JPS6036456A - ジスルフイド化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はチオール化合物に式ＣＩ）で表わされる化合物
を反応させゐことを特徴とするジスルフィド化合物の製
造法に関する。 ２ Ｒ’−ＣＨ，−Ｘ　（Ｉ） 式中、　ｌ？、１およびＲ２け同一かまたはＪ％ｆｉっ
て。 アシル基（アセチル基で代表される低級アルカノイル基
またはベンゾイル基で代表される了り−ルカルボニル基
を含む）、低級アルコキンカルボニル基（メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル
基など）、シアノ基またけアリール基にトロ基、塩素等
の電子吸引性の基で置換されたフェニル基）を示す。 Ｘはハロゲン原子（塩素、臭素等）を示す。 以下の説明および実施例から明らかなように。 チオール化合物については特に制限はなく、はとんど全
てのチオール化合物を用いることができる。 その−例とＲ２て使用したチオール化合物と得られたジ
スルフィド化合物を表に示す。 ジスルフィド化合物の製法とり、ては、チオール化合物
を空気、ハロゲン、塩化第二鉄等で酸化する方法などが
知られている。本発明者らは、活性メチレン基を有する
化合物の特性に注目１１．それらのハロゲン化物を使用
しチオール化合物をジスルフィド化合物に導く新規な方
法を見い出した〇木刀法は従来の方法とは発想を全く異
にしており。 す１とんど全てのチオール化合物ｆ：各易にジスルフィ
ド化合物とする事ができる。従来の酸化法では用いるチ
オール化合物によっては、ジスルフィドの段階で酸化が
正寸らず、さらにａ化が進行しスルフィン酸等′まで酸
化される場合があるが２本方法ではジスルフィド化合物
が選択的に得らり、る。 特にチオール基が２個存在するチオール化合物の場合、
従来の乍化法では多くの混合物からなる分子間ジスルフ
ィドおよび分子内ジスルフィドが生成物に混在１２．単
ｉｊ）等が非常に田か１４である。本方法でけ、チオー
ル遅・を２４ＲＭ有するチオール化合物のｙ）合にも分
子内ジスルフィドを選択的に得る事ができる。分子内ジ
スルフィド化合物を収率良く製造する方法は今捷で知ら
れておらず１本発明者らが初めて見い出１．ｆｒもので
あｌ）。 本方法を反応式で表わすと前記の様になる。 〔式中　Ｒ１、Ｒ２およびＸけ前記と同義。 チオール化合物けＲ−Ｓ　１１またはｌｌ５−Ｒ−８Ｈ
と総称する。Ｊ 本方法は、有機塩基（トリエチルアミン、モルホリン等
）ｔたに無機塩基（水ｉＦ化ナナトリウム屍酸カリウム
等）の存在下、有機溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、工、タノール等）才たけ水中、室温または冷却
下（必要に応じて力１晶１゜てもよい）で行うことがで
へる。 本発明は降圧剤、免疫調節剤等医薬として山川なジスル
フィド化合物の新規な製造法を提供するものである。 以下に実施例を示すが２本発明は以下の実施例に限定埒
ノ上るものではない。 実施セ１１］。 Ｃ４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’−Ｃ（２Ｓ、２’、５）−
３，３’−ジチオビス（２−メチルプロピオニル）〕ビ
ス（４−チアゾリジンカルボン酸）・・・・・化合物】
（４Ｒ）−Ｃ（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオニルクー４−チアシリシフカルボン酸（３，１？
　）およびトリエチルアミン（２，９ｍｌ’）の塩化メ
チレン（３０＋＋＋１り溶液に９食ｊＡ−水浴で冷却下
視拌！、ながらα−ブロモマロン醇エチル（１，６ｙ）
を滴下する。滴下終了後３０分間１ｉｉ−１ｉａ戊で４
’ｌｔ拝する。室＋）！にもどシ２．をらに３０分間撹
拌後反応液をｆ＋１和炭醒水素す）　ＩＪウム水溶液で
抽出する。水層を分取１．　、２　ＮＪＭ９で酸性と１
２析出する結晶を沖取し６て標記化合物２．８　？　（
９］％）を得る。 融点２０８〜２０９°Ｃ（分解）（エタノール−水）実
施ｉ１’ｉ１２゜ （２Ｆ、２’Ｒ，４Ｒ，４’１ｌ）−３，３’　−（２
，２’−ジチオジアセチル）ビス〔２〜（２−ヒドロキ
シフェニル）−４−チアゾリジンカルボンｒ＋！　〕・
・・・・化合物２ 実施例ＩＶＣおける（　４Ｒ）−４（２ｓ　）　−３−
メルカプト−２−メチルプロピオニルクー４−チアゾリ
ジンカルボン酸のかわりに（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−
ヒドロキシフェニル）−３−（メルカプトアセチル）−
４−チアゾリジンカルボンｒ、２（２，０ｙ）を用い、
実施例１と同様に操作ｌ、て標記化合物１．６ｇ１（８
０％）を代る。 融点１２８〜３２９℃（分解）（メタノール−水）実施
例３゜ （２ｐ、２’ｐ、４　ｐ　、４’Ｒ）−３，３’　−（
３，３’−ジチオジブロビオニル）ビス［’２−（２−
ヒドロキシフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸］
・・・・・化合物３ 実施例Ｉ　Ｖｃ、％−ける（４Ｊ？）−ｒ（２Ｓ）　−
３−メルカプト−２−メチルプロピオニルクー４−チア
ゾリジンカルボンＩＦのかわりに（２Ｒ，４＃）　−２
−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプト
プロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸（３，２
ｙ）を用い、実施例１と同様に操作ｉ、てり配化合物１
．８ｙ（５６％）を得る。 １独点１８７℃（分解）（酢酸兎チル）実施例４゜ ３　、３／−ジチオジプロピオン酸・・・・・化合物４
β−メルカプトプロピオン酸（２，Ｉ　Ｐ　）およびト
リエチルアミン（６ｍｅ　）の塩化メチレン（４０ｍｅ
　）溶液に２食塩−氷浴で冷却下Ｊｉｌｔ拌；−ながら
び−ブロモマロン酸エチル（２，８ｐ　）を滴下する。 滴下終了後３０分間同温度で４ｎ拌する。室温にもと１
２．さらに３０分凹撹拌後反応液にＮ塩ｒβ（３０ｍｌ
　）を加え析出する結晶を戸数１．て標記化合物１．５
２（７２％）を得る。 融点１５２〜１５４℃ 実施例５゜ 実施例４におけるα−ブロモマロン酸エチルのカワリに
α−ブロモ（ｐ−ニトロフェニル）＋１Ｍ段エチル（２
，９７）を月１い、実施例４と同様Ｖこ操作し２て化合
物４　１．８ｙ（８７％）を得る。 融点ｖ二１−実施例４で得られた結晶のものと同じであ
った。 実施例６゜ 実施例４におけるα−ブロモマロン酸エチルのカワリに
α−ブロモ（ｐ−クロロフェニル）アセトニトリル（２
，３Ｆ！　）を用い、実フイｌｉ例４と同様に操作１．
て化合物４　１．４ｐ（６７％）を得る。 融点１−ｉ実施例４で得らｉした結晶のものと同じであ
つｔｏ 実施例７゜ 実施１＋ｌｌ　４におけるα−ブロモマロンｒ１ジエチ
ルのかわりにα−ブロモベンゾイル酊ｒ！ｔエチル（２
，７ｙ）を用い、実施例４と同様に］・ψ作１．て化合
物４１．６ｙ（７７％）を得る。 融点け￥飾１仝１１４で得られた結晶のものと同じでｔ
）つた。 実施（＜’１１８゜ 実ｈ１ｑ　＄１ｊ　４におｉするα−ブロモマロン１１
ηエチルのかわｈにα−ブロモシアノα１；酸エチル（
１，９！？）を用い、実施例４と同様に操作して化合物
４１．４ｙ（６７％）をイ（）る。 融点は実施例４で得られた結晶のものと同じであった。 実施ｆｌ１９゜ 実’１６５　例４　ＫおＶするα−ブロモマロン正エチ
ルのカワりにα−クロロマロン酸エチル（１，９ｙ）を
用い、実施例４と同様に操作（、て化＠物４１．２ｙ（
５８％）を得る。 融点は実施例４で得られた結晶のものと同じであった。 実施例】０゜ チアミンジスルフィド・・・・・化合物５チアミンＪＭ
酸塩（０，９ｙ）ｔＮＮ１３Ｒ化ナトリウム水溶液（８
ｍｅ）とエタノール（５ｍｅ）の混液に溶１”ｆｌ　Ｌ
　、食塩−氷浴で冷却下撹拌し、ながらα−ブロモマロ
ン酸エチル（０，３２ｆ；’　）のエタノール（３ｍｅ
）溶液を滴下する。滴下終了後同温ＩＷで３０分間撹拌
する。室温にもど１−２さらに３０分間４．１２拌後２
反応液にＮ塩酸（ｌＩ？Ｉｅ）を加え中オＩＩ　ｔ、エ
ーテルで洗浄する。水層を減圧濃ｉｈ　ｔ−、残渣にエ
タノールを加えＰ遇する。を戸液にエーテルを加え析出
する結晶をＶ＝取

【２標記化合物０．６５ｙ（８７％）
を得る。 融点１７３〜１７４℃ ：ｆ！：ＪＡ例】】。 酸化型グルタチオン・・・・・化合物６実施例９におけ
るチアミンｊｌｋ酸塩のかわりにゲルタデオン（０，８
２ｙ）’に用い、実施例１０と同様にト、＋１作Ｉ２て
ゼ、−記化合物０．７４１；’（９１乃）を得る。 融点１２０〜１２５℃ 実施例】２゜ ビリチオギシン・・・・・化合物７ 実施例９におけるチアミン塩ｒｌΣ塩のかわｌ〕に４−
ヒドロキシメチル−５−ヒドロキシ−６−メチル−３−
ピリジルメチルメルカプタン（０，５０ｙ）を用い、実
施＋＋１＋　Ｉ　Ｏと同様に操作１−て標記化合物（＋
、４４　ｆｌ　（８８％）を得る。 １狭点２１７〜２１９℃（分解） 実施例１３゜ （４７？）−７，７−ジメチル−６−オキソ−３Ｉｔ−
１，２，５−パーヒドログチアゼピン−４−カルボン酸
・・・・・化合物８ Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオニル）−Ｌ
−システィン（８０ｙ）およびトリエチルアミン（］０
５ｍｒ）の塩化メチレン（４１）溶液に２食塩−氷浴で
冷却下撹拌ｊ−なからα−ブロモマロン酸エチル（９４
ｙ）の塩化メチレン（１００ｍｅ）溶液を滴下する。滴
下終了後同温度で２時間撹拌する。室温にもどし、さら
に１時間撹拌後２Ｎ塩酸（３５０＋ｎｆ’　）を加える
。有機層を分取Ｌ　。 水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。この溶液を減正濃縮シ１．残渣にエーテルを
加え析Ｕ」する結晶をｐ取［７併記化合物４２．３　ｙ
（５３％）を得る。 Ｍ点１７５．５〜１７７℃（酢酸エチル−ヘキサン）実
施例１４゜ 実Ｎｉ　ｅｌｌ　］　３におけるａ−ブロモマロン酸エ
チルのかわりにα−ブロモペンシイｆｉｖ酢酸エチル（
１００ｙ）を用い、実施例１３と同様に操作１．て化合
物８　３２．５　ｙ（４１％）をイする。 融点は実施例１３で得られた結晶のものと同じであった
。 実施例１５゜ 実施例１３におけるα−ブロモマロン酸エチルのかわり
にα−ブロモアセト酢酸エチル（７６ｐ）を用い、実施
例１３と同様に操作１．て化合物８２２．２　ｙ（２８
％）を得る。 融点は実施例】３で得られた結晶のものと同じであった
。 実施例】６゜ 実施例１３におけるσ−プロ七マロンｒ４２エチルのか
わりにα−ブロモシアノｆｆｊ　ｒ１＋ｊエナル（７０
ｙ）を用い、実施ｉ＋ｌ１ｉ３と同ｔｋにＬ“六作して
化合物８２５．４５７（３２チ）奮得る。 融点は実施例１３で得ら１また結晶のものと同じであっ
た。 実施例１１７゜ 実ＭＫ　（＋Ｉｌ　］　３におは石α−フロモマロン蔗
エチルツカｂ　リにα−ブロモ（ｐ−ニトロフェニル）
　ｒｊ「酸エチル（１０５ｙ）を用い、実施例１３と同
様に操作ｌて化合物８　３１．７ｙ（４０％）をイＪる
０融点は実施例１】３で得られた結晶のものと同じであ
った。 実施例１８゜ Ｆ［１１１３におけるα−ブロモマロン酸エチルのカワ
リニα−クロロマロン酸エチル（７１ｙ）を用い、実施
例１３と同様に操作【２て化合物８２３．８７　（３０
％）を得る。 融点は実施例１３で得られた結晶のものと同じであった
。 実施例１９゜ １．２−ジチアン・・・・・化合物９ １．４−ブタンジチオール（、２，１ｙ）およびトリエ
チルアミン（２，７ｍｆ’）の塩化メチレン（］５０ｍ
ｅ　）溶液に２食塩−氷浴で冷却下撹拌しながら。 α−ブロモマロン酸エチル（４，１ｙ）の塩化メチレン
（ｌＯｍｅ）溶液を滴下する。滴下終了後室温にもどし
つつさらに１時間４１゛Ｌ拌する０反応液を水。 Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、　０．Ｉ　Ｎ塩酸の順で洗
浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾５？ｉｓ後減
圧１１％　ａｄしイ１）られる油状物をシリカゲルカジ
ノ・クロマトで鞘部［、て標記化合物１．７ｙ（８２％
）を得るＯ 沸点１１０℃（１８面ｆｉｇ）（浴温）実施例２０゜ ｌ、２−ジチェバン・・・・・化合物１０実施例１９に
おける１、４−ブタンジチオールのかわりに１，５−ジ
メルカプトペンタン（２，３７）を用い、実！＋ｆ＋　
＋ｌｌ　１９と同様に操作１．て棹記化合物１Ｌ８ｙ（
３５％）を得る。 沸点１１５〜１２０℃（］　：９１Ｈ＠）（浴温）実施
例２１゜ １．２−ジチオカン・・・・・化合物１１実施例１９に
おｉする１、４−ブタンジチオールのかわりに１，６−
ジメルカプトヘキサン（２，６ｙ）を用い、実施例１９
と同様に操作し、て俳記化合物０．７７　（２７係）を
油状物とＬ７て得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 チオール化合物に式（Ｉ）で表わされる化合物を反応さ
   せることを特徴とするジスルフィド化合物の製造法。 ２ Ｒ”−（ｊ（−Ｘ　（Ｉ） 〔式中　Ｒ１およびＲ２１−を同一か寸たけ異なって。 アシル基、低級アｌルコキシカルボニル基、シアノ基ま
   たは了り−ル基を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。〕