FI79244B - Farmaceutisk kapsel. - Google Patents

Description

79244 ^ Farmaseuttinen kapseli Farmaceutisk kapsel 5 Tämä keksintö kosken farmaseuttista kapselia, joka on tarkoitettu sisältämään farmaseuttisesti aktiivisen materiaalin liuotettuna tai susper-doituna nestemäiseen polyetyleeniglykoliin ja kapseloituna pehmeään 10 gelatiinikapselikuoreen.

Farmaseuttiset koostumukset annosteluyksikkömuodossa kapseloituina pehmeisiin gelatiinikapseleihin (tästä lähtien viitataan yksinkertaisesti "kapseleihin") ovat hyvin tunnetut ja sisältävät perustavasti "täytteen", 15 joka koostuu yhdestä tai useasta farmaseuttisesti aktiivisesta materiaalista liuotettuna tai dispergoituneena sopivaan nesteliuottimeen, kapseloituna pehmään gelatiinikuoreen, joka sisältää yleensä gelatiinia yhdessä sitä varten tarkoitetun pehmentimen, kuten glyseriinin kanssa.

20 Yksi liuotinluokka, jota on esitetty käytettäväksi täytteessä, sisältää - nestemäisiä polyetyleeniglykoleja, esimerkiksi polyetyleeniglykoleja, joiden molekyylipainot ovat noin 300-600. Eräät farmaseuttisesti aktiiviset ainekset, esimerkiksi bentsodiatsepiinityyppiset yhdisteet kuten tematsepami ja lormtatsepaml, on todistettu omaavan parantuneen biokel-25 poisuuden, kun ne johdetaan polyetyleeniglykoliliuoksina pehmeisiin kapseleihin.

Nestemäisen polyetyleeniglykolin käyttämisellä kantajaliuottlmena on kuitenkin siihen liittyvä haitta siinä, että materiaali on hygroskooppinen ja taipuvainen absorboimaan vettä kuoresta ja sillä tavalla haurastuttamaan sen. Pehmentimen siirtyminen kuoresta täytteeseen voi edesauttaa tätä haurastumista. Tällaisen haurastumisen tuloksena, mikä voi kestää kuukausia tai vuosia, on, että kuori menettää elastisuutensa ja siten kestävyytensä mekaanisia iskuja vastaan, joita sattuu kapseleiden käsltte-

OC

OO lyssä ja kuljetuksessa. Äärimmäisissä tapauksissa kapselit voivat olla niin haurastuneita ja/tai niihin kohdistuu sellaisia mekaanisia iskuja, että kapselit rikkoutuvat.

2 79244 ^ Ongelma ei ole niin vakavia, että se tekee käyttökelvottomaksi kapselit, joilla on nestemäinen polyetyleeniglykollsisälteinen täyte. Monet tuhannet tai tosiasiassa miljoonat sellaiset kapselit selviävät kuljetuksesta ja käsittelystä rikkoutumatta. Ongelma on kuitenkin olemassa ja pahentuu 5 siitä tosiasiasta, että koska kapselit tavallisesti on pakattu yhteen monen kymmenen, sadan tai jopa tuhannen kappaleen pakkaukseen, voi yksi rikkoutuva ja siksi vuotava kapseli vahingoittaa multa kapseleita samassa pakkauksessa ja niin tehdä suuren määrän kapseleita käyttökelvottomiksi.

10 Nyt on huomattu, esillä olevan keksinnön mukaisesti, että haurastumison-gelmaa voidaan ehkä vähentää sisällyttämällä kuoreen sorbitolia sekoitettuna yhden tai useamman sorbitanssin ja mahdollisesti toisten polyolien kanssa ja samaan aikaan sisällyttämällä glyseriinlä, sorbitolia tai pro-pyleeniglykolia kapselitäytteen nestemäiseen polyetyleeniglykoliliuotti-15 meen.

Keksinnön mukainen farmaseuttinen kapseli on tunnettu siitä, että kapseli-kuori sisältää gelatiinia, pehmentimen sitä varten ja haurastumista estävän aineen, joka sisältää seoksen sorbitolista ja yhdestä tai useammasta 20 sorbitanssieta.

Haurastumista inhiboiva yhdiste sisältää tyypillisesti 24-40 p-% sorbitr-iia ja 20-30 p-% sorbitansseja (pääosan sorbitanikomponenteista ollessa 1,4-f;orbitania) yhdessä veden (tyypillisesti määrän 13-20 p-Z) ja muiden 25 polyhydrlsten alkoholien kanssa, mannitolisisällön ollessa 0-6 p-Z.

Edullisesti polyetyleenlglykoli sisältää myös glyseriinlä, sorbitolia tai propyleenlglykolla. Tässä tapauksessa glyserlinin, sorbitolin tai propyleeniglykolin määrä, joka on liuotettu nestemäiseen polyetyleeniglykoll-täytteeseen, on sopivasti 1-20 p-Z, edullisesti 3-12 p-Z, edullisemmin 3-8 p-Z.

Sorbitoli/sorbitan(ss)isekoituksen määrä kuoressa on sopivasti 4-25 p-Z, edullisesti 6-20 p-%, edullisemmin 9-15 p-Z.

35 n 3 79244

Kuten edellä todettiin, sorbitoli/sorbitan(ss)isekoitus voi sisältää muita polyhydrisiä alkoholeja, mutta tässä tapauksessa sorbitolin ja sorbi-tan(ss)in kokonaismäärä koko sorbitoli/sorbitan(ss)i/muiden polyhydris-ten/ set alkoholi(e)n sekoituksessa on sopivasti 45-75 p-%, edullisesti 5 määrässä 55-66 p-%. Muut polyhydriset alkoholit on sopivasti hydrattuja sakkarideja.

Koko sekoitus ei sisällä mannitolia enempää kuin 6 p-%, ja edullisesti se sisältää 1-4 p-%, edullisemmin 2-3 p-% mannitolia.

10

Sopivia materiaaleja sorbitoli/sorbitan(ss)i/polyhydrinen/set alkoholi(t) seoksen saamiseksi kapselikuoreen ovat väkevät vesiliuokset polyhydrises-ta alkoholista, jotka ovat johdettuja glukoosisiirapin hydrolyysistä ja osittaisesta hydrauksesta. Esimerkkejä sopivista kaupallisesti saatavista 15 materiaaleista ovat ne, joita myydään tavaranimellä "Anidrisorb 85/70". Tällä tuotteella on alla olevan listan mukainen tyypillinen analyysi.

Komponentteja (painoprosentteina väkevissä liuoksissa) 20 D-sorbitoli Sorbitanssi Muut Mannitoli Vesi polyolit 25-45 20-30 20-25 0-6 13-20

Sorbitoli/sorbitan(ss)isekoituksen lisäksi kapselikuoren gelatiinimateri-25 aali tulee myös sisältämään pehmentimen, kuten glyseriinin, propyleeniglykolin tai sorbitolin (lisäksi sille sorbitolille, joka on sorbitoli/ sorbitanssisekoituksessa), ja sitä on läsnä sopivasti 10-40 p-%, edullisesti 25-35 p-%. Kuorimaterlaali voi lisäksi sisältää muita tavanomaisia aineksia, kuten väriaineita (pigmenttejä tai "dyestuffeja"), ja oksidantte-30 ja tai säilöntäaineita, kuten kaliumsorbaatteja ja etyyli-, metyyli- ja propyyliparabeneja.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti aktiivinen komponentti voi olla mikä tahansa laajasta valikoimasta oraalisesti annettavia farma-35 seuttisia materiaaleja. Kun materiaali on riittämättömästi liukeneva nestemäiseen polyetyleeniglykoliliuottimeen, täyte voi sisältää rinnakkaisliuottimia, kuten vettä tai etanolia tai suspensioaineita tai dispersantteja.

Edullisesti kuitenkin farmaseuttinen materiaali on liukeneva nestemäiseen polyetyleeniglykoliliuottimeen, kuten yllämainittuihin bentsodlatsepini- tyyppisiin yhdisteisiin.

4 79244 5 Sen vuoksi, että keksintö tulisi hyvin ymmärretyksi, annetaan seuraavat esimerkit vain asian kuvaavat.

Valmistettiin pehmeitä gelatlinlkapselelta, joilla on alla merkitty täyte-ja kuorikoostumus.

10

Esimerkki 1

Tematsepamikapselelta, 10 g 15 (a) Täytekoostumus (mg) per kapseli

Tematsepami 100 mg

Polyetyleeniglykoli 400 230 mg

Glyseriini 13 mg 20 (h) Kuiva kuorikoostumus

Gelatiini 51 %

Glyseriini 32 %

Anidrisorb 85/70 12 %

Vesi 5 % 25

Esimerkki 2

Tematsepamikapselelta, 20 mg 30 (a) Täytekoostumus (mg) per kapseli

Tematsepami 20 mg

Polyetyleeniglykoli 460 mg

Glyseriini 26 mg 35 5 79244 (b) Kuiva kuorikoostumus

Gelatiini 51 Z

Glyseriini 32 %

Anidrisorb 85/70 12 %

5 Vesi 5 Z

Esimerkki 3

Lormetatsepamikapseleita, 0,5 mg 10 (a) Täyteainekoostumus (mg) per kapseli

Lormetatsepami 0,5 mg

Polyetyleeniglykoli 115 mg

Glyseriini 6,5 mg 15 (b) Kuiva kuorikoostumus

Gelatiini 51 Z

Glyseriini 32 %

Anidrisorb 85/70 12 Z

20 Vesi 5 Z

Esimerkki 4

Lormetatsepamikapseleita, 1 mg 25 (a) Täyteainekoostumus (mg) per kapseli

Lormetatsepami 1 mg

Polyetyleeniglykoli 230 mg

Glyseriini 13 mg 30 (b) Kuiva kuorikoostumus

Gelatiini 51 Z

Glyseriini 32 Z

Anidrisorb 85/70 12 Z

35 Vesi 5 Z

6 79244

Esimerkit 5 ja 6

Valmistettiin pehmeitä, elastisia gelatiinikapseleita nestemäisestä ge-latiiniyhdisteestä, joiden sisältö oli: 5

Gelatiini 38,5 %

Glyseroli 20,7 Z

Anidrisorb 85/70 8,8 %

Vesi 32,0 % 10 Täytetty nestemäisellä täytteellä, joka sisälsi

Tematsepamia 3,52 %

Polyetyleeniglykolia 400 96,08 Z

15

Kaksi erää kapseleita valmistettiin, ensimmäisen (esimerkki 5) sisältäessä 10 mg Tematsepamia per kapseli ja toisen (esimerkki 6) sisältäessä 20 mg Tematsepamia per kapseli.

20 Vertailua varten valmistettiin gelatiinikapseleita käyttäen samaa täytettä, mutta käyttäen tavanomaista yhdistettä kuoren muodostamiseen, joka sisälsi:

Gelatiinia 42,06 Z

25 Glyserolia 24,30 Z

Vettä 33,64 Z

Taas valmistettiin kaksi erää kapseleita, ensimmäisen (verrattavissa esimerkkiin 1) sisältäessä 10 mg Tematsepamia per kapseli ja toisen (verrat-30 tavissa esimerkkiin 2) sisältäessä 20 mg Tematsepamia per kapseli.

Kapselieriä säilytettiin 20°C:ssa monta kuukautta ja erien näytteiden lujuus testattiin aikavälein käyttämällä Barciss-Hardness testaajaa. Perustekniikaltaan laite toimii puristamalla kapselia testin aikana 20 se-35 kuntia uppomännän, joka on kiinnitetty kuormitettuun kennoon ja korokkeen, jota automaattisesti nostetaan, välillä. Siten kapselin testaamiseksi, se sijoitetaan vaakasuoraan korokkeen päälle niin, että se on kontaktissa 7 79244 sekä korokkeeseen että mäntään. Testin aikana koroke nousee automaattisesti ja kuormituskennon osoitin ilmaisee kapselin lujuuden arvon puristavaa voimaa vastaan. 20 sekunnin jälkeen testi on viety loppuun ja osoitettu arvo edustaa kapselin lujuutta testin aikana.

5 Käytännössä on huomattu kokeiden muodossa, että 12 Newtonia suurempi lujuus, mitattu yllä kuvatulla tavalla, osoittaa, että kapselin rikkoutumista haurastumisen kautta voidaan pitää erityisenä ongelmana.

10 Testin tulokset on näytetty taulukossa 1.

TAULUKKO 1

Kovuus (N). Näytteet säilytetty 20°C:ssa 15 Esimerkki 0 1,7 4,7 7,8 9,8 kuukautta kuukautta kuukautta kuukautta kuukautta 5 8,0 9,6 11,5 12,15 12,3 6 5,25 8,0 10,4 11,2 11,7 20 Yhd. 1 9,95 11,65 13,75 13,65 13,75

Yhd. 2 7,3 10,6 12,75 13,25 13,2 Näistä tuloksista voidaan nähdä, että keksinnön mukaisilla kapseleilla on yleisesti alhaisempi alkulujuus kuin vertausta varten tehdyillä 25 kapseleilla ja että niiden on tehollinen varastointiaika, jonka aikana niiden lujuus on 12 tai vähemmän, on ainakin kaksi kertaa niin pitkä kuin näiden verrattavana olevien tavanomaisten kapseleiden.

Esimerkit 7 ja 8 30

Pehmeitä elastisia gelatiinikapseleita valmistettiin nestemäisestä gela-tiiniyhdisteestä sisältäen

Gelatiinia 40,87 % 35 Glyserolia 18,02 %

Anidrisorbia 85/70 7,53 %

Vettä 33,58 % Γ 8 79244 täytetty täytteellä, joka sisältää

Temazepamla 3,92 %

Glyserolia 5,0 X

5 Vettä 0,88 %

Polyetyleeniglykolia 400 90,2 %

Kaksi kapselierää valmistettiin yhden (esimerkki 7) sisältäessä 10 mg Temazepamla per kapseli ja toisen (esimerkki 8) sisältäessä 20 mg 10 Temazpepamia per kapseli.

Erät jaettiin kolmeen osaan ja kutakin osaa säilytettiin vastaavasti 20°C:n, 30°C:n ja 40°C:n lämpötilassa. Kapseleiden lujuus määriteltiin esimerkeissä 5 ja 6 selitetyllä tavalla, ja tulokset on näytetty taulu-15 kossa 2.

TAULUKKO 2

Esimerkki Lujuus (N) säilytetty 20 (säilytys- lämpötila - °C) 0 kuukautta 1 kuukausi 3,5 kuukautta 7(20) 7,93 - 10,60 7(30) 7,93 - 11,32 7(40) 7,92 11,34 10,34 25 8(20) 6,91 - 10,23 8(30) 6,91 - 11,23 8(40) 6,91 10,20 11,05

Claims (6)

1. 9 79244 j Patenttivaatimukset
2. 1. Farmaseuttinen kapseli, joka on tarkoitettu sisältämään yhden tai useamman farmaseuttisesti aktiivisen materiaalin liuotettuna tai suspen- g doituna nestemäiseen polyetyleeniglykoliin ja kapseloituna pehmeään gelatilnikapselikuoreen, tunnettu siltä, että kapselikuori sisältää gelatiinia, pehmentimen sitä varten ja haurastumista estävän aineen, joka sisältää seoksen sorbitolista ja yhdestä tai useammasta sorbitansslsta. 10
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kapseli, tunnettu siitä, että haurastumista estävä aine sisältää sorbitolia 25-45 p-% ja sorbitanssia 20-30 p-% yhdessä veden ja muiden polyhydristen alkoholien kanssa. •jg 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen kapseli, tunnettu siltä, että haurastumista estävä aine sisältää mannitolia enintään 6 p-%.
4. 4. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen kapseli, tunnettu siitä, että kuori sisältää 4-25 p-% sorbitoll/sorbltanssi- 20 seosta.
5. 5. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen kapseli, tunnettu siltä, että polyetyleeniglykoli sisältää myös glyserllniä, sorbitolia tai propyleeniglykolia. :Γ 25
6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen kapseli, tunnettu siitä, että glyserllniä, sorbitolia tai propyleeniglykolia on läsnä polyetyleeni-glykollssa 1-20 p-%. 30 35