JPS6047275B2 - メトキシメチル6−フエノキシアセトアミド−ペニシリネ−トスルフオキシドの製造法 - Google Patents
メトキシメチル6−フエノキシアセトアミド−ペニシリネ−トスルフオキシドの製造法Info
- Publication number
- JPS6047275B2 JPS6047275B2 JP56136192A JP13619281A JPS6047275B2 JP S6047275 B2 JPS6047275 B2 JP S6047275B2 JP 56136192 A JP56136192 A JP 56136192A JP 13619281 A JP13619281 A JP 13619281A JP S6047275 B2 JPS6047275 B2 JP S6047275B2
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- JP
- Japan
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- sulfoxide
- methoxymethyl
- phenoxyacetamide
- penicillinate
- mixture
- Prior art date
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- Expired
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌剤セフアレキシンを効率的に与えることの
できる新規反応中間に関する。
できる新規反応中間に関する。
特に本発明はメトキシメチル6−フエノキシアセトアミ
ドーペニシリネートスルフオキシドを提供するものであ
り、この化合物はペニシリンVスルフオキシドとクロロ
メチルメチルエーテルとを反応させることによつて製造
される。
ドーペニシリネートスルフオキシドを提供するものであ
り、この化合物はペニシリンVスルフオキシドとクロロ
メチルメチルエーテルとを反応させることによつて製造
される。
本発明においてペニシリンVスルフオキシドとは一般式
O 丁 C6H5OCH2−J■NH H を有する化合物であり、たとれば米国特許第3、544
、581号で公知である。
O 丁 C6H5OCH2−J■NH H を有する化合物であり、たとれば米国特許第3、544
、581号で公知である。
本発明のメトキシメチル6−フエノキシアセトアミドー
ペニシリネートスルフオキシドからのセフアレキシンの
製造は、これを環膨張によつてメトキシメチル3−メチ
ルー ーβ−フエノキシアセトアミドーセフー3−エム
ー4−カルボキシレートに変換し、次いでハロゲン化剤
と反応させ、次いで脂肪族アルコールと反応させ、次い
でD一(−)−2−フェニルグリシルクロライドヒドロ
クロライドを反応させ、最後に水及び鉱酸で処理するこ
とによつて行なわれる。
ペニシリネートスルフオキシドからのセフアレキシンの
製造は、これを環膨張によつてメトキシメチル3−メチ
ルー ーβ−フエノキシアセトアミドーセフー3−エム
ー4−カルボキシレートに変換し、次いでハロゲン化剤
と反応させ、次いで脂肪族アルコールと反応させ、次い
でD一(−)−2−フェニルグリシルクロライドヒドロ
クロライドを反応させ、最後に水及び鉱酸で処理するこ
とによつて行なわれる。
本発明のペニシリンりスルフオキシドメトキシメチルエ
ステル即ちメトキシメチル6−フエノキシアセトアミド
ーペニシリネートスルフオキシド(以下’’PVSOM
ME’’として示す場合がある)は、通常ペニシリンV
スルフオキシドをジクロロメタン等の有機溶媒に懸濁又
は溶解させ、好ましくはトリエチルアミン等の酸受容体
の存在下に、好ましくは0〜5℃といつた比較的低温で
、ク口Jロメチルメチエステルと反応させることによつ
て製造することができる。
ステル即ちメトキシメチル6−フエノキシアセトアミド
ーペニシリネートスルフオキシド(以下’’PVSOM
ME’’として示す場合がある)は、通常ペニシリンV
スルフオキシドをジクロロメタン等の有機溶媒に懸濁又
は溶解させ、好ましくはトリエチルアミン等の酸受容体
の存在下に、好ましくは0〜5℃といつた比較的低温で
、ク口Jロメチルメチエステルと反応させることによつ
て製造することができる。
次に本発明を経てセフアレキシンを製造する反応例を示
す。
す。
以下において丁五1噂a〜2ノ1〜
20゜Cの塩化メチレン溶液中N,N−ジメチルアニリ
ンの存在におけるメトキシメチルエステル↓の五塩化り
んとの処理は塩化イミドール芝を生じた。
ンの存在におけるメトキシメチルエステル↓の五塩化り
んとの処理は塩化イミドール芝を生じた。
この中間体は薄層クロマトグラフ法により容易に反応の
完了がわかる程充分に安定であつた。25℃のデユテロ
クロロフオルム溶液中硯−ピリジンの存在下における五
塩化りんを用いる次の同様に反応において、NMR(核
磁気共鳴)法によりこの中間体は充分特徴づけることが
出来た。
完了がわかる程充分に安定であつた。25℃のデユテロ
クロロフオルム溶液中硯−ピリジンの存在下における五
塩化りんを用いる次の同様に反応において、NMR(核
磁気共鳴)法によりこの中間体は充分特徴づけることが
出来た。
デユテロクロロフオルム中の塩素化混合物のNMRスベ
クトルは1時間後最初にエステル中存在した5と6.3
ppmの間の6線パターン(F3−ラクタムニアミドN
HとカップルしたC6,C7水素原子)がクロロイミド
のよく分解された一対の油二重線(J =4.5Hz)
特性を変つたことを示した。更に側鎖PhOCN.,シ
グナルのアミドカルボニル基における塩素が酸素に置換
されたことを示す84.70ppmへのグウンフイール
ドシフトがあつた。
クトルは1時間後最初にエステル中存在した5と6.3
ppmの間の6線パターン(F3−ラクタムニアミドN
HとカップルしたC6,C7水素原子)がクロロイミド
のよく分解された一対の油二重線(J =4.5Hz)
特性を変つたことを示した。更に側鎖PhOCN.,シ
グナルのアミドカルボニル基における塩素が酸素に置換
されたことを示す84.70ppmへのグウンフイール
ドシフトがあつた。
これらのデータは明らかに67.0ppmにおける芳香
族レジオンセンター(RegiOncenter)の下
に普通かくれてしまうアミドNHシグナルが少しもない
ことを示している。結局芳香族レジオンの総合はC6.
U5Oにもとずく5個のプロトンのみが確認されアミド
NHシグナルの明らかにないことを示した。ピークは6
3.45ppm(CU3O)と65.70ppm.(C
H,OCN2)はエステル結合が元のままで、82.1
0ppm(CN2く)と3.25ppm(S−C旦2)
のピークがジヒドロチアジン単位をあられしたことを示
した。塩化メチレン溶液中における塩素化混合物を−2
0゜C乃至−30゜Cで過剰のメタノールと処理した。
族レジオンセンター(RegiOncenter)の下
に普通かくれてしまうアミドNHシグナルが少しもない
ことを示している。結局芳香族レジオンの総合はC6.
U5Oにもとずく5個のプロトンのみが確認されアミド
NHシグナルの明らかにないことを示した。ピークは6
3.45ppm(CU3O)と65.70ppm.(C
H,OCN2)はエステル結合が元のままで、82.1
0ppm(CN2く)と3.25ppm(S−C旦2)
のピークがジヒドロチアジン単位をあられしたことを示
した。塩化メチレン溶液中における塩素化混合物を−2
0゜C乃至−30゜Cで過剰のメタノールと処理した。
2時間後薄層クロマトグラフ法でクロロイミドが完全に
なくなつたことを認めた。
なくなつたことを認めた。
出来たイミノエステル3は−20゜C乃至30゜CでD
−(−)−a−フェニルグリシルクロライドヒドロクロ
ライドでアシル化して仮定中間体4を生じた。アシル化
混合物は次に約2時間酸性水中て加水分解した。塩基を
加えて1−ブタノール/水中のPHを4.5とした後高
純度固体セフアレキシンを得た。かくつくつたセフアレ
キシン怠の構造は元素分析、赤外線、NMRおよび紫外
線スペクトル法および確実な試料とのTLC(薄層クロ
マトグラフ法)比較によつて確認した。
−(−)−a−フェニルグリシルクロライドヒドロクロ
ライドでアシル化して仮定中間体4を生じた。アシル化
混合物は次に約2時間酸性水中て加水分解した。塩基を
加えて1−ブタノール/水中のPHを4.5とした後高
純度固体セフアレキシンを得た。かくつくつたセフアレ
キシン怠の構造は元素分析、赤外線、NMRおよび紫外
線スペクトル法および確実な試料とのTLC(薄層クロ
マトグラフ法)比較によつて確認した。
バイオポテンシイ(BiOpOtency)データは製
品が純度90%以上であることを示した。われわれの以
前の研究中得たやや純度の低いセフアレキシンは25研
cの1−ブタノール/水中でPH調整より分析的に純す
いな比較的水に不溶の1水塩に容易に再結晶出来た。(
70%収率)本発明は次の実施例により例証されるだろ
う。
品が純度90%以上であることを示した。われわれの以
前の研究中得たやや純度の低いセフアレキシンは25研
cの1−ブタノール/水中でPH調整より分析的に純す
いな比較的水に不溶の1水塩に容易に再結晶出来た。(
70%収率)本発明は次の実施例により例証されるだろ
う。
この実施例に例証する為のもので限定するものではない
。記載の温度はすべて摂氏である。実施例 AペニシリンVスルフオキシドメトキシメチルエステル
(PVSOMME)の製造(これはメトキシメチル6−
フエノキシアセトアミドーペニシリネートスルフオキシ
ドともいう)+(C]−13CH2)3NH+ClO ジクロロメタン500親中にスラリとしたペニシリンv
スルフオキシド1水塩(米国特許第3,544,581
号)109.8y(0.285モル)中に0〜55cで
トリエチルアミン45m1を加えた。
。記載の温度はすべて摂氏である。実施例 AペニシリンVスルフオキシドメトキシメチルエステル
(PVSOMME)の製造(これはメトキシメチル6−
フエノキシアセトアミドーペニシリネートスルフオキシ
ドともいう)+(C]−13CH2)3NH+ClO ジクロロメタン500親中にスラリとしたペニシリンv
スルフオキシド1水塩(米国特許第3,544,581
号)109.8y(0.285モル)中に0〜55cで
トリエチルアミン45m1を加えた。
次いで水和水をとる為充分な(リンデタイプ4A)分子
篩を加えた。混合物を2紛間攪拌した後それにクロロメ
チルメチルエーテル30m1を加えた。出来た混合物を
0〜5′Cで2時間攪拌した。これを枦過して分子篩を
除去し溶液を冷水100TLLづつで2回洗つた。有機
層を減圧濃縮して約300mLとしn−ヘプタンで10
00mLに稀釈した。ここで沈澱が生成した。スラリを
0〜5′Cて2時間攪拌し枦過し得た黄色固体を2−プ
ロパノール500mtに40〜50モで再溶解しヘプタ
ンで2000m1に稀釈し3時間でO〜5゜Cに冷却し
た。得た固体を戸別し2−プロパノール/ヘプタン50
/50の600mLで洗滌し35ヘC′818時間乾燥
した。白色結晶PVSOMME(融点113.5−11
4.5゜C)107ダ(収率93)を得た。これは薄層
クロマトグラフィ法で1ゾーンを示し赤外線をNMRス
ペクトルで明瞭てPVSOMMEの構造に一致した。
篩を加えた。混合物を2紛間攪拌した後それにクロロメ
チルメチルエーテル30m1を加えた。出来た混合物を
0〜5′Cで2時間攪拌した。これを枦過して分子篩を
除去し溶液を冷水100TLLづつで2回洗つた。有機
層を減圧濃縮して約300mLとしn−ヘプタンで10
00mLに稀釈した。ここで沈澱が生成した。スラリを
0〜5′Cて2時間攪拌し枦過し得た黄色固体を2−プ
ロパノール500mtに40〜50モで再溶解しヘプタ
ンで2000m1に稀釈し3時間でO〜5゜Cに冷却し
た。得た固体を戸別し2−プロパノール/ヘプタン50
/50の600mLで洗滌し35ヘC′818時間乾燥
した。白色結晶PVSOMME(融点113.5−11
4.5゜C)107ダ(収率93)を得た。これは薄層
クロマトグラフィ法で1ゾーンを示し赤外線をNMRス
ペクトルで明瞭てPVSOMMEの構造に一致した。
Bペニシリンvスルフオキシドメトキシメチルエステル
(PVSOMME)のデスアセトキシセフV(DACV
MME)への環膨張(これはメトキシメチル7−フェノ
キシアセトアミドー3ーメチルセフー3−エムー4−カ
ルボキシレートともいう)ジオクサン200m1中にP
VSOMME2Og(0.05Cモル)粉砕した分子ふ
るい(リンデタイプ4A)10yおよびp−トルエンス
ルホンフオン酸の固体ピリジン塩2.5yを加えて混合
物を攪拌し環流温度で5時間加熱した。
(PVSOMME)のデスアセトキシセフV(DACV
MME)への環膨張(これはメトキシメチル7−フェノ
キシアセトアミドー3ーメチルセフー3−エムー4−カ
ルボキシレートともいう)ジオクサン200m1中にP
VSOMME2Og(0.05Cモル)粉砕した分子ふ
るい(リンデタイプ4A)10yおよびp−トルエンス
ルホンフオン酸の固体ピリジン塩2.5yを加えて混合
物を攪拌し環流温度で5時間加熱した。
冷却ろ過の後混合物を減圧濃縮して油状としジクロロメ
タン400m1に加えた。この溶液を水200mLづつ
で3回水洗し活性炭をとおしてろ過し戸液を乾燥減圧濃
縮し泡状固体15ダを得た。薄層クロマトグラフ法でテ
スアセトキシーセフVのメトキシメチルエステル(DA
CVMME)が主製品で相当量のデカルボキシル化物質
と僅少の未変化PVSOMMEがあることがわかつた。
タン400m1に加えた。この溶液を水200mLづつ
で3回水洗し活性炭をとおしてろ過し戸液を乾燥減圧濃
縮し泡状固体15ダを得た。薄層クロマトグラフ法でテ
スアセトキシーセフVのメトキシメチルエステル(DA
CVMME)が主製品で相当量のデカルボキシル化物質
と僅少の未変化PVSOMMEがあることがわかつた。
臂開状態にした処この固体は7−/0CAとなり化学分
析で純度72%収率32%であつた。C3−メチルー7
−P−〔D−2−フェニルアセトアミド〕−セフー3−
エムー4−カルボキシレート (セフアレキシン)メト
キシメチル3−メチルー7−P−フエノキシアセトアミ
ドーセフー3−エムー4−カルボキシレート10y(2
5.4ミリモル)を乾燥塩化メチレン100m1中に溶
解し出来た溶液を−50゜Cに冷却した。
析で純度72%収率32%であつた。C3−メチルー7
−P−〔D−2−フェニルアセトアミド〕−セフー3−
エムー4−カルボキシレート (セフアレキシン)メト
キシメチル3−メチルー7−P−フエノキシアセトアミ
ドーセフー3−エムー4−カルボキシレート10y(2
5.4ミリモル)を乾燥塩化メチレン100m1中に溶
解し出来た溶液を−50゜Cに冷却した。
N,N−ジメチルアニリン(7.45Lt,7.15ダ
、59.0ミリモル)を加え次いで激しく攪拌しながら
五塩化りん6.20g(29.77ミリモル)を加えた
。混合物を−30゜C乃至−35゜Cにしこの温度で2
時間保つた。この時点でシリカゲルF254,25Op
:系75ベンゼン/2イ止酸エチルにおける薄層クロマ
トグラフ法で1%過マンガン酸カリウムで見える様にし
た時RfO.8でクロロイミドの存在と初期物質(Rf
O.5)の存在しないことがわかつた。塩素化混合物を
−50゜Cに冷却し予め−30′Cに冷却した乾燥メタ
ノール全量(30m1,23.7f,0.74モル)で
処理した。出来た透明淡黄色溶液を−35℃としこの温
度に2時間保持した。この時点で上記系における薄層ク
ロマトグラフ法でRfO.8におけるクロロイミドの完
全な消滅があられれた。−35℃でN,N−ジメチルア
ニリン(12.0m1111.52y195.07ミリ
モル)を加え出来た混合物を−300Cとした。これを
−30゜Cで激しく攪拌しつつD−(−)一α−フェニ
ルグリシルクロライドヒドロクロライド5.8q(28
.15ミリモル)を少しづづ0.5時間かけて加えた。
酸塩化物添加5分以内に完全に溶液となつた。アシル化
混合物を−30′Cに1時間3吟保つた後静かに温ため
0.5時間後0′Cとした。0〜5℃で水20m1を激
しく攪拌しながら加えた。
、59.0ミリモル)を加え次いで激しく攪拌しながら
五塩化りん6.20g(29.77ミリモル)を加えた
。混合物を−30゜C乃至−35゜Cにしこの温度で2
時間保つた。この時点でシリカゲルF254,25Op
:系75ベンゼン/2イ止酸エチルにおける薄層クロマ
トグラフ法で1%過マンガン酸カリウムで見える様にし
た時RfO.8でクロロイミドの存在と初期物質(Rf
O.5)の存在しないことがわかつた。塩素化混合物を
−50゜Cに冷却し予め−30′Cに冷却した乾燥メタ
ノール全量(30m1,23.7f,0.74モル)で
処理した。出来た透明淡黄色溶液を−35℃としこの温
度に2時間保持した。この時点で上記系における薄層ク
ロマトグラフ法でRfO.8におけるクロロイミドの完
全な消滅があられれた。−35℃でN,N−ジメチルア
ニリン(12.0m1111.52y195.07ミリ
モル)を加え出来た混合物を−300Cとした。これを
−30゜Cで激しく攪拌しつつD−(−)一α−フェニ
ルグリシルクロライドヒドロクロライド5.8q(28
.15ミリモル)を少しづづ0.5時間かけて加えた。
酸塩化物添加5分以内に完全に溶液となつた。アシル化
混合物を−30′Cに1時間3吟保つた後静かに温ため
0.5時間後0′Cとした。0〜5℃で水20m1を激
しく攪拌しながら加えた。
初め2.5だつたPHは漸次低くなり加水分解時間10
分後に1.3〜1.5となつた。次いでPHを?塩酸で
0.3〜0.5に調整しO〜5℃で3時間反応させた。
この時点でシリカゲルGF254、250μ:系−50
アセトン/15ベンゼン/1(2)酸/15水における
薄層クロマトグラフ法で1%過マンガン酸カリウムで見
える様した,場合RfO.8においてセフアレキシンの
存在があられれた。層を分離し水相を等量の1−ブタノ
ールて層とした。混合物をO〜5℃で30%水酸化ナト
リウム水溶液でPH4.5に調整し次いで直ちにセフア
レキシン1水塩の種結晶を入れた。−混合物は1分以内
に晶出した。スラリを25℃に2時間保つた処結晶は微
針状から水平行四辺形状に変化した。混合物をO〜5℃
に冷却しPH4.5で■時間保持した。製品を集めて冷
水/1−ブタノールでつづいて1−ブタノールで洗滌j
した。無色製品は恒量となる迄40℃オープンで乾燥し
セフアレキシン1水塩3.5y(収率38%)を得た。
TLClシリカゲルF25眠250μ、RfO.8にお
ける首題化合物系−50アセトン/10酢酸/1吐(1
%KMnO4)他のゾーンは視えず:〔α〕?50+1
25.6他(Cll、水);λ平虹m(IOgs)26
0(3.83)、210(3.97)バイオポテンシイ
888μg/Mg:IRl77O(β−ラクタムC=0
)(1690アミドC=0)、1580(COl)C7
n−1:NMR(D2O/D6−DMSO/DCl)δ
2.09(S,3,C.U3−く)、δ3.40(2d
,2,J=18Hz,.S−C旦。)、δ5.05(D
,l,J−5Hz,,C6β−ラクタム)、δ5.25
(D,2,J−5Hz..C7β−ランダム)、δ7.
55(S,5,C6U5)。Cl6Hl7N3O4S−
H2Oに対する分析値:計算値:Cl52.59:Hl
5.24:Nlll.5O; Sl8.73:KF
l4.93測定値:Cl52.49;Hl5.l7;N
llO.96; Sl8.73;KFl5.62)
セフアレキシン1水塩の再結晶 セフアレキシン1水塩1.0yを?塩酸でPHを1.0
とした4:1水/1−ブタノール中に25℃て溶解した
。
分後に1.3〜1.5となつた。次いでPHを?塩酸で
0.3〜0.5に調整しO〜5℃で3時間反応させた。
この時点でシリカゲルGF254、250μ:系−50
アセトン/15ベンゼン/1(2)酸/15水における
薄層クロマトグラフ法で1%過マンガン酸カリウムで見
える様した,場合RfO.8においてセフアレキシンの
存在があられれた。層を分離し水相を等量の1−ブタノ
ールて層とした。混合物をO〜5℃で30%水酸化ナト
リウム水溶液でPH4.5に調整し次いで直ちにセフア
レキシン1水塩の種結晶を入れた。−混合物は1分以内
に晶出した。スラリを25℃に2時間保つた処結晶は微
針状から水平行四辺形状に変化した。混合物をO〜5℃
に冷却しPH4.5で■時間保持した。製品を集めて冷
水/1−ブタノールでつづいて1−ブタノールで洗滌j
した。無色製品は恒量となる迄40℃オープンで乾燥し
セフアレキシン1水塩3.5y(収率38%)を得た。
TLClシリカゲルF25眠250μ、RfO.8にお
ける首題化合物系−50アセトン/10酢酸/1吐(1
%KMnO4)他のゾーンは視えず:〔α〕?50+1
25.6他(Cll、水);λ平虹m(IOgs)26
0(3.83)、210(3.97)バイオポテンシイ
888μg/Mg:IRl77O(β−ラクタムC=0
)(1690アミドC=0)、1580(COl)C7
n−1:NMR(D2O/D6−DMSO/DCl)δ
2.09(S,3,C.U3−く)、δ3.40(2d
,2,J=18Hz,.S−C旦。)、δ5.05(D
,l,J−5Hz,,C6β−ラクタム)、δ5.25
(D,2,J−5Hz..C7β−ランダム)、δ7.
55(S,5,C6U5)。Cl6Hl7N3O4S−
H2Oに対する分析値:計算値:Cl52.59:Hl
5.24:Nlll.5O; Sl8.73:KF
l4.93測定値:Cl52.49;Hl5.l7;N
llO.96; Sl8.73;KFl5.62)
セフアレキシン1水塩の再結晶 セフアレキシン1水塩1.0yを?塩酸でPHを1.0
とした4:1水/1−ブタノール中に25℃て溶解した
。
Claims (1)
- 1 ペニシリンVスルフオキシドとクロロメチルメチエ
ーテルとを反応させることを特徴とするメトキシメチル
6−フエノキシアセトアミド−ペニシリネートスルフオ
キシドの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US00330770A US3843639A (en) | 1973-02-08 | 1973-02-08 | Production of cephalexin via methoxymethyl ester |
US330770 | 1994-10-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5798287A JPS5798287A (en) | 1982-06-18 |
JPS6047275B2 true JPS6047275B2 (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=23291254
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP49014191A Pending JPS49109392A (ja) | 1973-02-08 | 1974-02-05 | |
JP56136192A Expired JPS6047275B2 (ja) | 1973-02-08 | 1981-09-01 | メトキシメチル6−フエノキシアセトアミド−ペニシリネ−トスルフオキシドの製造法 |
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