CN101966167A - 一种褪黑素软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种褪黑素软胶囊及其制备方法。产品软胶囊内容物组成及重量比为，褪黑素∶聚乙二醇∶稳定剂＝1∶60～360∶2～12。软胶囊壳组成及重量比为，明胶∶纯化水∶甘油∶山梨糖醇液∶二氧化钛∶柠檬黄＝1.0∶0.76～0.85∶0.45～0.55∶0.15～0.25∶0.002～0.006∶0.00008～0.00024。该产品为以聚乙二醇为介质的褪黑素软胶囊，内容物中添加一定比例的稳定剂，且在胶囊壳中添加山梨糖醇液等成分。本产品可以克服现有市场上软胶囊内容物中褪黑素容易迁移，以及产品久置后囊壳易变硬变脆、不易崩解等问题。

Description

一种褪黑素软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于褪黑素软胶囊产品技术领域，具体涉及一种褪黑素软胶囊的配方及制备方法。

技术背景

褪黑素(melatonin)又名松果体素，是哺乳动物和人类松果腺主要在夜间分泌的一种吲哚胺类激素，它的化学名为N-乙酰-5-甲氧基色胺，分子式为C₁₃H₁₆N₂O₂，具有良好的光、热稳定性，略溶于水，易溶于热水和丙二醇，可溶于含水乙醇、酸、碱及食盐水中。褪黑素每日所分泌的量极其微小，但它的作用却极其强大，具有广泛的生理和药理作用。研究表明，褪黑素具有调整生物钟、诱导睡眠、调节内分泌系统等多种生理功能。

人体的睡眠活动主要由褪黑素来调节。它的合成受光周期的约束，在体内的含量呈节律性的改变，夜间分泌量比白天多5～10倍，松果体在儿童期发育至高峰，一般在7岁之后便逐渐萎缩。褪黑素的分泌及其节律性与年龄密切相关，人在出生3个月后松果体开始分泌褪黑素，3～5岁时褪黑素分泌最高，6～8岁降至70％，12岁时降到成人水平，45岁时分泌量仅为幼儿期的一半，老年后褪黑素水平则更低，到80岁时降至极低的水平，白天与黑夜的分泌差别已经趋于消失。

随着社会节奏加快，人们所面对的压力增大，失眠症状在各年龄人群普遍存在。据2004年亚洲睡眠大会资料显示，目前南亚人群失眠症发病率约为38％，有失眠主诉的人占人群总数的50％以上。中国睡眠研究会在2003年“世界睡眠日”公布的20万户家庭睡眠问卷调查结果，中国总的失眠率约为38.2％。美国的失眠人数约有4000万人。因此我国褪黑素类的产品开发越来越多，如脑白金、美牌乐宁胶囊、海王牌褪黑素软胶囊等。剂型有片剂、口服液、硬胶囊、软胶囊等多种形式。《一种褪黑素口腔崩解片及其制备方法》(专利申请号：200710066262.8)，报道了一种褪黑素口腔崩解片的配方及制备方法；《褪黑素双层控释片及制备工艺》(专利申请号：02133887.6)，报道了褪黑素双层控释片配方及制备工艺。

软胶囊剂型具有剂量准确，携带和使用方便，生物利用度高，外形美观等特点，越来越受到消费者的青睐。在报道的褪黑素软胶囊产品中，其内容物基本是以植物油类为稀释介质的。《褪黑素软胶囊》(专利申请号：200910018845.2)，报道了一种褪黑素软件囊的配方：用褪黑素、色拉油、水为原料制备而成，经混合、搅拌、灌装制成软胶囊剂。但此类软胶囊软胶囊的配方存在一定的不足之处。

1)因为褪黑素溶于水，软胶囊的囊壳中含有水分，所以放置一段时间褪黑素会部分向胶囊壳中迁移，每粒胶囊褪黑素的添加量大多以毫克计，所以很容易造成内容物褪黑素含量测定值的不稳定。

2)也是因为褪黑素溶于水，所以比较容易吸取胶囊壳中的水分，造成囊壳含水量有所下降，致使产品放置一段时间，囊壳因水分减少而变脆、变硬，崩解时限延长，且服用后不利于产品的消化吸收。

针对以色拉油为稀释剂的褪黑素软胶囊的缺点，本发明发明了一种以聚乙二醇400为稀释剂的褪黑素软胶囊，通过调节内容物的配方，改变软胶囊囊壳成分以及配比，使内容物中褪黑素比较稳定，且囊壳不易变硬变脆，外形美观，易崩解和吸收。

发明内容

一种褪黑素软胶囊，该软胶囊内容物以褪黑素(melatonin，分子式：C₁₃H₁₆N₂O₂，化学名：N-乙酰-5-甲氧基色胺)为原料，其特征在于此软胶囊内容物为褪黑素溶解于添加一定比例稳定剂的聚乙二醇的混合溶液，其胶囊壳由一定比例的明胶、纯化水、甘油、山梨糖醇液、二氧化钛和柠檬黄组成。

该软胶囊内容物组分组成和重量比例为，褪黑素∶聚乙二醇∶稳定剂＝1∶60～360∶2～12；

该软胶囊胶囊壳组分组成和重量比例为，明胶∶纯化水∶甘油∶山梨糖醇液∶二氧化钛∶柠檬黄＝1.0∶0.76～0.85∶0.45～0.55∶0.15～0.25∶0.00～0.01∶0.00003～0.009。

其中：

该软胶囊内容物中的聚乙二醇为聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或两种，稳定剂为甘油、丙二醇中的一种或两种。

该软胶囊胶囊壳中的柠檬黄可换做亮蓝、日落黄、诱惑红、可可壳色素，氧化铁黑、氧化铁红中的任意一种色素或几种色素的组合。

上述褪黑素的制备工艺如下：

1)制备内容物

加入4～20倍褪黑素重量的聚乙二醇，搅拌至褪黑素基本或完全溶解，必要时可水浴35℃～70℃加热促进溶解或采用超声促进溶解；加入配方量的稳定剂，并搅拌均匀；将剩余配方量的聚乙二醇缓缓加入上述溶液中，边加边搅拌，混匀；混匀的溶液经胶体磨研磨后过80～120目筛网，即得内容物。

2)胶液制备

将配方量的水、甘油(预留少许用于调色)、山梨糖醇液加入化胶罐，加热搅拌。加热到合适的温度时加入明胶，继续搅拌，待明胶在熔化并与山梨糖醇液、甘油、纯化水混合成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至胶液无气泡。

称取配方量的色素、二氧化钛，与化胶时预留出的甘油混合，放入胶体磨中研磨均匀，然后添加到上述制备的胶液中，搅拌至胶液颜色均匀，即得配制好的胶液。

3)压丸

在软胶囊压丸机上将胶液制做成胶皮，将内容物加入料斗进行压丸。

4)定型、干燥

刚压制出的软胶囊形体较软，进行冷却定型，并干燥。

本发明的特点为：

1)根据褪黑素的性质以及现有软胶囊制剂存在的问题，采用聚乙二醇将褪黑素溶解，并加入一定量的甘油、丙二醇稳定剂，来维持内容物中褪黑素的稳定，防止由于褪黑素向胶囊壳中迁移使得内容物中褪黑素的含量降低过多。

2)为了防止由于胶囊壳中的水分迁移或过快散失造成胶囊壳变硬、变脆、不易崩解，本发明研究调整了胶囊壳中明胶、甘油和水的比例，并添加一定比例的山梨糖醇液，能有效的阻止褪黑素软胶囊胶囊壳中水分的迁移或散失，使胶囊柔软不易变脆，溶解吸收性好。

3)胶囊壳中添加了色素、二氧化钛；使产品外形更加美观、大方。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述：

实施例1

1)制备内容物：称取142.50g褪黑素，缓慢加入1460g聚乙二醇400，边加边搅拌，至褪黑素完全溶解后，加入甘油575g，搅拌混匀，然后加入10320g聚乙二醇400，搅拌混匀后，用胶体磨研磨2次，过100目筛网后加盖放置，备用。

2)胶液制备：先把水41.6Kg、甘油24Kg(预留了2Kg用于调色)、山梨糖醇液10.41Kg按比例加入化胶罐，加热搅拌。加热到一定65-75℃时加入52Kg明胶，继续搅拌，待明胶在热水中熔化并与山梨糖醇液、甘油、纯化水混合成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至无气泡。

称取柠檬黄10.4g、二氧化钛260g，化胶预留的2kg甘油混合，加入胶体磨研磨均匀。然后加入上述制备的胶液中，搅拌至胶液颜色均匀，即得配置好的胶液。

3)压丸：在软胶囊压丸机上将胶液制作成0.7-0.8mm胶皮，将内容物加入料斗进行压丸，每粒软胶囊内容物装量0.25g。

4)定型、干燥：刚压制出的软胶囊放入转笼却定型至少2小时，然后18～26℃，相对湿度20～35％环境下干燥24小时左右，然后挑除不合格品，即得所述褪黑素产品软胶囊产品。

经对本品进行褪黑素含量、装量差异、微生物、重金属、崩解时限检验符合质量检验标准。另外根据产品的特点，生产的三批包装完好的产品经浙江省医学科学院稳定性试验检测(温度为37-40℃，相对湿度5％条件下放置3个月，每月检测一次)，产品内容中褪黑素含量，产品崩解时限等指标，都符合标准(报告编号：浙医科检B-BJ-080194)。结果如下：

表1褪黑素软胶囊产品加速过程指标变化情况

(检验报告编号：浙医科检B-BJ-080194)

注：褪黑素含量变化中“+”代表含量增加，“-”代表含量减少。

由表可以看出，本发明产品经加速放置3个月后，褪黑素含量下降最多的夜仅为添加量的0.035，且三批产品无很大差异，说明内容物中褪黑素含量非常稳定未有较大迁移；另外产品软胶囊在加速放置三个月后，崩解时限最多的仅延长了3min，三批产品无很大差异，且胶囊壳柔软有弹性，未有变硬变脆现象。这些都说明本发明产品配方完好的解决了目前褪黑素软胶囊存在的内容物褪黑素含量不和放置后胶囊壳变硬变脆、崩解时限延长的问题，且工艺稳定可行。

实施例2

1)制备内容物：称取81.4g褪黑素，缓慢加入960g聚乙二醇400，边加边搅拌，至褪黑素完全溶解后，加入丙二醇600g，搅拌混匀，然后加入10856g聚乙二醇400，搅拌混匀后，用胶体磨研磨2次，过100目筛网后加盖放置，备用。

2)胶液制备：先把水41Kg、甘油25.2Kg(预留了1Kg用于调色)、山梨糖醇液10.44Kg按比例加入化胶罐，加热搅拌。加热到一定65-75℃时加入52Kg明胶，继续搅拌，待明胶在热水中熔化并与山梨糖醇液、甘油、纯化水混合成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至无气泡。

称取亮蓝2g，化胶预留的1Kg甘油混合，加入胶体磨研磨均匀。然后加入上述制备的胶液中，搅拌至胶液颜色均匀，即得配置好的胶液。

3)压丸：同例1。

4)定型、干燥：同例1。

实施例3

1)制备内容物：称取142.50g褪黑素，缓慢加入1460g聚乙二醇400，边加边搅拌，至褪黑素完全溶解后，加入450g甘油和200g丙二醇，搅拌混匀，然后加入6310g聚乙二醇400和3935g聚乙二醇600，搅拌混匀后，用胶体磨研磨2次，过80目筛网后加盖放置，备用。

2)胶液制备：先把水41.6Kg、甘油24.5Kg(预留了1.5Kg用于调色)、山梨糖醇液10.41Kg按比例加入化胶罐，加热搅拌。加热到一定65-75℃时加入52Kg明胶，继续搅拌，待明胶在热水中熔化并与山梨糖醇液、甘油、纯化水混合成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至无气泡。

称取可可壳色素400g，亮蓝4.2g，诱惑红0.3g，化胶预留的1.5kg甘油混合，加入胶体磨研磨均匀。然后加入上述制备的胶液中，搅拌至胶液颜色均匀，即得配置好的胶液。

3)压丸：同例1。

4)定型、干燥：同例1。

Claims (6)

1.一种褪黑素软胶囊，是以褪黑素(melatonin，分子式：C₁₃H₁₆N₂O₂，化学名：N-乙酰-5-甲氧基色胺)为原料，添加溶解于含一定比例稳定剂的聚乙二醇混合溶液，压制而成的软胶囊制剂。

其特征在于软胶囊内容物组分组成和重量比例为：褪黑素∶聚乙二醇∶稳定剂＝1∶60～360∶2～12；

其胶囊壳组分组成和重量比例为，明胶∶纯化水∶甘油∶山梨糖醇液∶二氧化钛∶柠檬黄＝1.0∶0.76～0.85∶0.45～0.55∶0.15～0.25∶0.000～0.006∶0.00003～0.009。

2.根据权利要求1所述的褪黑素软胶囊，其进一步特征在于所述内容物中含有的聚乙二醇为聚合度400和600中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的褪黑素软胶囊，其进一步特征在于所述内容物中稳定剂为选自甘油、丙二醇中的一种或两种。

4.根据权利要求1所述的褪黑素软胶囊，其内容物重量比例为：

褪黑素         1份

聚乙二醇400    82.68份

甘油           4.04份

5.根据权利要求1所述的褪黑素软胶囊囊壳中的柠檬黄可换作亮蓝、日落黄、诱惑红、可可壳色素，氧化铁黑、氧化铁红中的任意一种色素或几种色素的组合。

6.制备权利要求1所述的褪黑素软胶囊的方法，包括以下步骤：

1)制备内容物

加入4～20倍褪黑素重量的聚乙二醇，搅拌至褪黑素基本或完全溶解，必要时可水浴35℃～70℃加热促进溶解或采用超声波促进溶解；加入配方量的稳定剂，并搅拌均匀；将剩余配方量的聚乙二醇缓缓加入上述溶液中，边加边搅拌，混匀；混匀的溶液经胶体磨研磨后过80～120目筛网，即得内容物料液。

2)胶液制备

将配方量的水、甘油(预留少许用于调色)、山梨糖醇液加入化胶罐，加热搅拌。加热到合适的温度时加入明胶，继续搅拌，待明胶在熔化并与山梨糖醇液、甘油、纯化水混合成为均匀的胶液后，边搅拌边抽真空，至胶液无气泡。

称取配方量的色素、二氧化钛，与化胶时预留出的甘油混合，放入胶体磨中研磨均匀，然后添加到上述制备的胶液中，搅拌至胶液颜色均匀，即得配制好的胶液。

3)压丸

在软胶囊压丸机上将胶液制做成胶皮，将内容物加入料斗进行压丸。

4)定型、干燥

刚压制出的软胶囊形体较软，进行冷却定型，并干燥。