JPS6033377B2 - Ｄｌ−スレオ−２，３−ジヒドロキシ−４−フエニルブタン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。

）で表されるＤＬースレオー２・３−ジヒドロキシー４
−フェニルブタン酸誘導体に関するものであり、この化
合物はべスタチン合成中間体として有用なものである。

さきに梅沢らは、放線菌に属するべスタチン生産菌を培
養し、その培養物からアミノベプチダーゼＢ、ロィシン
アミノベプチダーゼ及びブレオマィシン加水分解酵素に
対し強力な阻害作用を有するべスタチン〔（＄・駅）‐
３‐ァミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブタノイル
（Ｓ）−ロイシン〕（ロ）を単離した（例えば特開昭５
１−７１８７号公報参照）。

また、このべスタチンは、（＄・駅）−３−アミノー２
−ヒドロキシー４ーフェニルブタン酸（ｍ）とＬ−ロィ
シンを反応させることにより合成的に製造することがで
きることが知られている（特関昭５２一１３６１１８号
公報参照）。

本発明者らはこのべスタチンの優れた生理活性に着目し
、合成法によるべスタチンの製造について興味を持って
、その重要な中間体である前記スレオ−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブタン酸（ｍ）（以後３−
アミノー２ーヒドロキシ−４ーフェニルプタン酸を「Ａ
ＨＰＡ」という）の簡便なる合成法を種々検討した。

現在、スレオ−ＡＨＰＡ（ｍ）の合成法に関しては次の
工程によるもの（第１法）が知られている。

第１法 （特開昭５２−１３６１１８号公報参照）しかしながら
、この方法は、化合物（肌）から（Ｖ）を得る工程にお
いて毒性の極めて強い青酸化合物を使用しなければなら
ず、また実際の反応に際してはアミノ基を保護して反応
を行なければ高収率が期待できないし、更に選択的にス
レオ体のみが＆成せず常にェリスロ体も副生してくる等
の欠点を有している。

そこで本発明者らは、かかる欠点の無い新しい製造法に
ついて検討し、先に次の工程による方法（第２法）を提
案した（特磯昭５３一６８７７６）。

第２法（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。

）この方法は、シスー２・３ーェポキシー４ーフヱニル
ブタン酸誘導体（血）をアンモノリシスし、次いで、加
水分解することによりスレオ−ＡＨＰＡ（ｍ）が選択的
に高収率で得られる優れた利点を有しているが、現在の
ところ原料であるシス−４−フェニルー２ーブテン酸誘
導体（Ｗ）の合成が下式で示されるように容易でない欠
点がある。

本発明者らはトランス−４−フェニル−２ーフテン酸誘
導体（Ｋ）が下式で示されるように（式中、Ｒは前記と
同じ意味を有する。

）フヱニルアセトアルデヒドから容易に製造されること
に着目し、このトランス体（Ｋ）からスレオーＡＨＰＨ
（町）の合成する方法を鋭意研究した結果、このトラン
ス体（Ｋ）をシスグリコール化することにより本発明の
新規なＤＬ−スレオー２・３ージヒドロカシ−４−フェ
ニルブタン酸誘導体（１）が得られること、このジヒド
ロキシフェニルブタン酸議導体（１）をェポキシ化する
ことにより、先の第２法において経由するシス−２・３
−ェポキシ−４−フェニルブダン酸誘導体（肌）とする
ことができるのでその後先の第２法の工程に従ってスレ
オ−ＡＨＰＡ（ｍ）とすることができることを見し、出
し本発明を完成したものである。

本発明化合物は下式 （式中Ｒは前記と同じ） で示されるようにトランス−４−フェニルー２−ブテン
酸誘導体（Ｘ）をシスーグリコール化することによって
行なわれる。

本発明化合物の合成に使用するシスーグリコール化反応
は、周知の四酸化オスミウムーピリジン法、四酸化オス
ミウム一酸化剤（例えば、塩素酸塩、過酸化水素水等）
法、過マンガン酸塩法等の方法によって、トランス−４
−フェニル−２−ブテン酸誘導体（Ｋ）を酸化すること
により高収率で目的化合物が得られる。四酸化オスミウ
ムを使用する場合は、本試薬が高価であり、また有毒で
ある点を考慮すると、酸化剤併用法を用いた方が好まし
く、通常原料１モルにつき０．０１〜０．００１モル程
度の四酸化オスミウムと１．５〜２．５モル程度の酸化
剤例えばバリウムクロレート、過酸化水素、ターシャリ
ブナルパーオキサィド等を使用する。シスーグリコール
化反応は通常溶媒の存在下に行われ、使用される試薬の
種類等によって、水、アセトン、ターシヤリブタノール
等の溶媒から適宜選択して使用される。

反応終了後、目的物質を反応混合物から分離精製するに
は何ら格別の方法を用いる必要はなく、かかる目的の為
に通常用いられる周知の手段により容易に達成される。
一般式（１）および（Ｋ）におけるＲは式（血）で示さ
れるェポキシド化合物に変換された場合、その遊離酸が
不安定なェポキシド化合物（Ｗ）を安定に存在させるた
めに必要な保護基であり、その目的にかない、かつ式（
刑）の化合物をアンモニアと反応させた場合に、基−Ｃ
ＯＯＲが−ＣＯＮ日２に変り得るものであれば何でもよ
く、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級
ァルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フ
ェニル基、ペソジル基、置換ペンジル基等があげられる
が、実用的な見地から好ましいのは、メチル基、エチル
基等の低級アルキル基である。

次に本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例 １ＤＬ−スレオ−２・３−ジヒドロキシー４ー
フェニルブタン酸メチルェステルの合成｛ｉ｝過マンガ
ン酸カリウム法 トランス−４−フェニルー２−ブテン酸メチルェステル
１７６の９をエタノール１５のとに溶解させ、ドライア
イス−インプロパノール浴で−２０℃まで冷却し、過マ
ンガン酸カリウム２００雌を水８の‘に熔解させた水溶
液を徐々に滴加し、その温度で２時間反応させる。

反応後、櫨過補助剤を用いて櫨過し、減圧下にエタノー
ルを留去し、残った水溶液に食塩を飽和させ、酢酸エチ
ルで抽出する。

有機層を無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥した後、減圧下に
濃縮して油状物質２００雌を得る。石油エーテルを少量
加えてこすると結晶化する。これを櫨取し、少量の石油
エーテルで洗うと白色結晶１３０の９を得る。収率６２
％。ｍｐ７８〜８０ｑ○元素分析値（ＣｕＨ，４０４と
して） 理論値 Ｃ：６２．８４％、Ｈ：６．７１％実験値 Ｃ
：６２．９５％、Ｈ：６．８０％ＩＲレ鰹蔓１ ３３７
５・３２〇〇・１７２５・１６１〇・１１２５・７５０
、７１瓜枕‐１｛ｉｉ｝ 四酸化オスミウム法 トランス−４ーフェニル−２−ブテン酸メチルェステル
８８０の９とバリウムクロレートー水和物３．３夕を水
５０の‘に溶解させ、四酸化オスミウム１０のｏを加え
、室温で２４時間燈梓反応させる。

反応終了後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下
に濃縮して、油状物質１．１夕を得る。これをシリカゲ
ル５０夕〔ＭＥＲＣＫＫｉｅｓｌｇｅｌ６０〕のカラム
クロマトにかけ、ベンゼン−酢酸エチル（３：２）で溶
出すると白色結晶７５０の９を得る。収率７０％実施例
２ ＤＬースレオ−２・３ージヒドロキシー４ーフヱニルプ
タン酸エチルェステルの合成｛ｉ｝過マンガン酸カリウ
ム法 トランス−４ーフェニル−２ーブテン酸エチルェステル
２８０の９、エタノール２５の‘、過マンガン酸カリウ
ム３００の９を用い、実施例１一‘ｉｉ｝と同様に反応
および後処理を行って、結晶２２２のｏを得る。

収率６６％。ｍｐ ９２〜９４午０ 元素分析値（Ｃ，２日，６０４として） 理論値 Ｃ：６４．２７％ Ｈ：７．１４％実験値 Ｃ
：６４．４５％ Ｈ：７．２２％‘ｉｉ｝ 四酸化オス
ミウム法トランス−４−フヱニルー２ーブテン酸エチル
ェステル５７０の９、バリウムクロレート水和物２夕、
四酸化オスミウム７雌を用い、実施例１−｛ｉーと同様
に反応および後処理を行って結晶４７０の９を得る。

収率７０％次に参考のため本発明のＤＬ−スレオ−２・
３ージヒドロキシ−４−フェニルブタン酸誘導体（１）
からスレオ−ＡＨＰＡ（ｍ）を合成する方法について説
明する。本発明のＤＬ−スレオ−２・３−ジヒドロキシ
−４−フェニルブタン酸議導体（１）をメタンスルフオ
ニルクロリド、ベンゼンスルフオニルクロリドパラトル
ェンスルフオニルクロリド等のアルキルおよびアリール
スルフオニルクロリドと塩基の存在下に反応させ、これ
も新規な化合物である対応するモノスルフオン酸誘導体
（Ｘ）を与え、次いでこのモノスルフオン酸ェステル（
Ｘ）を溶煤中塩基と反応させることにより、下式に示す
ように容易にシス−２・３ーェポキシー４−フェニルブ
タン酸誘導体（血）を与える。

（式中、Ｒは前記と同じ意味を有し、×およびＹはそれ
ぞれ水酸基またはァルキルまたはアリールスルホニル基
を示し、同時に同じ基を示さない。

）本反応に使用されるアルキルおよびアリールスルフェ
ニルクロリド類は、原料に対して１〜１．５当量使用す
るのがよい。またスルフオニル化の際、使用される塩基
は、本反応条件下で不都合な副反応を生起ぜず、かつ後
処理の際容易に除去できるものであればいかなるもので
もよく、その代表例としては、ピリヂン、トリヱチルア
ミン、コリヂン等の有機塩基、ナトリウムヒドリド、ナ
トリウムァルコキシド等の金属塩基が挙げられる。反応
温度は０〜１００００の範囲内で任意に選定し得るが、
室温が最適である。反応時間は反応温度によって異なる
が、室温の場合３〜３０時間で充分である。また（×）
→（Ｗ）の反応に使用される塩基としてはナトリウムお
よびカリウムヒドリド、ナトリウムおよびカリウムアル
コキシド等の金属塩基が適当であり、その１〜１．１当
量を加えて、ベンゼン、トルェン、チトラヒドロフラン
、エーテル等に不活性溶媒中反応させればよい。反応温
度は使用する溶媒の沸点でよく、６〜２餌時間の反応温
度で収率よくェポキシド化合物が得られる。尚直接（１
）→（Ｗ）反応も可能である。すなわちベンゼン、トル
ェン、テトラヒドロフラン、エーテル等の不活性溶媒中
、原料ＤＬ−スレオー２・３−ジヒドロキシー４−フェ
ニルブタン酸誘導体に対し、２〜２．５当量の上記金属
塩基と１〜１．５当量の上記アルキルおよびアリールス
ルフオニルクロリドを反応させると、一段階でェポキシ
ド化合物が得られる。このようにして得られるシス−２
・３−ェポキシー４−フェニルブタン酸議導体（皿）は
、第２法の原料として前記したシスー４ーフェニル−２
−ブテン酸議導体（Ｗ）をェポキシ化して得られる化合
物とＴ．Ｌ．Ｃ．のＲｆ値、Ｇ．Ｌ．Ｃ．のＲｔ他およ
びＩＲが完全に一致する。次いでシス−２・３−ェポキ
シ−４−フェニルブタン酸誘導体（肌）に、既に本発明
者らが提案した（特願昭５３−６８７７６）方法により
、アルコール、例えばメタノールとアンモニア水（例え
ば２９％濃度）を加え、溶解し、室温でアンモニアと反
応させると、ＤＬ−スレオ−ＡＨＰＡアミド（血）が結
晶として得られる。これを加水分解して、アミノ酸の単
離に用いられる常法例えば強酸性イオン交換樹脂に吸着
させ、次いでアンモニア水で溶出させる等の方法を適用
し、蒸発乾固等を行うことにより最終目的物であるＤＬ
ースレオ−ＡＨＰＡ（ｍ）が得られる。以下に参考例を
挙げて本発明化合物からのＤＬ−スレオ−ＡＨＰＡ（ｍ
）の製法を具体的に説明する。

参考例 １ ＤＬースレオー３ーヒドロキシー２−／ｆラトルエンス
ルフオニルオキシ−４−フエニルプタン酸メチルェステ
ルの合成スレオ−２・３−ジヒドロキシー４−フエニル
プタン酸メチルェステル２１０の９とパラトルェンスル
フオニルクロリド２３０の９を無水ピリジン２の【に溶
解させ、室温で−晩鷹梓反応させる。

反応終了後、氷水にあげ、が塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して褐
色油状物４００のりを得る。これをシリカゲル２０夕の
カラムクロマトにかけ、ベンゼン−酢酸エチル（４：１
）溶液で熔出すると、目的物３００の９を得る。収率８
２％元素分析値（Ｃ，８日２。

０６Ｓとして） 理論値 Ｃ：５９．３３％ Ｈ：５．５３％実験値 Ｃ
：５９．７０％ Ｈ：５．４２％ＩＲ〃常繋１３ ３６
００、１７６５１６００ １３８０、１１８０肌‐ＩＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）６：４．９０（ＩＨ、ｄ、 ４．１３〜４．４３（ＩＨ、ｍ、 参考例 ２ ＤＬ−スレオー３−ヒドロキシー２ーメタンスルフオニ
ルオキシ−４ーフェニルブタン酸メチルエステルおよび
ＤＬースレオー３ーメタンスルフオニルオキシー２ーヒ
ドロキシー４ーフエニルブタン酸メチルヱステルの合成
ＤＬースレオー２・３ージヒドロキシー４ーフェニルー
ブタン酸メチルェステル２１０の９とメタンスルフオニ
ルクロリド１２５地を無水ピリヂン３の‘に溶解させ、
室温で一晩櫨杵反応させる。

反応終了後、氷水にあげ、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して
褐色油状物質３００の９を得る。これをシリカゲル１５
夕のカラムクロマトにかけ、ベンゼン一酢酸エチル（１
０：１）溶液で溶出すると、最初にＤＬ−スレオ−３ー
メタンスルフオニルオキシ−２−ヒドロキシー４ーフエ
ニルフタン酸メチルェステル９０の９（収率３１％）を
得、続いてＤＬ−スレオ−３ーヒドロキシー２ーメタン
スルフオニルオキシー４ーフェニルブタン酸メチルェス
テル１５０雌（収率５２％）を得る。ＤＬースレオー３
ーメタンスルフオニルオキシ−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸メチルヱステル元素分析値（Ｃ，２日，
６０６Ｓとして）理論値 Ｃ：５０．００％ Ｈ：５．
６０％実験値 Ｃ：５０．３５％ Ｈ：５．４８％ＩＲ
レＳ奴Ｉ３ ３５５０、１７４５、１６００、１３７０
、１３５０、１１７ふ ９１０肌‐１ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）６： ４．１７（ＩＨ、ｂｒ、 ５．１０（ＩＨ、ｄｔ、Ｊ＝２および８ＨＺ、ＤＬ−ス
レオー３ーヒドロキシー２−メタンスルフオニルオキシ
ー４ーフェニルブタン酸メチルエステル元素分析値（Ｃ
，２日，６０６Ｓとして）理論値 Ｃ：５０．００％
Ｈ：５．６０％実験値 Ｃ：４９．８８％ Ｈ：５．５
５％ＩＲ〃網芝１３ ３６００、１７６０、１６００
、１３６５、１３６０、１１７５伽‐ＩＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）８： ４．２０〜４．６３（ＩＨ、ｂｒ、 ４．９７（ＩＨ、ｄ、 参考例 ３ シスー２１３−エポキシー４ーフエニルブタン酸メチル
ェステルの合成‘ｉＩ ＤＬースレオ−３−ヒドロキシ
−２ーパラトルエンスルフオニルオキシー４−フエニル
ブタン酸メチルェステルよりＤＬースレオー３ーヒドロ
キシ−２一／ぐラトルエンスルフエニルオキシー４−フ
エニルプタン酸メチルェステル１８物ｏを無水ベンゼン
１０私に溶解させ、ナトリウムヒドリド１５の９を加え
、一晩加熱還流させる。

反応後ベンゼン層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して油状物質１
００の９を得る。これをシリカゲル５夕のカラムクロマ
トにかけ、ベンゼンで溶出すると油状物質８１の９を得
る。収率８５％。御 ＤＬ−スレオー３ーヒドロキシー
２ーメタンスルフニルオキシ−４−フヱニルブタン酸メ
チルエステルよりＤＬ−スレオー３ーヒドロキシ−２−
メタンスルフオニルオキシー４−フェニルプタン酸メチ
ルェステル１４４の９を無水ベンゼン５の‘に溶解させ
、ナトリウムヒドリド１５の夕を加えて一晩加熱還流す
る。

反応物を常法で後処理すると、油状物１２０の９を得る
。これをシリカゲル６夕のガスクロマトにかけ、ベンゼ
ンで溶出すると目的物８４ｍｇを得る。収率９０％｛ｉ
ｉｉー ＤＬースレオ−２・３ージヒドロキシ−４−フ
ェニルブタン酸メチルェステルより（内部発生法）ＤＬ
ースレオー２・３−ジヒドロキシ−４−フェニルブタン
酸メチルェステル４０の９とパラトルェンスルフオニル
クロリド４０の９を無水ベンゼン３叫に溶解させ、ナト
リウムヒドリド５の夕を加えて室温で５時間反応させた
後一晩加熱還流する。

反応物を常法で後処理すると油状物３０の９を得る。こ
れをシリカゲル２夕のカラムクロマトにかけ、ベンゼン
で熔出すると目的物２１雌を得る。収率５５％。上記｛
ｉ｝‘ｉｉ｝‘ｉｉ８それぞれの方法で得られた化合物
の物理データ（ＩＲ、ＮＭＲ、ＴＬＣのＲｆ値、ＧＬＣ
のＲｔ値）は全て一致し、またシスー４−フェニル−２
−ブテン酸メチルェステルをェポキシ化して得られた標
準品の物理データとも完成に一致した。

参考例 ４ＤＬ−スレオーＡＨＰＡの合成 シスー２・３−エポキシー４ーフエニルブタン酸メチル
ェステル（５８０のｏ）にメタノール１物‘と２９％ア
ンモニア水６．５叫を加えて溶解し、６日間室温で縄拝
して反応させる。

反応終了後減圧下に反応液を濃縮すると、ＤＬ−スレオ
−ＡＨＰＡアミドが結晶として得られる。上記で得られ
た粗製のァミドを単離することなく、直ちにこれに鮒塩
酸４泌を加え、１時間加熱還流して加水分解する。反応
終了後減圧下に反応液を濃縮し、水４肌を加え、強酸性
イオン交≠鰯樹脂ダウェックス■５ｏ（日型）２０の‘
を充填した塔に通して目的物を吸着させる。水洗後がア
ンモニア水で溶出し、熔出液を減圧下に濃縮、乾固して
結晶２８４雌を得る。収率４８％。得られた結晶のＴＬ
ＣのＲｆ値およびＨＰＬＣのＲｆ値は標準品〔Ｊ．ｏｆ
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍ叫び２止 ５１０（１９７
７）〕のものとそれぞれ完全に一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。 ）で表されるＤＬ−スレオ−２・３−ジヒドロキシ−４
   −フエニルブタン酸誘導体。