JPS6041615A - コロニ−形成刺激因子の製造方法 - Google Patents
コロニ−形成刺激因子の製造方法Info
- Publication number
- JPS6041615A JPS6041615A JP58148588A JP14858883A JPS6041615A JP S6041615 A JPS6041615 A JP S6041615A JP 58148588 A JP58148588 A JP 58148588A JP 14858883 A JP14858883 A JP 14858883A JP S6041615 A JPS6041615 A JP S6041615A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ultrafiltration membrane
- csf
- molecular weight
- stimulating factor
- colony stimulating
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- Granted
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明はヒト尿由来コロニー形成刺激因子（以下、Ｃ３
Ｆという）含有液から高純度かつ高収率でＣ３Ｆを回収
する方法に関する。
Ｆという）含有液から高純度かつ高収率でＣ３Ｆを回収
する方法に関する。
Ｃ３Ｆは、ヒト尿中に極めて微量に存在する生理活性物
質で、骨髄中顆粒球系前駆細胞に作用して白血球構成細
胞であるところの顆粒球および単球−マイクロッアジの
分化、増殖を促進する糖蛋白であり、白血球減少症治療
剤としての薬効が期待されている。
質で、骨髄中顆粒球系前駆細胞に作用して白血球構成細
胞であるところの顆粒球および単球−マイクロッアジの
分化、増殖を促進する糖蛋白であり、白血球減少症治療
剤としての薬効が期待されている。
ところで、ヒト尿中にはＣ３Ｆがごく微量にしか含まれ
ていないので、効率よ（Ｃ３Ｆを分離、濃縮、精製する
ことが困難である。たとえば、従来から繁用されている
珪酸塩、珪藻土などの鉱物を尿自体に接触させてＣ３Ｆ
を吸着、溶出する方法、種々の陰イオン交換クロマトグ
ラフィーによって回収する方法においては操作性が繁雑
であり、一度に処理出来る尿も限られているため、微量
成分であるＣ３Ｆを多量に回収するにはコスト高になる
という欠点があった。
ていないので、効率よ（Ｃ３Ｆを分離、濃縮、精製する
ことが困難である。たとえば、従来から繁用されている
珪酸塩、珪藻土などの鉱物を尿自体に接触させてＣ３Ｆ
を吸着、溶出する方法、種々の陰イオン交換クロマトグ
ラフィーによって回収する方法においては操作性が繁雑
であり、一度に処理出来る尿も限られているため、微量
成分であるＣ３Ｆを多量に回収するにはコスト高になる
という欠点があった。
また、尿中には多量の不純物が存在するが、従来法では
、これらがＣ３Ｆと共に回収されやすいため、後の精製
において不利な面がある。
、これらがＣ３Ｆと共に回収されやすいため、後の精製
において不利な面がある。
従って、本発明は、尿などのＣ３Ｆを微量にしか含有せ
ず、かつ多量の不純物をも含む／８液から高収率、高純
度、低コストで、しかも簡単な操作でＣ３Ｆを回収、製
造する方法を提供することを目的とするものであり、ぶ
かる目的は、本発明、即ちＣ３Ｆを含有する溶液を、該
Ｃ３Ｆより低分子物質および高分子物質の少なくとも一
方を排除できる限外濾過膜に通しることを特徴とするｃ
ｓＦの製造方法によって達成される。
ず、かつ多量の不純物をも含む／８液から高収率、高純
度、低コストで、しかも簡単な操作でＣ３Ｆを回収、製
造する方法を提供することを目的とするものであり、ぶ
かる目的は、本発明、即ちＣ３Ｆを含有する溶液を、該
Ｃ３Ｆより低分子物質および高分子物質の少なくとも一
方を排除できる限外濾過膜に通しることを特徴とするｃ
ｓＦの製造方法によって達成される。
本発明にて使用されるＣ３Ｆを含有する溶液は、Ｃ３Ｆ
の水溶液であれば特に制限されることはなく、たとえば
、尿などの様にＣ３Ｆの含量が微量で、かつ、多量の不
純物を含むものであってもよい。
の水溶液であれば特に制限されることはなく、たとえば
、尿などの様にＣ３Ｆの含量が微量で、かつ、多量の不
純物を含むものであってもよい。
限外濾過膜としては、Ｃ３Ｆより低分子物質を除去する
もの（即ち、低分子側分子量画分用）とＣＳ Ｆより高
分子物質を除去するもの（即ち、高分子側分子量分画用
）の一方または双方を用いればよく、低分子側分子量分
画用としては、通常１×１０〜４×１０ ダルトンの限
外濾過膜が、また高分子側分子量分両用吉しては、通常
、１０５〜１０ クルトンの限外濾過膜が使用される。
もの（即ち、低分子側分子量画分用）とＣＳ Ｆより高
分子物質を除去するもの（即ち、高分子側分子量分画用
）の一方または双方を用いればよく、低分子側分子量分
画用としては、通常１×１０〜４×１０ ダルトンの限
外濾過膜が、また高分子側分子量分両用吉しては、通常
、１０５〜１０ クルトンの限外濾過膜が使用される。
限外濾過膜としては、ポリアクリロニトリル系限外濾過
膜、ポリスルポン系限外濾過膜などがあげられる。
膜、ポリスルポン系限外濾過膜などがあげられる。
Ｃ５Ｆ含有／８液を限外濾過膜に通しる際の条件は、一
般に次の通りである： 処理溶液のｐｉｔ：５〜Ｂ 操作圧： １−５ ｋｇ／ ｃｒＡ 本発明に関する限外濾過膜による処理はＣ３Ｆの回収、
製造の任意の工程にて行えばよいが、まず低分子側分子
量分画用の濾過膜による処理を行い、後に高分子側分子
量分両用の濾過膜による処理を行うことが好ましい。
般に次の通りである： 処理溶液のｐｉｔ：５〜Ｂ 操作圧： １−５ ｋｇ／ ｃｒＡ 本発明に関する限外濾過膜による処理はＣ３Ｆの回収、
製造の任意の工程にて行えばよいが、まず低分子側分子
量分画用の濾過膜による処理を行い、後に高分子側分子
量分両用の濾過膜による処理を行うことが好ましい。
本発明においては、さらに陰イオン交換体に通じる処理
、好ましくは、陰イオン交換体によるクロマトグラフィ
ーによる処理を組合せることが好ましく、この陰イオン
交換体による処理は、好ましくは、上記限外濾過膜によ
る処理の後に行なわれる。
、好ましくは、陰イオン交換体によるクロマトグラフィ
ーによる処理を組合せることが好ましく、この陰イオン
交換体による処理は、好ましくは、上記限外濾過膜によ
る処理の後に行なわれる。
陰イオン交換体としては、たとえばＤＢΔ１コーナファ
デックス、ＤＥＡＥ−セファロース、ＤＥＡＥ−セファ
セル、スルフェロシル＝ＤＥＡなどがあげられる。
デックス、ＤＥＡＥ−セファロース、ＤＥＡＥ−セファ
セル、スルフェロシル＝ＤＥＡなどがあげられる。
かくして回収された、ＣＳ Ｆは、好ましくは、さらに
自体既知の高度精製手段（たとえばアフィニティークロ
マトグラフィーなと）、加熱（たとえば５０〜８０゛ｃ
）滅菌処理などに付した後、凍結乾燥することによって
医療用Ｃ３Ｆｉ剤とすることができる。もちろん凍結乾
燥することなく、既知の手段にて単離、精製することが
できる。
自体既知の高度精製手段（たとえばアフィニティークロ
マトグラフィーなと）、加熱（たとえば５０〜８０゛ｃ
）滅菌処理などに付した後、凍結乾燥することによって
医療用Ｃ３Ｆｉ剤とすることができる。もちろん凍結乾
燥することなく、既知の手段にて単離、精製することが
できる。
実施例Ｉ
新鮮間５０βをポリアクリルニトリル系限外濾過膜（分
詞分子量４０，０００力・ノド）を用いて分離した。
詞分子量４０，０００力・ノド）を用いて分離した。
新鮮間、映透過液、濃縮液について、Ｃ３Ｆｉ性を測定
し、総括性、比活性及び回収率を表１に示した。
し、総括性、比活性及び回収率を表１に示した。
表１に示すように、高収率でＣ３Ｆが回収でき、比活性
（純度）も上昇した。
（純度）も上昇した。
次に、濃縮液１，０００ｍ１に、あらかじめ０．０５Ｍ
’Ｊン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で平衡化させたＤＩＥＡ
Ｅ−セルロース２０ｇを添加し、１時間攪拌して濃縮液
中の蛋白質成分を吸着させた。濾過によって非吸着成分
を分離し、回収した吸着ＤＥＡＥ−セルロースをカラム
に充填した後、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，００
）にて十分洗浄した。つぎに１，０Ｍ塩化す１−リウム
を含む０．０５Ｍリン酸緩７（ｊ液（ｐＨ７，０±０．
１）にて溶出させ、Ｃ３Ｆを含む溶出液を得た。また、
これとは別に、比較対照として、従来法でよく行なわれ
るように、新鮮間１０Ａに０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ１７，０±０．１）で平衡化させたＤＥＡＥセルロー
ス１００ｇを添加し、１時間攪拌吸着させ、前記と同様
に洗浄、溶出をおこない、ＣＳ Ｆを含む溶出液をえた
。
’Ｊン酸緩衝液（ｐＨ７，０）で平衡化させたＤＩＥＡ
Ｅ−セルロース２０ｇを添加し、１時間攪拌して濃縮液
中の蛋白質成分を吸着させた。濾過によって非吸着成分
を分離し、回収した吸着ＤＥＡＥ−セルロースをカラム
に充填した後、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，００
）にて十分洗浄した。つぎに１，０Ｍ塩化す１−リウム
を含む０．０５Ｍリン酸緩７（ｊ液（ｐＨ７，０±０．
１）にて溶出させ、Ｃ３Ｆを含む溶出液を得た。また、
これとは別に、比較対照として、従来法でよく行なわれ
るように、新鮮間１０Ａに０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ１７，０±０．１）で平衡化させたＤＥＡＥセルロー
ス１００ｇを添加し、１時間攪拌吸着させ、前記と同様
に洗浄、溶出をおこない、ＣＳ Ｆを含む溶出液をえた
。
これらの溶出液について、それぞれＣ５Ｆ活性を測定し
、比活性および回収率をめ表２−１および表２−２に示
した。表２−１および表２−２に示すように、本発明法
は従来法に比べ、回収率は同程度であるが、比活性（純
度）は、限外濾過膜による精製を導入したことにより士
数倍上昇し、また、使用する陰イオン交換体の量も従来
法に比べ少量でよく、操作性も液量の少量化によって、
煩雑さが改善されていることが理解されよう。
、比活性および回収率をめ表２−１および表２−２に示
した。表２−１および表２−２に示すように、本発明法
は従来法に比べ、回収率は同程度であるが、比活性（純
度）は、限外濾過膜による精製を導入したことにより士
数倍上昇し、また、使用する陰イオン交換体の量も従来
法に比べ少量でよく、操作性も液量の少量化によって、
煩雑さが改善されていることが理解されよう。
以下余白
表１
表２−１ 本発明
表２−２ 従来法
Ｃ５Ｆ活性は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス骨髄細胞をもち
いる単層寒天平板法によるコロニー形成法で測定した。
いる単層寒天平板法によるコロニー形成法で測定した。
即ち、試料を２％ν／Ｖ牛血清を全血清る蒸溜水で適宜
希釈して、除菌濾過（０，４５μメンブレンフイルター
）した後、３枚のシャーレへ０．１ｍｌ宛分注し、これ
に０．３％匈／賀寒天、２０％（ｖ／ｖ ）牛胎児血清
およびＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス骨髄細胞１０個を含有す
るＭｅｃｏｙ’ｓ ５ Ａ培地１ｍｌを加えて十分混和
した後、３７℃７．５％（ｖ／ｖ ）炭酸ガス通気下の
フラン器で、７日間培養した。培養後、顕微鏡視野下で
５０個以上の細胞からなる集塊をコロニーとして、形成
されたコロニー数を計測し、形成されたコロニー数 （
単位）でＣ３Ｆ活性を表わした。すなわち、Ｃ８Ｆ活性
、１単位は１形成コロニーとした。
希釈して、除菌濾過（０，４５μメンブレンフイルター
）した後、３枚のシャーレへ０．１ｍｌ宛分注し、これ
に０．３％匈／賀寒天、２０％（ｖ／ｖ ）牛胎児血清
およびＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス骨髄細胞１０個を含有す
るＭｅｃｏｙ’ｓ ５ Ａ培地１ｍｌを加えて十分混和
した後、３７℃７．５％（ｖ／ｖ ）炭酸ガス通気下の
フラン器で、７日間培養した。培養後、顕微鏡視野下で
５０個以上の細胞からなる集塊をコロニーとして、形成
されたコロニー数を計測し、形成されたコロニー数 （
単位）でＣ３Ｆ活性を表わした。すなわち、Ｃ８Ｆ活性
、１単位は１形成コロニーとした。
実施例２
Ｃ３Ｆ含有溶液４，０００ ｍｌをポリスルホン系限外
濾過膜（分画分子量１０００．０００カツト）の平膜状
のものを用い、膜による分離を行った。溶液４０００ｍ
１を循環濾過するのに要した時間は、３０分であった。
濾過膜（分画分子量１０００．０００カツト）の平膜状
のものを用い、膜による分離を行った。溶液４０００ｍ
１を循環濾過するのに要した時間は、３０分であった。
濾過前液、濾過復液、濾過残液について、実施例１の方
法にてＣ３Ｆ活性を測定し、総括性、比活性、回収率を
めた。さらに、第９改正日本薬局方に従ってウサギによ
る膜による発熱性物質除去効果を測定した。これらの測
定結果は表３に示した。
法にてＣ３Ｆ活性を測定し、総括性、比活性、回収率を
めた。さらに、第９改正日本薬局方に従ってウサギによ
る膜による発熱性物質除去効果を測定した。これらの測
定結果は表３に示した。
以下余白
表３
１・
月
１−”
を
表３に示すように高回収率でＣ３Ｆが回収でき、比活性
（純度）も上昇した。また、Ｃ３Ｆに関しては限外濾過
膜によって阻害物質が除去でき、活性が上昇した。
（純度）も上昇した。また、Ｃ３Ｆに関しては限外濾過
膜によって阻害物質が除去でき、活性が上昇した。
さらに、発熱性物質の除去においても顕著な効果があっ
た。
た。
手続補正書（自船
昭和５８年１０月７日
１、事件の表示
昭和５８年相持願第１４８５８８号
２、発明の名称
コロニー形成刺激因子の製造方法
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
氏名（名称） 株式会社 ミドリ十字
森永乳業 株式会社
新技術開発事業団
４、代理人
■５４１
住 所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ ６、補正により増加する発明の数 （１）明細書第１頁、下から第３行の「マイクロッアジ
」を「マクロファージ」に訂正する。
フ平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ ６、補正により増加する発明の数 （１）明細書第１頁、下から第３行の「マイクロッアジ
」を「マクロファージ」に訂正する。
（２）明細書第４頁、下から第３行の１スルフェロシル
」を「スフエロシル」に訂正する。
」を「スフエロシル」に訂正する。
（３）明細書第５頁、下から第５行のｒｐＨ７、ＯＪを
ｒ ｐＨ７，Ｏ±０．１」に訂正する。
ｒ ｐＨ７，Ｏ±０．１」に訂正する。
（４）明細書第６頁、第１行のｒ７．ｏｏｊを「７゜０
±０．１」に訂正する。
±０．１」に訂正する。
（５）明細書第７頁にて「表２−１」と題するを次の通
りに訂正する。
りに訂正する。
（６）明細書第８頁、下から第４行の「１０個を含有す
るＭｅｃｏｙ’ｓ Ｊを１１０５個を含有するＭｅＣ。
るＭｅｃｏｙ’ｓ Ｊを１１０５個を含有するＭｅＣ。
ｙ’ｓ ｊに訂正する
（７）明細書第９頁、第１３〜１５行の「第９改正日本
薬局方に従ってウサギによる膜による発熱性物質除去効
果を測定した」を「膜による発熱性物質除去効果を第９
改正日本薬局方に従ってウサギによる発熱性物質試験で
測定した」に訂正する。
薬局方に従ってウサギによる膜による発熱性物質除去効
果を測定した」を「膜による発熱性物質除去効果を第９
改正日本薬局方に従ってウサギによる発熱性物質試験で
測定した」に訂正する。
（８）明細書第１０頁の「表３」中の
に訂正する。
Claims (1)
- ヒト尿由来コロニー形成刺激因子を含有する４液を、該
コロニー形成刺激因子より低分子物質および高分子物質
の少なくとも一方を排除できる限外濾過膜に通じること
を特徴とするヒト尿由来コロニー形成刺激因子の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58148588A JPS6041615A (ja) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | コロニ−形成刺激因子の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58148588A JPS6041615A (ja) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | コロニ−形成刺激因子の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6041615A true JPS6041615A (ja) | 1985-03-05 |
| JPS6160050B2 JPS6160050B2 (ja) | 1986-12-19 |
Family
ID=15456102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58148588A Granted JPS6041615A (ja) | 1983-08-12 | 1983-08-12 | コロニ−形成刺激因子の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6041615A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01175995A (ja) * | 1987-12-29 | 1989-07-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 生理活性物質の農縮・脱塩方法 |
| US5470569A (en) * | 1985-02-05 | 1995-11-28 | Cetus Oncology Corporation | Recombinant colony stimulating factor-1 |
| JPH08217449A (ja) * | 1995-02-21 | 1996-08-27 | Agency Of Ind Science & Technol | 石油系燃焼灰からそれに含まれる金属を抽出する方法 |
| US5573930A (en) * | 1985-02-05 | 1996-11-12 | Cetus Oncology Corporation | DNA encoding various forms of colony stimulating factor-1 |
| US6103224A (en) * | 1985-02-05 | 2000-08-15 | Chiron Corporation | N∇2 CSF-1 (short form) and carboxy truncated fragments thereof |
| US6156300A (en) * | 1985-02-05 | 2000-12-05 | Chiron Corporation | Point mutants of N∇2 CSF-1 and carboxy truncated fragments thereof |
-
1983
- 1983-08-12 JP JP58148588A patent/JPS6041615A/ja active Granted
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5470569A (en) * | 1985-02-05 | 1995-11-28 | Cetus Oncology Corporation | Recombinant colony stimulating factor-1 |
| US5573930A (en) * | 1985-02-05 | 1996-11-12 | Cetus Oncology Corporation | DNA encoding various forms of colony stimulating factor-1 |
| US5643563A (en) * | 1985-02-05 | 1997-07-01 | Chiron Corporation | N-∇3 deletion mutants of the short form of CSF-1 |
| US5672343A (en) * | 1985-02-05 | 1997-09-30 | Chiron Corporation | N- 3 deletion mutants of the long form of CSF-1 |
| US5681719A (en) * | 1985-02-05 | 1997-10-28 | Chiron Corporation | DNA encoding N- and C- terminally truncated colony stimulating factor-1 variants |
| US6103224A (en) * | 1985-02-05 | 2000-08-15 | Chiron Corporation | N∇2 CSF-1 (short form) and carboxy truncated fragments thereof |
| US6117422A (en) * | 1985-02-05 | 2000-09-12 | Chiron Corporation | N∇2-CSF-1(long form) and carboxy truncated fragments thereof |
| US6146851A (en) * | 1985-02-05 | 2000-11-14 | Chiron Corporation | DNA encoding NV2 (long form) and carboxy truncated fragments thereof |
| US6156300A (en) * | 1985-02-05 | 2000-12-05 | Chiron Corporation | Point mutants of N∇2 CSF-1 and carboxy truncated fragments thereof |
| US6204020B1 (en) | 1985-02-05 | 2001-03-20 | Chiron Corporation | DNA encoding N∇2 CSF-1 (short form) and carboxy truncated fragment thereof |
| JPH01175995A (ja) * | 1987-12-29 | 1989-07-12 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 生理活性物質の農縮・脱塩方法 |
| JPH08217449A (ja) * | 1995-02-21 | 1996-08-27 | Agency Of Ind Science & Technol | 石油系燃焼灰からそれに含まれる金属を抽出する方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6160050B2 (ja) | 1986-12-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
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