JPS6038336A - ベンズアルデヒド誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はベンズアルデヒド誘導体およびベンズアルデヒ
ド等個体ならびＫそれらの製造法に関する。更に詳しく
は、２および３位にニド−基、塩素原子、弗素原子を置
換基として有するベンズアルデヒド誘導体およびベンズ
アルデヒド等価体ならびにそれらの製造方法に関する。

本発明のベンズアルデヒド誘導体もしくはその等個体は
、それ自体医薬、農薬、香料として利用し得るばかりで
な（、医薬、農薬、香料等の重要中間体としても有用で
ある。すなわち、本発明のベンズアルデヒド誘導体は、
例えば持続性のある降圧作用を有する４−フェニル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエス
テルの合成中間体として有用なものである。

従来技術 ベンズアルデヒド誘導体は、それ自体で医薬。

農薬、香料として重要であるばかりでなく、有機合成化
学上の合成中間体として重要である故。

多くの誘導体が合成され知られている。にもかかわらず
、芳香環上に２つ以上の置換基を有するベンズアルデヒ
ド誘−導体の場合、芳香環上のアルデヒド基ならび他の
置換基等の２つ以上の置換基の相互の位置関係ＩＣよっ
ては合成上困雑が併うためそＪｌらハベンズアルデヒド
誘導体が知られていないことも稀ではない。

即ち、芳香環上に一つの置換基が存在するとき、この置
換基が芳香環の反応性を支配し次いで導入される置換基
の位置を決定することは理論的に知られている。か〜る
理由のため、ベンズアルデヒド誘導体のうち２および３
位に、ＮＯ。

基、塩素原子又は弗素原子が隣接して存在し、特にその
いずれかが、又は両方が弗素原子であるメンズアルデヒ
ド誘導体は知られていない。

発明の目的 本発明者らは、２位および３位に、二）Ｅ基。

塩素原子あるいは弗素原子が隣接して存在する、文献未
載の新規なペンズアルデヒ１″誘導体であって、医薬、
農薬、香料等の重要中間体とじて有用なベンズアルデヒ
ド誘導体を得ることを目的として鋭意研究した結果、本
発明に到達したものである。

しかして本発明の目的は、２位および３位にニトロ基、
＊素原子、又は弗素原子を有する新規なベンズアルデヒ
ド誘導体もしくはその類似化合物ならびにそれらσ）製
造法を折供することｋある。

更には、本発明の目的は、それ自体、医薬。

農薬、香料、染料等として利用し得るばかりでなく、他
の医薬品等の重要中間体としても有用なベンズアルデヒ
ド誘導体ならびＫその製造法を提供することＫある。

発明の構成及び効果 本発明で提供される新規なベンズアルデヒド誘導体は下
記式（１） ％式％ 該ベンズアルデヒド誘導体は、文献に具体を表わし、こ
こでＲ’、ＲＯ′は、低級γルキル基を表わす。かかる
低級アルギル基は具体的にはｇＮ　Ｌば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基等を表わす。

−に２式（１）において、又はニドｑ基、塩素　１０− 原子、又は弗素原子を表わす。Ｘがニトロ基のとき、Ｙ
は弗素原子を表わし、２は水素原子ｅ　二）　Ｇ’基、
塩素原子又は弗素原子を表わす。Ｘが塩素原子のとき、
Ｙは弗素原子を表わし、２は水素原子、ニド−基、塩素
原子又は弗素原子を表わす。Ｘが弗素原子のとき。

Ｙはニド−基、塩素原子を表わし、２は水素原子、二）
ｐ基、塩素原子又は弗素原子を表わす。

本発明のベンズアルデヒド誘導体の具体的化合物の例を
挙げれば次のとおりである。

３−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒＦ　、　３．
４−ジフルオロ−２−二トｐベンズアルデヒド、２，６
−シニトロー３−フルオロベンズアルデヒド、２−クロ
ロ−３−フルオロベンズアルデヒド、２，６−ジクロＰ
３−フルオロベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロ−
２−クロロベンズアルデヒド、２−フルオＲ−３−二）
　Ｅ＋ベンズアルデヒド、３−クロロ−２−フルオロベ
ンズアルデヒド、２．３−ジフルオロベンズアルデヒド
、　２，３．５−　トリフノトオロペンズアルテ１ニド
１３１５−ジクロロ−２−フルオｐベンズアルデヒド、
３．５−ジニトｐ　−２−フ′ルオロペンズアルデヒド
、３−フルオｑ　−２−二トロベンズアルデヒドジアセ
トキシアセクール、２−りｒ＋クロロ３７ルオロペンズ
アルデ セクール，２ーフルオＥ　−　３−ニトロベニ／ズフル
デヒド　ジアセトキシアセタール、３ークＲ　（ｙ　−
　２　−　フルオロ・くンズアルデヒド　ジアセトキシ
アセタール、２−フルオＩ：Ｉ−　３　−二トｐベンズ
アルデヒド　ジプロビオニルオキシ７セタール．３−り
μｒ＋　−　２　−　フルオロベンズアルデヒド　ジブ
−ピオニルオキシアセタール、２−フルオＬ：Ｉー３−
二トロベンズアルデヒド　ジブチリルオキシアセタール
。

３　−　りｑ　Ｇ７−２−フルオーベンズアルデヒドジ
ブチリルオキシアセタール、３−フルオｃｙ　−　２−
二トロベンズアルデヒド　ジメトキシアセタール、２−
りクロロ３−フルオロベンズアルデヒド　ジメトキシア
セタール、２−フルオロ−３−二トロペンズアルデヒド
。

ジメトキシアセタール、３−クロロ−２−フルオロベン
ズアルデヒド　ジメトキシアセタール、２，３−ジフル
オロベンズアルデヒド。

ジメトキシアセタール、２−フルオｐ　−　３　−二ト
ｐベンズアルデヒド　ジェトキシアセタール、３−クロ
μｍ２−フルオロベンズアルデヒド　ジェトキシアセタ
ール、３−フルオロ−２−二トロペンズアルデヒド　ジ
アセトキシアセタール。

上述した本発明のベンズアルデヒド誘導体は、それ自体
、医薬品，農薬等として利用し得るばかりでなく、他の
医薬品の重要中間体としても有用である。すなわち、持
続性のある降圧作用を有する４−フェニル−１．４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジルカルボン酸ジエステル誘
導体の合成中間体として、また抗アレルギー作用を有す
る化合物の合成中間体として（ドイツ国特許公開公報第
２，４１８。

１３− ４９８号）、あるいは高血圧症治療作用を有するベンジ
リデンヒドラジン−１．２．４　−　）リアゾールの中
間体として（南アフリカ国特許第７，７０３，４７０号
）も有用なものである。

本発明の上記式〔！〕で表わされるベンズアルデヒド誘
導体で、Ｒが一ＣＨＯである化合物、すなわち下記式（
１−ａ） 〔式中、ｘ，ｙ，ｚは上記定義に同じである。〕で表わ
されるベンズアルデヒド誘導体はＯＨ。

〔式中、ｘ，ｙ，ｚは一上記定義に同じである。〕で表
わさｉするトルエン誘導体を酸化することＫよって製造
される。

１４ー ここで用いられる酸化方法は従来知られている酸化方法
であり、かかる酸化により、上記式〔１−ａ　）で表わ
されるベンズアルデヒド誘導体を製造することができる
。従来知られている酸化方法とは、アルキルベンゼン誘
導体よりベンズアルデヒド誘導体を製造するのに用いる
ことのできる従来公知の酸化方法である。例えば、酸化
剤による酸化方法あるいは分子状酸素による酸化方法が
挙げられる。酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン
、りｐム酸、塩化りρミル。

四酢酸鉛、二酸化鉛、二酸化セレン、酸化銀。

硝酸セリウム（転）アンモニウム、コバルト（２）塩等
の金属酸化物類；塩素（Ｃ７４）、臭素（Ｂｒｌ）、沃
素（■、　）　等のハロゲン分子ａ　；クロラミンＴ等
１７’１Ｎ−ハロゲン化スルホンアミド類等が挙げられ
る。

酸素分子による方法としては、従来公知の金属触媒例え
ば酢酸コバル）　（［１）等のコバル）　（ＩＩ）塩の
存在下で分子状酸素で酸化することができる。

これらの酸化方法における反応条件は、それぞれの酸化
剤により異なるが、本発明によれば、それぞれの酸化剤
における従来公知の反応条件の範囲から選択することが
できる。

上記式［１−ａ’ｌで表わ−されるベンズアルデヒド誘
導体は、下記式１１．１１１） で表わされるα−置換トルエン誘導体を酸化剤の存在下
で酸化することによっても製造することがでとる。上記
式［１１１）で表わされるα−置換トルエン誘導体にお
いて、Ｒ１は、水酸基又は塩素原子、臭素原子、沃素原
子、弗素原子等のハロゲン原子を表わす。

該α−置換トルエン誘導体を従来公知の酸化剤の存在下
で酸化し上記式（１−ａ）で表わされるベンズアルデヒ
ド誘導体を製造することができる。ここで用いられる従
来公知の酸化剤とは、Ｒ１が水酸基のときは、二酸化マ
ンガン、りｐム酸、りｐム酸−ｔ−ブチル、四酢酸鉛、
四酸化ルチニウム、二酸化セレン、酸化銀（ｎｊ　、銀
（Ｉｌｌ塩等の金属酸化物；分子状酸素；ヨードシル化
合物；塩素（Ｃ４）、臭素（Ｂｒｌ）　、沃素（ｒ、）
　、　ｏ−クロラニル等のハロゲン分子又は／％　Ｆｌ
ｌゲン化合物；ペルオキソ硫酸−銀（１）塩、四酸化二
窒素等の無機酸化物；有機過酸化物；ジメチルスルホキ
シド等が用いられる。Ｒ１がＩ＼ｐゲン原子のときは、
二酸化セレン、有機過酸化物、ジメチルスルホキシド、
二）Ｒ化合物、ヘキサミン、ｐ−ニトロジメチルアンリ
ン、アミンオキシド等を挙げることができる。これらの
酸化方法における反応条件は、それぞれの酸化剤により
異なるが、それぞれの酸化剤について従来公知の反応条
件範囲内で選択することができる。

また上記式〔１−＆〕のベンズアルデヒド誘導体１７− ることによっても製造することができる。

上記式（Ｍ’ｌの安息香酸の反応性誘導体において１．
Ｒ１は、反応性残基な表わす。かＳ、るＲ１としては、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基等
の低級アルキルオキシ基があり、この場合、−Ｃ０ＲＩ
としてエステル基を表わす。

あるいはＲ１としては、例えばジメチルアミノ基。

アジリジノ基、イミダゾリル基等のアミ７基があり、こ
の場合−ＣＯＲ”としてアミド基を表わす。

あるいは、Ｒ禦としては、例えば塩素原子があり、この
場合、−ＣＯＲ”として酸クロリドを表わす。

該安息香酸の反応性誘導体を還元剤の存在下に還元する
ことにより上記式（１−ａ）で表わされるベンズアルデ
ヒド誘導体を製造することができる。

　１８− ｎ−ブチルスズ等の金属水素化物；　ＬＩＡＩＨ４。

ｔ、ｔＡＩＨ，、ＬｉＡｔＨ，（ｏＥｔ）嘗　、　Ｌｉ
ＡＩＨ（ＯＫｔ）、、ＬＩＡＩＨ（ＯｌＢｖ）ｍ　ｐ　
ＮａＡＩＨａ　＋等の金属水素錯化合物：Ｉｔｓ　８ｉ
Ｈ＋　（ｎ　Ｃ＊Ｈｖ　）ｍ　Ｓ＋Ｈ＊等の水素化シラ
ン化合物；被毒化パラジウム（Ｒｏｉｅｎｍｕｎｄのパ
ラジウＡ、　）を触媒とする水素ガス等が挙げられる。

これらの還元剤の存在下での反応条件は、従来公知の反
応条件の範囲内で選択することがで伴る。

また、上記式（１−ａ）のベンズアルデヒド誘導体は下
記式〔ｖ〕 を酸又はアルカリの存在下で加水分解をすることｋよっ
ても製造することができる。

上記式（Ｖ）で表わされるａ、ａ−ジ置換トルエン誘導
体において、Ｒ１は、例えば塩素原子。

臭素原子、沃素原子、弗素原子等のハロゲン原子：例え
ばアセトキシ基、プルピオニルオキシ基等の低級アルキ
ルアシルオキシ基；例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基等の低級アルキルオキシ基を表わす。

該α、α−ジ置換トルエン誘導体を酸又はアルカリの存
在下で加水分解することＫより、上記式［１−ａ　］で
表わされるベンズアルデヒド誘導体を製造することがで
きる。

該ａ、α−ジ置換トルエン誘導体は、重炭酸ソーダ、炭
酸ソーダ、炭酸カリ炭酸カルシウム等の無機炭酸塩類；
蓚酸カリ、ギ酸ソーダ等の有機脂肪酸のアルカリ塩類；
硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸；酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機脂肪酸類または有機スルホン酸類等の
存在下、アルカリ性、又は酸性水溶液、又は水−有機溶
媒混液の中で反応せしめるととＫより加水分解される。

か〜る加水分解反応における反応条件は、従来公知の反
応条件の範囲から選択することができる。

本発明によれば本発明の上記式（１）で表わされるベン
ズアルデヒド誘導体で、Ｒが一０Ｈ（ＯＣＯＲす。

である化合物、すなわち下記式（１−ｂ）ＣＨ（ＯＣＯ
Ｒす。

で表ワされるベンズアルデヒド誘導体（１１，α−ジア
シルオキシトルエン誘導体）ハ 下記式〔璽〕 　Ｈｓ 〔式中、ｘ、ｙ、ｚは上記定義に同じ〕で表わされるト
ルエン誘導体を一価低級脂肪酸の酸無水物の存在下で酸
化することによって製造される。

２１− 上記式〔町〕のトルエン誘導体を、三酸化クロムを酸化
剤として、−価の低級脂肪酸の酸無水物、例えば無水酢
酸、無水プロピオン酸等と、硫酸の共存下反応せしめる
ととＫより上記式〔Ｉ−ｂ）で表わされるベンズアルデ
ヒド誘導体を製造することができる。か〜る酸化反応の
反応条件は、従来公知の反応条件の範囲より選択するこ
とができる。

本発明の上記式（＋）で表わされるベンズアルデヒド誘
導体で、Ｒが−ＣＨ（ＯＲ”）である化合物、すなわち
下記式（１−ｅ） で表わされるベンズアルデヒド誘導体（ａ、α−ジアル
キルオキシトルエン誘導体）は下記式（１−ｂ） ２２− で表わされるベンズアルデヒド誘導体（α、α−ジアシ
ルオキシトルエン誘導体）を低級アルコール［Ｒ”−０
Ｈ）と反応せしめることによって製造される。

上記式［＋−ｂ〕のα、α−ジアシルオキシトルエン誘
導体において、Ｒ・′は前述したように、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基等の低・　級アルキル基であ
り、か父るα、α−ジアシルオキシトルエン誘導体を、
例えばメタノール。

エタノール、Ｄ−プロパノール等の低級アルキルアルコ
ール類と、塩酸、硫酸等の鉱酸類；又はメタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類との共存
下に１反応せしめて、上記式（１−ｅＥで表わされるα
、α−ジアルキルオキシトルエン誘導体を製造すること
ができる。

本反応の反応条件は、従来公知ハ反応条件の節囲内より
遣択することができる。

以上に詳述したよ−うに、本発明によね、ば新規ナヘン
ズアルデヒド誘導体が提供され、かがるベンズアルデヒ
ド誘導体は、例えば医全”品の中間体として有用である
。

以下本発明を実施例より更に詳細に説明する。

参考例！ ２−クロｑ　−６−メチルアニリン２２．６　ｆを水２
７．５−と濃塩酸３（ｌｔＩＬｔとの混液に加え、水浴
で冷却した。攪拌下、氷１５−に溶解したＮａＮ０＠　
１２．Ｏｆｆをゆっくり滴下した。この間反応温度をθ
〜５°に保ち、更に滴下終了後約１時間同温度にて攪拌
した。

次いで上の反応混合物に攪拌下θ〜−５℃に保ちつつ、
ＨＢＦ、（４０チ）　ａ　６．ｓ　ｙを３０分間で滴下
した。更１ｃ３０分間攪拌後、析出した黄色固体を戸別
し、少量の冷水、　ＣＨｓＯＨ、Ｅｔ＊Ｏで順次洗滌し
、高真空下で５時間以上乾燥した。

上記で得られた２　６．１　ｆの固体を、少量ずつ２１
０℃で加熱するとガスを発生して分解した。

約１時間加熱後反応残物なＥｔ、０（１００ｍｌ）を加
え、水洗、ｌＮ−ＮａＯＨ水溶液で洗滌、水洗、芒硝乾
燥後Ｅｆ、　Ｏと留去し、残留物を減圧蒸留した。

Ｂｐ４５關Ｈｇ　５８−６０℃の留分な集めると２−フ
ルオＲ−３−りロートルエン（７５，４係）が得られた
。

物性値は下記のとおり。

ＮＭＲ８ｐｐｍ　（ＣＤＣＩｍ）　２．２０　（３）１
．ｄ＋Ｊ＝２１（ｚ）６．８〜７．２　（３）［、ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）　１４６　、１４４　（Ｍ”）参考例２ ３−アミノ−２−クロル安息香酸メチルエステルの塩酸
塩２．５１　ｆを水１．０−と濃塩酸０．８５−の混液
に旅先、攪拌下、０〜５℃に反応温度を保ちつつ、　Ｎ
ｌＮ０寓８４　：ｌ■を少量づつ加えた。

添加終了後３０分間同温度で攪拌した後、０℃で）Ｉｎ
Ｆ３（４０嗟）　２．３９　ｆをゆっくり添加した。黄
２５− 褐色の固体を戸別し、少量の冷水、ＣＨｓＯＨ，ＥｂＯ
で洗滌後高真空下で乾燥した。

得られた固体２．５４１を２００℃に加熱するとガスを
発生し分解した。反応残物を減圧蒸留（２ａｘＨｇ　。

８４〜８６℃）すると目的とする２−り１１ｍ３−フル
オー安息香酸メチルエステル（１，１ｆ　。

５１６７優）が得られた。

物性値は次のとおり。

ＮＭＲ８ｐｐｒｎ　（ＣＤＣＩ、）　３．９８　（３）
Ｌ　８　）７．２〜７．７　（３Ｋｍ　） − ｒＲＶｍａｘ（：Ｎｅｍｔ）１７３０，１４４０，１２
９０．１２７０Ｍ５　（ｍ／１）１９０，１８８（Ｍ”
）、１５９，１５７参考例３ ２−クロｃｙ　−３−ニド−安息香酸３．Ｏｆに８０Ｃ
ｂ　Ｉ　Ｑ　＠ｊを加先３０分間加熱還流すると、黄橙
色の透明な溶液を与えた。減圧下に、５ＯＣＩ＊・を留
去し、次いでベンゼン５−を加え、減圧下にベンゼンを
留去した。ＣＨＩＯＨ５ｄを加え、３０分間加熱還流し
た。溶媒を留去し、ＣＨ，Ｃ１，を加２６− えＮａＨＣＯ＊水溶液で洗い、次いで水洗、乾燥すると
、２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチルが３．１８　
ｔ　（９９嗟）得られた。

次いで、ＫＦｌ、８３ｆにジメチルホルムアミド８−、
ベンゼンｌＯ−を加え、約１５０℃に加熱してベンゼン
および　内の水分を除去した。

これに、上記で得られた２−りＩ：ＩＩ：ｌ−３−二ト
ロ安息香酸メチル２．８２　ｆを加え、１５０℃で１５
時間加熱した。蒸留によりジメチルホルムアミドを除き
、残渣にＣＨ，ＣＩ、を加えて濾過し、Ｆ液を水洗後、
除煤して得られる赤褐色液体をシリカゲルクロマトグラ
フィー（Ｗａｋｏｇｅｌ、　Ｃ−２００゜１５０１Ｐ、
溶出溶媒：　ＣＨｌＣｌｔ　：　Ｃ＠Ｈｓ　＝　１　：
　３　）で精製すると目的とする２−フルオＰ−３−ニ
トロ安息香酸メチルが淡黄色結晶として８１０キ（３１
憾）得られた。

物性値は下記のとおり ｍ　ｐ　８１℃（ＣＣ１ｍ　） ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＣＤＣＩｍ　）　４．０１　（Ｓ、３
Ｈ）、７．５９−７．３２（ｍ、ＩＨ） −１　°、４２−１３”″″°′旧 ＩＲＶｍａｘ（ＫＢ）１７２４，１５３２，１３５０，
１２７０゜　１３２ Ｍ５　（ｍ／ｅ、）　１９９　（Ｍ＋）参考例４ ２−クロｑ　−３−−ｙルオロ安息香酸メチル１．１ｆ
を無水Ｅｔ！０１０＋／に溶解し、この溶液を水浴で冷
却したのち、ＬｉＡＩＨ，６６７ｔｒｙｆ少量−ずっ添
加した。反応混合物を約１時間加温還流した後、冷却下
含水Ｋ　ｔ、０を加えて分解した。塩酸酸性としたのち
、Ｅｔ、ｏ層を分取し、軟和食塩水で洗滌、芒硝乾燥後
Ｅｔ、０を除去した。残留物より、０−クロｐ−ｍ−フ
ルオロベンジルアルコール７７０キ（８２チ）が得られ
た。

物性値は下記のとおり ＮＭＲ＄ｐｐｍ　（ＣＤＣＩｍ　）　２，４０（ＩＨ，
ｂｒａ）４．７０（２Ｈ，８） １６０５．１５８０，１４７０゜ １４４０．１２６０ Ｍ５　（ｍ／ｅ）　１６２，１６０（Ｍ十）参考例５ ２−メチル−６−ニトロアニリン７６０ｑをＣＨ，ＣＩ
、　１０−にとかし、−３０℃に冷却したＢＦ、・Ｂｔ
、０１−にゆっくり滴下すると橙色の固体が析出した。

この混合物にｔＢｕＯＮＯ６３０７をＣＨ，ＣＩ、　５
−にとかした溶液を約１０分間で滴下し、滴下終了後１
５分攪拌した。反応温度を０℃まで上げ２０分後、史に
室ｆｉＫもどした。次いでれ一ペンタン４０−を加えて
固体をＰｉし、乾燥した（１．ｚｒ）。上で得られた固
体ＶＣ，ｐ−ジクロロベンゼン３−を加え１４０℃で２
時間加熱分解した。反応混合物にＣＩ（、Ｃ１，を加え
、不溶物を除き、溶媒を留去した。次いでシリカゲルク
ルマグラフイーな行い、ｎ−ヘキサンとＣＨａＣｌ　ｍ
の混液（２：１）で溶出される画分に目的とする２−フ
ルオロ−３−二トロートルエンが得ら２９− れた。

物性値は下肥のとおり。

ＮＭＲｆｉｐｐｍ　（ＣＤＣＩｇ　）　：　７．９１−
６．９４（ｍ、３Ｈ）２．３４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、３１
１） ３４ Ｍ５　（ｍ／ｅ　）　：　１５５　（Ｍ十）参考例６ ３−りｐρ−２−フルオルトルエン２８９ＩｌｖをＣＣ
１，５−に加え、次いでＮ−プｐモコハク酸イミド（Ｎ
Ｈ３）　３９１．６　ｇ９とＡＩＢＮ　５　ｑを加え、
４００Ｗの白色ランプ照射下で１時間加熱還流した。今
後、析出物を戸別し、Ｆ液を水５−で２回洗解し、芒硝
で乾燥後溶媒を留去し残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付しｎ−ヘキサンで溶出される両分を集め、３
−りクロロ２−フルオルベンジルプロミド（油状物質）
３８０■を積取した。

このものの物性値は下記のとおり。

３０− ８％ＴＲＳｐｐｍ　（ＣＣ１，）　：　６．８−７．４
　（ｍ　、　３Ｈ）４．３５　（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ　、２
Ｈ）。−１ ＴＲＶｍａｚ（ｎｅａｔ）：１６０５，１５７５，１４
５８，１２６２゜１２３５．１２０５，１１８０．１１
５０ＭＳ　（ｍ／ｅ）２２６．２２４．２２２（Ｍ　）
参考例７ ３−りｐｐｍ２−フルオロトルエン２８９■をＣＣ１，
１５−に加え、次いでＮ−プμモコハク酸イミ１（ＮＢ
Ｓ）　７８３．２岬とＡＩＢＮ　５■を加え、４００Ｈ
白色ランプ照射下で２時間加熱還流した。今後、析出物
を戸別し、ｐ液をＨ，，０１０，１で２回洗滌し、芒硝
で乾燥し、次いで溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンで溶出される
両分を集めると３−りｐｐｍ２−フルオロ−α、α−ジ
ブロムトルエン（油状物質）５１６ηを得た。

このものの物性値は下記のとおり ＮＭＲ３ｐｐｍ　（ＣＣ１，）　８．８〜７．０（ｍ−
３Ｈ）６．８０　（Ｓ・２Ｈ） −１ １Ｒｖｍａｚ（ｎａａｔ）：１５９０，１４４０，１２
１０．１１４０１３０ 元素分析値　理論イ直　Ｃ２７，８１チＨ１，３３チ 実験値　Ｃ２７，６２係 １（１，０３ヂ 実施例１ アルゴンガス気流下でＣＨ，Ｃ１！５　ｍに無水ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　３３２μｔを加え、−５
０℃に冷却した。攪拌下に無水トリフルオル酢酸７３７
Ｉｌｖを加えた。無色の沈澱物が生成しタノち、−５０
℃に保ちつつ、２−クロー−３−フルオルベンジルアル
コール３７６■のＣ１（、Ｃ１，溶液を攪拌下に添加し
た。３０分間同温度で攪拌した後、トリエチルアミン２
．３６　ｆのＣＨ＊　Ｃ１を溶液をゆっくり添加した。

冷却浴を除去し、反応液の温度を室温にもどした後約２
時間攪拌した。

反応終了後、反応液を水、ｌＮ−ＨＣｌ、水で洗滌、芒
硝乾燥後、溶媒と除去した。残渣をシリカゲルクＩｊ’
？トグラフイ（ＷａＫｏ　ｇｅｌ　Ｃ−２００゜１５ｆ
、溶出溶媒ＣＨ１Ｃ１ｔ：ｎ−ヘキサン＝１：　ｔ　）
で精製すると、目的とする２−クロρ−３−フルオｐベ
ンズアルデヒド２３（ｌＩｖ（６２％）が得られた。

物性値は下肥のとおり。

ＮＭＲ３ｐｐｍ　（ＣＯＣＩ＠　）　７．２〜７．８　
（３Ｈ、ｍ　）１０．５　（ＩＨ，５） １３０５．１２７５ ＭＢ　（ｍ／ｅ）　１６０，１５８（Ｍ”）実施例２ ＣｒＯ１６００ｗｌｉを無水ピリジン６−に室温で少量
づつ添加、橙黄色か串状溶液を調整した後、２−クロロ
−３−フルオルベンジルアルコール３２１岬のピリジン
溶液を冷却下添加した。冷浴を除去し、室温で一夜放置
した。反応混合物を氷水にあけた後、ＣＨ，ＣＩ、を留
去し、残渣をシ３３− リカゲルクロマトグラフィーで精製すると、実施例１で
得られたと同一の２−りＩ：ｌ　９−３−　フルオルベ
ンズアルデヒド２０６ｍｙ（６０１）が得られた。

実施例３ ２−クロｐ　−３−フルオルベンジルアルコール３２１
■を無水Ｅｔ、Ｏ（１０ゴ）に溶かし、冷却下ＰＢｒｓ
　５９５．５　ｑを攪拌下添加した。−夜放置後１時間
加温還流したのち、水にあけ、エーテル層を分取し、芒
硝乾燥し、溶媒な留去すると、粗の０−クロｌ：ｌ　−
ｍ　−’　フルオロベンジルプルミド４０２■（９０ｍ
）が得られた。得られたＯ−りＩ：Ｉローｍ−フルオｐ
ベンジルグロミドをＣＨＣｌ５　Ｖｃ溶解したのち、ヘ
キサミン３３６ｎｉを加え２時間加熱還流した。溶媒を
＃縮して析出した結晶をＦ取し、これをＨ，０に加えて
、１時間加熱速流した。冷接、Ｅ　ｔ、ｏで抽出し、　
Ｅｔ、０抽出物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
前記と同一の２−りＩ：＋ロー３−フルオｐベンズ３４
− アルデヒド１６０１９を得た。

実施列４ ３−クロー−２−フルオロトルエン１４．Ｏｆを無水酢
酸Ｚｏｏ−にとかし、氷冷・攪拌下に濃硫酸４０−を滴
下した。これにＣｒＯ＠３２　ｆを氷冷した無水酢１ｖ
１００−に加えて得られた溶液を約１時間でゆっくり滴
下した。反応温度を０〜５℃に保ち、更に１時間攪拌し
た。

反応混合物を６００−の氷水にあけしばらく攪拌し、析
出した固体を戸数し、これを、水。

Ｎ　ａ　ＨＣＯ＠水、水で洗った。得られた固体をＣＣ
１，よす再結晶した。３−クロロ−２−フルオロ−α。

α−ジアセトキシトルエンの淡黄色結晶１３．１５ｆ（
ｓｓ４）が得られた。

このものの物性は下記のとおり。

ｍＰ９１　〜　（１２℃ ＮＭＲ３ｐｐｍ（ＣＤＣＩｓ　）：　７．８０　（Ｓ、
　ＩＨ）　、　７．５２−６．９０（ｍ、３）Ｉ）　２
．０９（Ｓ、　６Ｈ）ＴＲＶｍ”ａｘ（ＫＢｒ）：　１
７５０，１４６０，１３６６．１２２４１２０Ｑ、９６
６ 実施例５ ２−フルオｑ　−３−二トロトルエン２．７４　ｆを水
冷した無水酢酸２０ｍに加え、＃Ｉ硫＃１４−を少量ず
つ滴下した。潟２を１０℃以下に保ちながら、無水酢酸
２０−に溶がした三酸化クロム５ｖを攪拌下約１時間か
けて滴下した。滴下終了後そのま〜２時間攪拌し、反応
液１５０ｍ／の氷水中にあけた。生じた沈澱物をＦ増径
水洗、ＮａＨＣＯ＠水溶液洗滌、水洗乾燥した。本固体
は１．８２の２−フルオロ−３−二トロａ、α−ジアセ
トキシトルｚンＩ（ｍ、９．８０〜８１℃、　ＩＲ（Ｋ
Ｂｖ　）　：　１７６６　、１５３６゜１３７０．１３
５２，１２４０；　ＮＭＲ，８ｐｐｍ（ＣＤＣＩｇ）：
８．２３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．９０（Ｓ、ＩＨ
）、７．４６−７．１８（ｍ、ＩＨ）。

２．１２（Ｓ、　６ｎ））　であり、このものにジオキ
サン１Ｏ−６水４−１濃硫酸０．４−を加え、３０分間
加熱還流した。溶媒を留去し、ＣＨ，ＣＩ、で抽出し、
水洗、芒硝乾燥後シリカゲルクロマトグラフィーで精製
すると、２−フルオー−３−二トロベンズアルデヒド０
．９ｔが得られた。

このものの物性値は下記のとおり。

ｍ、Ｐ、４６〜４７℃ ８．５６〜８．１４　（ｍ　、　２　Ｈ）１０．５４（
Ｓ、ＩＨ） ＩＲＶｍａｘ（ＫＨｖ）：１６９６，１６１０，１５８
８，１５３４゜１４５８．１３５０．１２４６ Ｍ５　（ｍ／ａ）　１６９（Ｍ”） 実施例６ ３−クロＩ：１−２−フルオロ−α、α−ジアセトキシ
トルエン１０．Ｏｆを実施例５と同様にして加水分解し
て３−りＦ７１：ｌ　−２７フルオーベンズアルデヒド
５．４ｔが得られた。

物性値は下記σ）とおり。

ＮＭＲ３ｐｐｍ　（ＣＤＣＩｍ　）：１０．３８（Ｓ、
ＩＨ）７．９１−７．０８（ｍ、３Ｈ） ｃａｒ−’ ＩＲＶｍａｘ（Ｎｅａｔ）：２９４０，２８３０，１６
９７，１４５９゜１２５２．１０５９．７８６ ３７− 実施例７ ３−クロロ−２−フルオμ−α、ａ−ジアセトキシトル
エン３ＱＱｑに、無水メタノール５−を加え、これに濃
硫酸１滴を加えて、１５分間加熱還流した。エーテル３
０ｍを加えて希釈し、２　Ｍ　Ｎａ０）Ｉ水溶液、つい
で飽和食塩水溶液で洗じょうしだのち乾燥、溶媒留去す
ると無色液体が得られた。これをシリカゲルクーマドグ
ラフィで精製して３−りｐρ−２−フルオｐ−ａ、α−
ジメトキシトルエン２２０Ｗｊを得た。

物性値は下記のとおり。

ＮＭＲＳｐｐｍ（ＣＤＣＩｇ）ニア、４８〜６．８２（
ｍ、３Ｈ）、５．５２（８，ＩＨ）、３．３２（Ｓ、６
Ｈ） 実施例８ ３−クロロ−２−フルオρ−α、α−ジメトキシトルエ
ン２．０５　ｆをアセトン３０−にとかし、これＶｃｐ
−）ルエンスルホン酸１．９２を加３８− え１時間室温下で攪拌した。溶媒を濃縮したのち、ＣＨ
，ＣＩ、を加え、重藷水で洗滌、食塩水で洗滌し、芒硝
で乾燥体溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクルマド
グラフィに付して精製し、３−クロロ−２−フルオーｍ
ベンズアルデヒド１．４２が得られた。

実施例９ 実施例７と同様にして、２−フルオル−３−二トローα
、α−ジメトキシトルエンを合成しブこ。

物性イｊｆｉ ＮＭＲ８ｐｐｍ　（ＣＤＣＩｍ　）　：　８．０　９〜
７．６７　（ｍ、２Ｔｌ　）７．３４＋−７，０９（ｍ
、　Ｉ　Ｔ■）５．５７（Ｓ、１Ｔ（） ３．３６　（Ｓ、　６Ｈ） １４５８．１３４６．１１０６，１０５４゜　３８ 実施例１０ ２−フルオロ−３−二トローα、α−ジメトキシトルエ
ン４１１〜をアセトン３ＩＩＩＩ！にとかし、ｐ−）ル
エンスルホン酸１９０■を加＊−１室温下−夜放稈した
。溶媒を留去１−１ＣＨ，Ｃ１，を加え、重曹、水で１
１１次洗滌し、溶媒を留去１２、残渣をＣＣＩ、より再
、拮晶して、２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒ
ド３０２岬が得られた。

実施例１１ アルゴンガス気流下で、無水ＤＭＳＯ１５８ｆにＣＨ，
Ｃ１，］　ｒｎ１．を加え、約−７０℃に冷却し、無水
１、　ｊＪ　フルオル酢酸３２０　＋＋ｙを加えた。白
色沈澱が析出したら、２−フルオｑ　−３−ニトロベン
ジルアルコール［ＮＭＲ５ｐｐｍ（ＣＤＣＩ＠　）　：
　７．９７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．０
５（ｍ、１）Ｔ）、４．７３（８，２Ｈ）、３．６７（
、ｂｖｓ、ＩＨ）；ＩＲＶ＋ｎａｘ（ｎｅａｔ）３３５
０，１５９０，１５２６゜１３４８．１２３２．７３６
）　１７１　＋＋ｙのＣＨ，ＣＩ、溶液２ｒノをゆっく
り添加した。３０分間同温度にて攪拌した後、トリエ千
ルアミン０．４５ｗＩを加えた。

冷浴と除去し、室温にもどして１時間攪拌した。

反応混合物を水洗、芒硝乾燥すると、実施例５と同一の
２−フルオｑ　−３−二）Ｒベンズアルデヒド１６８Ｎ
（定量的）が得られた。

実施例１２ ＫＯＨ１，Ｏｒを５０チメタノールー水（１０＋１１／
）に加え、これに２−フルオロ−３−二）Ｒ安息香酸メ
チル　Ｖを加え、室温で一夜攪拌した。

溶媒を除去し、２Ｎ−ＭＣＩを加え、ＣＨｔＣｔｔで抽
出し、除媒すると、２−フルオロ−３−ニドｐ安息香酸
０．９２を得た。こめものに５ＯＣ１１２ｍｌ加え、３
時間加熱還流した後５ＯＣＩ、を除去し２一フルオμｍ
３−二トロ安息香酸クロリドにした。

このものを無水Ｅｔ、Ｏにとかし、冷却下ＬｊＡＩＨ（
ＯｌＢｕ）ｓ　１．２８　ｆを加えた。３時間後、反応
液に水を加え、Ｂｔ、０層を分取し、水洗、芒硝乾燥後
、除媒し、残渣をシリカゲルクルマドグラフィーに付し
た。実施例５と同一の２−フルオロ−３−二トロベンズ
アルデヒド０．３９が得られた。

　４１　一 実施例１３ ３−りＩ：Ｉｐ＋　−２−フルオｐ−α、α−ジブρ壬
トルエン３０２■を５０優ＥｔＯＨ４−に加え、次いで
シュウ酸カリウム２７６ｑＹ加え、４８時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物をエーテルで抽出し、抽出液
を水洗、乾燥後シリカゲルクロマトグラフィーに付し、
３−りｐｐ−２−フルオーｍベンズアルデヒド９５２？
を得た。

このものの物性値は実施例６と同一であった。

実施例１４ ３−クロｑ　−２−フルオロベンジルズロミド４５０■
をＣＨＣ１，に加え、次いでヘキサミン３３３６ηを加
え２時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、析出した固体な
Ｐ取したのち、これ妬Ｈ，０５ｍを加えて１時間加熱Ｒ
流した。冷接、エーテルで抽出し７、乾燥後シリカゲル
クルマドグラフィー区付し、３−クロｑ　−２−フルオ
ロベンズアルデヒド１６０ｍ１＋を得た。このものの物
件値は実Ｍ例６と同一であった。

４２− 実施例１５ ３−りｆ：Ｉロー２−フルオロ−安息香酸２８５岬を無
水Ｔｙ＋ｒ２ｓ＊ＶＣ加え、次いでＮ　、　Ｎ’−カル
ボニル−ジイミダゾール３５７ｗｖを加えて、３０分間
加熱還流した。Ｔ）（Ｆを減圧下で少量濃縮したのち、
−２０℃に冷却し、アルゴレ気流中でＬｉＡｌＨ４５０
ｗｉをＴＨＦに溶解した溶液を攪拌下滴下した。３０分
後、冷却浴を除去し、反応温度を室温にもどし３０分攪
拌した。反応液を含水Ｅ　ｔ、０で分解し、２　Ｎ　−
Ｉ（ＣＩを加え、Ｅ　ｔ、０層を分取し、これを水洗、
乾燥し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
３−りｐｐｍ２−フルオルベンズアルデヒド１９５■が
得られた。

実施例１６ ２−フルオｑ　−３−二トロトルエン３１０岬。

ＭｎＯ＊　２２１　Ｗに３０４硫酸２−を加え、攪拌下
６５℃で３０時間加温した。今後、固体を戸別し、炉液
にＣＨ，Ｃ１，を加え、これを重層水、水で洗い、乾燥
後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付いて精製し、２−フルオｑ　−３−二）ｐベンズア
ルデヒド１２０ｍｐを得た。

参考例１ 実施例５で得られた２−フルオｑ−３−二トロベンズア
ルデヒド３３０■、３−アミックｐトン酸メチル２５２
■、γセト酢＃１２−（Ｎ　−ベンジル−Ｎ−メチル）
−−γミノーエチルエステル５０６■をインプロパツー
ル２ゴ中で１２時間加熱還流した後、耐媒を留去した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し循環器疾５
獣治療薬として有用な２．６−シメチルー４−（２／　
フルオＩ：ｒ　−３’−二トロフェニル）　−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステルを得た。

物性値 １ １Ｒ（ＣＨＣｌ、　）ｕｍａｘ　：１６９２．１６１４
．１４６２ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δ　ｐｐｍ ７．９４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２７（８，５Ｈ
）。

７．０６（ｍ、ＩＩ（）、５．８３（ｂｒａ、ＩＨ）。

５．３１（Ｓ、］ＩＨ、４，１３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。

３．５９（Ｓ、ＩＨ）、３．４８（８，２Ｈ）。

２．６０（ｔ　、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ　）。

２．３０　（８，６Ｈ）　、　２．１５　（８，３Ｈ）
ＭＳ　ｍ／ｅ　：４９７（Ｍ＋）、４８０，４６６塩酸
塩Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｕ　ｍａｘ’　：　３４２５
　＊　２６００　＋　１６９２　＋１５３０．１４９０ 参考例２ 実施例６で得られた３−りρロー２−フルオロベンズア
ルデヒド３２０　ｑ　、　３−アミック−トン酸メチル
２５２ｗ９．アセト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−エチルエステル５１０呼をイソプロパツ
ール２−に加えて６時間加熱還流した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルクロマトにより精製し循環器疾患治療
薬として有用な２，６−シメチルー４（３／−ク４５− 一ロー２′−フルオロフェニル）１１４　９ヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−ｓ
　−（２−（、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル５００ｗＩを得た。

物性値 ＴＲ（ＣＴ（Ｃ１＠　）　ｕ５￥１６８８．１６１６．
１４５２ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ　ｐｐｍニ ア、２７−６．８５（ｍ、　８Ｈ）、５．９９（ｂｒｍ
、１１）。

５．２４（Ｓ、ＩＨ）１ ４．１３　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６Ｔ（ｚ　）　。

３．５８（８，３１Ｎ）、３．４７（８，２Ｈ）。

２．６０　（ｔ、　２Ｈ、Ｊ　＝６Ｈｚ　）　。

２．２６（８，６Ｈ）、２．１５（８，３Ｈ）ＭＳ　ｍ
／ｅ：　１８６（Ｍ＋）、４５５，３３８塩酸塩　ｍ、
　ｐ、　１０’９−１１２゜ＩＲ（ＫＢｒ）　ｕｍａｘ
：３４２５，２６００，１６８８゜４９０ 第１頁の続き ０発　明　者　菅　野　英　男　日野市旭が丘く所内 ［相］発　明　者　岡　宮　芳　明　日野市旭が化４所
内 ０発　明　者　砂　川　清　崇　日野市旭が丘く所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式ＣＤ で表わされるベンズアルデヒド誘導体。 〔式中、ｘ、ｙ、ｚは上記定義に同じである。〕で表わ
   されるトルエン誘導体を酸化することを特徴とする下記
   式［１−、） 〔式中、ｘ、ｙ、ｚは上記定４に同じである。〕で表わ
   されるベンズアルデヒド誘導体の製造法。 ３　下記式［１［１） で表わされるα−置換トルエン誘導体を酸化剤の存在下
   で酸化することを特徴とする下記〔式中、ｘ、ｙ、ｚは
   上記定義に同じであム〕で表わされるベンズアルデヒド
   誘導体の製造法。 ｏ−Ｒ１ することを特徴とする下記式（１−８）で表わされるベ
   ンズアルデヒド誘導体の製造法。 で表わされるα、α−ジ置換トルエン誘導体を酸又はア
   ルカリの存在下で加水分解をすることを特徴とする下記
   式［＋　−ａ　］ ＨＯ 〔式中、ｘ、ｙ、ｚは上記定義に同じ〕で表わされるベ
   ンズアルデヒド誘導体の製造法。 ６　下記式（ＩＩ） ＣＨ薯 〔式中、ｘ、ｙ、ｚは上記定銀に同じ〕で表わされるト
   ルエン前導体を一価低脂肪酸の酸無水物の存在下で酸化
   することを特徴とする下記式ＣＩ−ｂ） ＣＨ＜　０ＣＯＲＯ）Ｒ で表わされるベンズアルデヒド詞樽体の製造法。 ＣＨ（ＯＣＯＲ・）よ で表わされるベンズアルデヒド誘導体を低級アルコール
   ［Ｒ’−ＯＨ］と反応せしめることを特徴とする下肥式
   （１−Ｃ） ＣＨ（ＯＲ’）＊ で表わされるベンズアルデヒド誘導体の製造法。 　６−