JPS6030313B2 - 不斉を誘起されたマイケル型付加物の製造方法 - Google Patents
不斉を誘起されたマイケル型付加物の製造方法Info
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- JPS6030313B2 JPS6030313B2 JP5139178A JP5139178A JPS6030313B2 JP S6030313 B2 JPS6030313 B2 JP S6030313B2 JP 5139178 A JP5139178 A JP 5139178A JP 5139178 A JP5139178 A JP 5139178A JP S6030313 B2 JPS6030313 B2 JP S6030313B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
この発明はマィケル型付加物の製造方法に関するもので
あり、特に特定の光学活性な活性メチレン化合物を用い
ることにより、新たな不斉の誘起された付加物を得る方
法に係る。
あり、特に特定の光学活性な活性メチレン化合物を用い
ることにより、新たな不斉の誘起された付加物を得る方
法に係る。
カルボニル基、ニトリル基又はスルホニル基に対してQ
・8位に二重結合をもつ化合物(以下Q・3一不飽和化
合物とよぶ)と活性メチレン化合物とが塩基の存在下に
反応して付加物をつくる反応はよく知られている。
・8位に二重結合をもつ化合物(以下Q・3一不飽和化
合物とよぶ)と活性メチレン化合物とが塩基の存在下に
反応して付加物をつくる反応はよく知られている。
こ)でX、Y、R6〜R9は後記の意味をもち、そのう
ちの一部(×=カルボニル基の場合)が、まず見出され
てマィケル反応と呼ばれたが、その後の研究により多数
の類似反応が見出され、今日ではXがカルボニル基(こ
の場合Yは水素原子、炭化水素基、アルキルオキシ基又
はアリールオキシ基)、スルホニル基(この場合Yは炭
化水素基)である各場合及びXYがニトリル基である場
合について広くマィケル型付加物が生成することが知ら
れている。
ちの一部(×=カルボニル基の場合)が、まず見出され
てマィケル反応と呼ばれたが、その後の研究により多数
の類似反応が見出され、今日ではXがカルボニル基(こ
の場合Yは水素原子、炭化水素基、アルキルオキシ基又
はアリールオキシ基)、スルホニル基(この場合Yは炭
化水素基)である各場合及びXYがニトリル基である場
合について広くマィケル型付加物が生成することが知ら
れている。
上記反応式においてR8、R9はアルキルオキシ基、ア
ルキル基等種々の有機基であり、R6、R7は水素原子
又は炭化水素基等の有機基(YとR7が共に2価の炭化
水素で互いに結合している場合、例えば、YR7でエチ
レン基やトリメチレン基となる場合を含む)であるが、
R6とR7が異なる場合、特別な条件下ではマィケル型
付加物(血)に不斉が誘起される。
ルキル基等種々の有機基であり、R6、R7は水素原子
又は炭化水素基等の有機基(YとR7が共に2価の炭化
水素で互いに結合している場合、例えば、YR7でエチ
レン基やトリメチレン基となる場合を含む)であるが、
R6とR7が異なる場合、特別な条件下ではマィケル型
付加物(血)に不斉が誘起される。
−即ち、誘起された不斉点における絶対配置が異なる立
体異性体のうち、いずれか一方がより多く生成する。こ
のような不斉を議起されたマィケル型付加物を製造する
ための特別な条件としては、光学活性な塩基あるいは光
学活性なQ・8一不飽和化合物を用いた例が報告されて
いる(日.Wy他ergandR.Helder、Te
trahedronLett.、1975 4057、
G.Tsuchihashi et al.、Tetr
ahedron Lett.、19733231976
855)。
体異性体のうち、いずれか一方がより多く生成する。こ
のような不斉を議起されたマィケル型付加物を製造する
ための特別な条件としては、光学活性な塩基あるいは光
学活性なQ・8一不飽和化合物を用いた例が報告されて
いる(日.Wy他ergandR.Helder、Te
trahedronLett.、1975 4057、
G.Tsuchihashi et al.、Tetr
ahedron Lett.、19733231976
855)。
しかしながら、上記先行技術においては、光学収率が低
く、また特定のQ・3−不飽和化合物について知られて
いるのみであった。
く、また特定のQ・3−不飽和化合物について知られて
いるのみであった。
そして活性メチレソ化合物について光学活性な出発物を
用いた反応については全く知られていなかった。本発明
者らは不斉マィケル型反応の一般的方法を確立する為、
鋭意研究の結果、活性メチレン化合物として光学活性な
5・7ージオキソーベルヒドロー1・4ーオキサアゼピ
ン誘導体を用い、塩基の存在下、Q・6一不飽和化合物
とのマィケル反応を行ない、新規な、不斉を誘起された
マィケル付加物を簡便に、しかも好収率で得る方法を見
出し、本発明を完成した。
用いた反応については全く知られていなかった。本発明
者らは不斉マィケル型反応の一般的方法を確立する為、
鋭意研究の結果、活性メチレン化合物として光学活性な
5・7ージオキソーベルヒドロー1・4ーオキサアゼピ
ン誘導体を用い、塩基の存在下、Q・6一不飽和化合物
とのマィケル反応を行ない、新規な、不斉を誘起された
マィケル付加物を簡便に、しかも好収率で得る方法を見
出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は前記一般式(1)で示されるQ・8−不
飽和化合物(X.Y.R6.R7は前記の意味をもち、
R6とR7は同一でない)と活性メチレン化合物とを塩
基の存在下に反応させて不斉を誘起されたマィケル型付
加物を製造する方法において活性メチレン化合物として
一般式R3、R4とR5はそれぞれ同一でない)で表わ
される光学活性な5・7ージオキソベルヒドロ−1・4
ーオキサアゼピン誘導体を用いることを特徴とする不斉
を誘起されたマィケル型付加物の製造方法である。
飽和化合物(X.Y.R6.R7は前記の意味をもち、
R6とR7は同一でない)と活性メチレン化合物とを塩
基の存在下に反応させて不斉を誘起されたマィケル型付
加物を製造する方法において活性メチレン化合物として
一般式R3、R4とR5はそれぞれ同一でない)で表わ
される光学活性な5・7ージオキソベルヒドロ−1・4
ーオキサアゼピン誘導体を用いることを特徴とする不斉
を誘起されたマィケル型付加物の製造方法である。
本発明を更に詳しく述べると、本発明のマィケル型反応
に於いては新たな不斉を誘起する源となる光学活性点が
環状の活性メチレン化合物上に、しかも2箇所存在する
ことで立体規制効果が大きくなり、生成したマィケル型
付加物上の新規に誘起された不斉点は高い光学活性を持
つ。
に於いては新たな不斉を誘起する源となる光学活性点が
環状の活性メチレン化合物上に、しかも2箇所存在する
ことで立体規制効果が大きくなり、生成したマィケル型
付加物上の新規に誘起された不斉点は高い光学活性を持
つ。
さらに、活性メチレン炭素上に置換基のないマロン酸誘
導体である(OA)の化合物を用いることにより、マィ
ケル型反応の収率を向上させることができる。
導体である(OA)の化合物を用いることにより、マィ
ケル型反応の収率を向上させることができる。
本発明によって得られるマィケル型付加物は一般式(X
.Y.RI〜R7は前記と同じ意味をもつ)の構造中に
*じるしで示した4個の不斉炭素をもつ新規化合物であ
り、それ自身医薬・農薬又はその中間体として有用な化
合物であるが、更に加水分解、脱炭酸反応を行なうこと
により、6位に高い光学活性をもつカルボソ酸を得るこ
とが出来る。
.Y.RI〜R7は前記と同じ意味をもつ)の構造中に
*じるしで示した4個の不斉炭素をもつ新規化合物であ
り、それ自身医薬・農薬又はその中間体として有用な化
合物であるが、更に加水分解、脱炭酸反応を行なうこと
により、6位に高い光学活性をもつカルボソ酸を得るこ
とが出来る。
このようなカルボン酸はすでに知られており、合成香料
の分野に用途をもっている。本発明に於て特徴とする出
発原料として用いられる一般式(OA)の化合物は新規
な化合物であり、例えば下記反応式に示す如くして製造
される。
の分野に用途をもっている。本発明に於て特徴とする出
発原料として用いられる一般式(OA)の化合物は新規
な化合物であり、例えば下記反応式に示す如くして製造
される。
(式中、Rは炭化水素基、R2、R3、R4及びR5は
水素原子又は炭化水素基を表わす。
水素原子又は炭化水素基を表わす。
但し、R2と〔上式に於いてR6はアルキルオキシ基、
R1、R2、R3、R4、R5は前記に同じ〕即ち、マ
ロン酸モノェステル(N)と光学活性なアミノアルコー
ル誘導体(V)を反応させ、新規なヒドロキシアミド誘
導体(町)を生成させ、次に化合物(の)を加水分解し
て新規なカルボン酸誘導体とした後、さらに化合物(肌
)を分子内で閉環させることにより化合物(OA)が製
造される。
R1、R2、R3、R4、R5は前記に同じ〕即ち、マ
ロン酸モノェステル(N)と光学活性なアミノアルコー
ル誘導体(V)を反応させ、新規なヒドロキシアミド誘
導体(町)を生成させ、次に化合物(の)を加水分解し
て新規なカルボン酸誘導体とした後、さらに化合物(肌
)を分子内で閉環させることにより化合物(OA)が製
造される。
更に具体的な反応方法を例示すると、化合物(W)と化
合物(V)の反応とを不活性溶媒(例えば、塩化メチレ
ン)中で2−クロロー1−メチルピリジニウムトシラー
トを縮合試薬として用い、トリェチルアミン存在下、0
℃〜室温にて数時間反応させて化合物(W)を得る。化
合物(町)の加水分解反応は水ーテトラヒドロフラン混
合溶媒中、水酸化リチウムと室温で数時間反応させるこ
とによって行なわれる。化合物(肌)の分子内閉環反応
は、塩化メチレン等の不活性溶媒中で2ークロロー1ー
メチルピリジウムトシラートを縮合試薬として用い、ト
リェチルアミン存在下、0℃〜室温にて数時間反応させ
ると、化合物(OA)が生成する。生成した化合物(O
A)は抽出、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、
再結晶等により容易に単機・精製される。このようにし
て本発明の出発原料である化合物(OA)が製造される
。次に本発明のマイケル付加物を製造する方法について
詳しく説明する。活性メチレン化合物(OA)について
は、前記のようにRIは炭化水素基、R2、R3、R4
、R5は水素原子又は炭化水素基であって、R2とR3
及びR4とR5はそれぞれ異なるものの組み合わせであ
る化合物が用いられる。
合物(V)の反応とを不活性溶媒(例えば、塩化メチレ
ン)中で2−クロロー1−メチルピリジニウムトシラー
トを縮合試薬として用い、トリェチルアミン存在下、0
℃〜室温にて数時間反応させて化合物(W)を得る。化
合物(町)の加水分解反応は水ーテトラヒドロフラン混
合溶媒中、水酸化リチウムと室温で数時間反応させるこ
とによって行なわれる。化合物(肌)の分子内閉環反応
は、塩化メチレン等の不活性溶媒中で2ークロロー1ー
メチルピリジウムトシラートを縮合試薬として用い、ト
リェチルアミン存在下、0℃〜室温にて数時間反応させ
ると、化合物(OA)が生成する。生成した化合物(O
A)は抽出、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、
再結晶等により容易に単機・精製される。このようにし
て本発明の出発原料である化合物(OA)が製造される
。次に本発明のマイケル付加物を製造する方法について
詳しく説明する。活性メチレン化合物(OA)について
は、前記のようにRIは炭化水素基、R2、R3、R4
、R5は水素原子又は炭化水素基であって、R2とR3
及びR4とR5はそれぞれ異なるものの組み合わせであ
る化合物が用いられる。
例えば、RIはメチル、ヱチル、プロピル、シク。へキ
シル、フェニル基等であり、R2、R3、R4、R5の
炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、シク
ロヘキシル、フェニル基などをあげることができる。Q
・8−不飽和化合物(1)に於いては前記のようにR6
、R7は水素原子又は炭化水素基等の有機基であって、
互いに異なるものである。炭化水素基として例えばメチ
ル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル基な
ど1価の基の他、メチレン基など2価の基で、その場合
同じく2価の炭化水素基となるYと結合してR7Yで一
CH2チn(nは2〜5の整数)としてX(カルボニル
基又はスルホニル基の場合)と結合していてもよい。又
、Xはカルポニル基、スルホニル基、又はニトリル基で
あって、Xがカルボニル基の場合、Yはメチル、エチル
、プロピル、シクロヘキシル基などのアルキル基、フヱ
ニル基などのアリール基などがある炭化水素基、メトキ
シ、ヱトキシ、プロポキシ基などのアルキルオキシ基、
フェノキシ基などのアリールオキシ基あるいは水素原子
のいずれかであり、Xがスルホニル基の場合、Yはメチ
ル、エチル、プロピルなどのアルキル基、フェニルなど
のァリール基などがある炭化水素基である。Yが2価の
基となってR7と結合する場合のあることは前に記した
。活性メチレン化合物(OA)に対して、Q・8−不飽
和化合物(1)の使用量は当モル量でよいが、反応系の
平衡をマィケル型付加物に漏らせる為、いずれか一方を
過剰量用いるのが好ましい。使用する塩基としては、カ
リウムtーブチラートの如き金属ァルコラート、水素化
ナトリウムの如きアルカリ金属水素化物、水素化カルシ
ウムの如きアルカリ士類金属水素化物、テトラメチルグ
アニジンの如きグァニジン、DBUの如きアミジン、n
ーブチルリチウムの如きアルキル金属および式mの化合
物のアルカリ金属あるいはアルカリ士類金属塩の単独も
しくは二種以上の混合物を用いることができる。活性メ
チレン化合物(OA)に対する塩基の使用量は特に限定
はされないが、通常1モル当量以下が好ましい。それ以
上の場合には副反応が起き、収率が低下する。用いる不
活性溶媒としては、反応に関与しないものを広く使用で
き、具体的にはジェチルーェーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、石油エーテル、n−へキサン等の脂
肪族炭化水素類、ベンゼン、トルェン等の芳香族炭化水
素類、アセトニトリル等の有機ニトリル類のいずれでも
よい。
シル、フェニル基等であり、R2、R3、R4、R5の
炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、シク
ロヘキシル、フェニル基などをあげることができる。Q
・8−不飽和化合物(1)に於いては前記のようにR6
、R7は水素原子又は炭化水素基等の有機基であって、
互いに異なるものである。炭化水素基として例えばメチ
ル、エチル、プロピル、シクロヘキシル、フェニル基な
ど1価の基の他、メチレン基など2価の基で、その場合
同じく2価の炭化水素基となるYと結合してR7Yで一
CH2チn(nは2〜5の整数)としてX(カルボニル
基又はスルホニル基の場合)と結合していてもよい。又
、Xはカルポニル基、スルホニル基、又はニトリル基で
あって、Xがカルボニル基の場合、Yはメチル、エチル
、プロピル、シクロヘキシル基などのアルキル基、フヱ
ニル基などのアリール基などがある炭化水素基、メトキ
シ、ヱトキシ、プロポキシ基などのアルキルオキシ基、
フェノキシ基などのアリールオキシ基あるいは水素原子
のいずれかであり、Xがスルホニル基の場合、Yはメチ
ル、エチル、プロピルなどのアルキル基、フェニルなど
のァリール基などがある炭化水素基である。Yが2価の
基となってR7と結合する場合のあることは前に記した
。活性メチレン化合物(OA)に対して、Q・8−不飽
和化合物(1)の使用量は当モル量でよいが、反応系の
平衡をマィケル型付加物に漏らせる為、いずれか一方を
過剰量用いるのが好ましい。使用する塩基としては、カ
リウムtーブチラートの如き金属ァルコラート、水素化
ナトリウムの如きアルカリ金属水素化物、水素化カルシ
ウムの如きアルカリ士類金属水素化物、テトラメチルグ
アニジンの如きグァニジン、DBUの如きアミジン、n
ーブチルリチウムの如きアルキル金属および式mの化合
物のアルカリ金属あるいはアルカリ士類金属塩の単独も
しくは二種以上の混合物を用いることができる。活性メ
チレン化合物(OA)に対する塩基の使用量は特に限定
はされないが、通常1モル当量以下が好ましい。それ以
上の場合には副反応が起き、収率が低下する。用いる不
活性溶媒としては、反応に関与しないものを広く使用で
き、具体的にはジェチルーェーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、石油エーテル、n−へキサン等の脂
肪族炭化水素類、ベンゼン、トルェン等の芳香族炭化水
素類、アセトニトリル等の有機ニトリル類のいずれでも
よい。
反応系の圧力は加圧、常温、減圧いずれでも実施可能で
ある。本発明は、特に添加物を加えないでも実施するこ
とができるが、カリウム−tーブチラートを塩基として
用いた場合に、ジシクロヘキシルー18−クラウン−6
の如き添加物を加える(例えば、塩基に対して当モル量
)ことにより、光学収率を向上させることができる。
ある。本発明は、特に添加物を加えないでも実施するこ
とができるが、カリウム−tーブチラートを塩基として
用いた場合に、ジシクロヘキシルー18−クラウン−6
の如き添加物を加える(例えば、塩基に対して当モル量
)ことにより、光学収率を向上させることができる。
本発明を用いることで得られる不斉を譲起されたマィケ
ル型付加物(mA)を加水分解・脱炭酸すると一般式(
式中、X、Y、R6、R7は前記と同じ意味をもつ)で
表わされる8位に光学活性点をもつカルボン酸誘導体が
得られる。
ル型付加物(mA)を加水分解・脱炭酸すると一般式(
式中、X、Y、R6、R7は前記と同じ意味をもつ)で
表わされる8位に光学活性点をもつカルボン酸誘導体が
得られる。
加水分解の際使用される触媒としては、酸あるいはアル
カリのいずれを使用してもよいが、塩酸・硫酸等鉱酸の
水溶液を用いるのが好ましい。加水分解に際しメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、酢酸等の有機酸類等
を不活性溶媒として用いることができるが、これらのう
ち酢酸を用いるのが好ましい。反応温度は加温下・室温
下いずれでもよいが、好ましくは溶媒の沸点下で行なう
のがよい。反応時間は3〜6時間程度で充分である。こ
の反応で生成する化合物(肌)は抽出、プレパラティブ
薄層クロマトグラフィ蒸溜などにより容易に単離精製さ
れる。
カリのいずれを使用してもよいが、塩酸・硫酸等鉱酸の
水溶液を用いるのが好ましい。加水分解に際しメタノー
ル、エタノール等のアルコール類、酢酸等の有機酸類等
を不活性溶媒として用いることができるが、これらのう
ち酢酸を用いるのが好ましい。反応温度は加温下・室温
下いずれでもよいが、好ましくは溶媒の沸点下で行なう
のがよい。反応時間は3〜6時間程度で充分である。こ
の反応で生成する化合物(肌)は抽出、プレパラティブ
薄層クロマトグラフィ蒸溜などにより容易に単離精製さ
れる。
例えば、2−シクロベンテンー1ーオンと(2R・$)
一3・4−ジメチル−5・7ージオキソー2ーフエニル
ベルヒドロ一1・4−オキサアゼピソとの組合わせによ
るマィケル型付加物を加水分解脱炭酸反応することによ
り通算収率43%、光学収率96%で3ーシクロベンタ
ノン酢酸を得ることができる。
一3・4−ジメチル−5・7ージオキソー2ーフエニル
ベルヒドロ一1・4−オキサアゼピソとの組合わせによ
るマィケル型付加物を加水分解脱炭酸反応することによ
り通算収率43%、光学収率96%で3ーシクロベンタ
ノン酢酸を得ることができる。
3ーシクロベソタノン酢酸はシス−2ーベンテニル化す
ることによりジャスモン酸を得ることができる(E.D
emole他、Helv.Chim.Acta 45
692〔1962〕参照)。
ることによりジャスモン酸を得ることができる(E.D
emole他、Helv.Chim.Acta 45
692〔1962〕参照)。
このように、この発明は合成香料分野に種々の有用な中
間物を提供できる。上に説明したように、本発明は特定
の活性メチレン化合物を用いることにより光学活性のQ
・3−不飽和化合物や塩基を用いた先行技術では達成で
きなかった高い効率とマィケル型付加反応に伴なう不斉
を誘起することができ、不斉マィケル型付加物の製造に
おける一般的方法として広く適用できる。
間物を提供できる。上に説明したように、本発明は特定
の活性メチレン化合物を用いることにより光学活性のQ
・3−不飽和化合物や塩基を用いた先行技術では達成で
きなかった高い効率とマィケル型付加反応に伴なう不斉
を誘起することができ、不斉マィケル型付加物の製造に
おける一般的方法として広く適用できる。
次に、参考例及び実施例を示して本発明の方法を更に具
体的に説明するが、マィケル型反応に関する一般的技術
を考慮すれば、例示された以外のケースにおいても本発
明を実施できることは了解されるであろう。
体的に説明するが、マィケル型反応に関する一般的技術
を考慮すれば、例示された以外のケースにおいても本発
明を実施できることは了解されるであろう。
参考例 1
(波・$)‐3・4‐ジメチル‐5・7‐ジオキソー2
−フエニルベルヒドロ−1・4ーオキサアゼピン(OA
)(RI=R2ェCH3、R3=R4=日.R5=Ph
)の合成マロン酸モノメチルェステル(W)1.989
と2ークロロー1ーメチルピリジニウムトシラート5.
4夕の塩化メチレン20の【溶液に1−ェフェドリン(
V)(RIニR2ニCH3・R3ニR4ニ日、R5ニP
h)塩酸塩3.03夕の塩化メチレン30叫溶液とトリ
ェチルアミン5.51夕を0℃で、アルゴン雰囲気下、
燈拝しながら加えたのち、一夜室温で蝿拝した。
−フエニルベルヒドロ−1・4ーオキサアゼピン(OA
)(RI=R2ェCH3、R3=R4=日.R5=Ph
)の合成マロン酸モノメチルェステル(W)1.989
と2ークロロー1ーメチルピリジニウムトシラート5.
4夕の塩化メチレン20の【溶液に1−ェフェドリン(
V)(RIニR2ニCH3・R3ニR4ニ日、R5ニP
h)塩酸塩3.03夕の塩化メチレン30叫溶液とトリ
ェチルアミン5.51夕を0℃で、アルゴン雰囲気下、
燈拝しながら加えたのち、一夜室温で蝿拝した。
反応終了後、水50の【を加え、塩化メチレン層を分液
し、無水苧硝で乾燥後塩化メチレンを減圧下留去し、残
笹をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製す
ると(IS・恋)−2−メトキシカルポニル酢酸N−(
2−ヒドロキシ−1−メチル一2−フエニルエチル)−
Nーメチルアミド(W)2.55夕(収率64%)が得
られた。次に、この化合物(の)6.17夕をテトラヒ
ドロフラン75肌溶液としたのち、水酸化リチウム−水
塩7.31夕、水75の‘溶液を加え、室温で一夜燈拝
した。加水分解反応終了後、6規定塩酸で反応液を酸性
(pH2〜3)とし、塩化メチレンで抽出し、無水三消
で乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた
残糟を塩化メチレン60m‘に溶かし、トリェチルアミ
ン5.14夕及び2−クロo−1−メチルピリジニウム
トシラート7.569のジクロルメタン70の‘溶液に
0℃でアルゴン雰囲気下ゆつくり滴下し、一夜室温で蝿
拝した。閉環反応終了後リン酸緩衝液(pH7)100
の‘を加え、塩化メチレン層を分液し、無水E硝で乾燥
し、減圧下塩化メチレンを蟹去して得られる残澄をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製すると(波・$)−3
・4−ジメチルー5・7−ジオキソ−2ーフエニルベル
ヒドo−1・4ーオキサアゼピン3.44夕(収率64
%)が得られた。〔Q〕容=−92.10(C2、塩化
メチレン)mp124〜12600(ベンゼン−へキサ
ン)IR(KBr) 1735 1630肌‐INMR
(CDC13)8 1,17(d,細)、3.0(S
,班)、3.4〜4.4(m.細)、6.0(S.IH
)、7.37(S.凪)参考例 2(2R・森)−2−
シクロヘキシルー3・4ージメチル−5・7−ジオキソ
ベルヒドロー1・4−オキサアゼピン(OA)(RI=
R2=CQ、R3=R4=日、R5=シクロヘキシル)
の合成マロン酸モノメチルェステル3.125夕と1−
シクロヘキシル−2ーメチルアミノプロパノール(V)
(RI〜R5は上記OAと同じ)3.444夕を用いて
、参考例1と同様にして合成をおこない、粘調な油状物
(狐・$)−2−シクロヘキシル−3・4−ジメチル−
5・7ージオキソーベルヒドロー1・4ーオキサアゼピ
ン229のo(収率5%)が得られた。
し、無水苧硝で乾燥後塩化メチレンを減圧下留去し、残
笹をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製す
ると(IS・恋)−2−メトキシカルポニル酢酸N−(
2−ヒドロキシ−1−メチル一2−フエニルエチル)−
Nーメチルアミド(W)2.55夕(収率64%)が得
られた。次に、この化合物(の)6.17夕をテトラヒ
ドロフラン75肌溶液としたのち、水酸化リチウム−水
塩7.31夕、水75の‘溶液を加え、室温で一夜燈拝
した。加水分解反応終了後、6規定塩酸で反応液を酸性
(pH2〜3)とし、塩化メチレンで抽出し、無水三消
で乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより得られた
残糟を塩化メチレン60m‘に溶かし、トリェチルアミ
ン5.14夕及び2−クロo−1−メチルピリジニウム
トシラート7.569のジクロルメタン70の‘溶液に
0℃でアルゴン雰囲気下ゆつくり滴下し、一夜室温で蝿
拝した。閉環反応終了後リン酸緩衝液(pH7)100
の‘を加え、塩化メチレン層を分液し、無水E硝で乾燥
し、減圧下塩化メチレンを蟹去して得られる残澄をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製すると(波・$)−3
・4−ジメチルー5・7−ジオキソ−2ーフエニルベル
ヒドo−1・4ーオキサアゼピン3.44夕(収率64
%)が得られた。〔Q〕容=−92.10(C2、塩化
メチレン)mp124〜12600(ベンゼン−へキサ
ン)IR(KBr) 1735 1630肌‐INMR
(CDC13)8 1,17(d,細)、3.0(S
,班)、3.4〜4.4(m.細)、6.0(S.IH
)、7.37(S.凪)参考例 2(2R・森)−2−
シクロヘキシルー3・4ージメチル−5・7−ジオキソ
ベルヒドロー1・4−オキサアゼピン(OA)(RI=
R2=CQ、R3=R4=日、R5=シクロヘキシル)
の合成マロン酸モノメチルェステル3.125夕と1−
シクロヘキシル−2ーメチルアミノプロパノール(V)
(RI〜R5は上記OAと同じ)3.444夕を用いて
、参考例1と同様にして合成をおこない、粘調な油状物
(狐・$)−2−シクロヘキシル−3・4−ジメチル−
5・7ージオキソーベルヒドロー1・4ーオキサアゼピ
ン229のo(収率5%)が得られた。
IR(neat) 1740・1640弧‐INMR(
CDC13)6 1.30(d.細)、1.0〜2.2
(m.11H)、2,93(S.洲)、3.2〜4,5
(m,4H)実施例 1(2R・$)−3・4ージメチ
ルー5・7−ジオキソー6一(3一オキソシクロベンチ
ル)一2−フエニルベルヒドロー1・4ーオキサアゼピ
ン(mA)(RIニR2ニCH3・R3ニR4ニ日、R
5ニph、R6こ日、X=カルボニルでR7とYとは共
にC比で互いに結合している)の合成DBU40の9の
テトラヒドロフラン2.5の‘溶液に0℃でアルゴン雰
囲気下(斑・$)−3・4−ジメチルー5・7−ジオキ
ソ−2−フエニルベルヒドo−1・4−オキサアゼピン
(OA)200雌のテトラヒドロフラン2.5の‘溶液
と、2−シクロ−ペンテン−1−オン(1)106の9
のテトラヒドロフラン溶液2.5松‘を続いて加え、3
日間蝿拝した。
CDC13)6 1.30(d.細)、1.0〜2.2
(m.11H)、2,93(S.洲)、3.2〜4,5
(m,4H)実施例 1(2R・$)−3・4ージメチ
ルー5・7−ジオキソー6一(3一オキソシクロベンチ
ル)一2−フエニルベルヒドロー1・4ーオキサアゼピ
ン(mA)(RIニR2ニCH3・R3ニR4ニ日、R
5ニph、R6こ日、X=カルボニルでR7とYとは共
にC比で互いに結合している)の合成DBU40の9の
テトラヒドロフラン2.5の‘溶液に0℃でアルゴン雰
囲気下(斑・$)−3・4−ジメチルー5・7−ジオキ
ソ−2−フエニルベルヒドo−1・4−オキサアゼピン
(OA)200雌のテトラヒドロフラン2.5の‘溶液
と、2−シクロ−ペンテン−1−オン(1)106の9
のテトラヒドロフラン溶液2.5松‘を続いて加え、3
日間蝿拝した。
反応終了後リン酸緩衝液(pH7)10w‘を加え、塩
化メチレンで抽出し、無水三石肖で乾燥した後、溶媒を
減圧下留去し、得られた残溝をプレパラティブ薄層クロ
マトグラフィーで精製しmp161〜1630 の白色
結晶(2R・$)−3・4ージメチルー5・7ージオキ
シー6一(3一オキソシクロベンチル)−2−フエニル
ベルヒドロ−1・4−オキサアゼピン244の夕(収率
90%)を得た。IR(KBr) 17551740、
1640肌‐INMR(CDC13)6 1.12(d
.3H)、1.5〜3.0(m.7H)、2.92(S
.班)、3.0〜4.5(m.細)、6.30(S.I
H)、7.36(S.班)3−シクロベンタノン酢酸の
合成 (球・偽)‐3・4−ジメチルー5・7ージオキソー6
−(3一オキソシクロベンチル)一2−フエニルベルヒ
ドロ−1・4ーオキサアゼピン2.44雌の酢酸5泌溶
液に6規定硫酸10の上を加え、6時間加熱還流した後
、室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した。
化メチレンで抽出し、無水三石肖で乾燥した後、溶媒を
減圧下留去し、得られた残溝をプレパラティブ薄層クロ
マトグラフィーで精製しmp161〜1630 の白色
結晶(2R・$)−3・4ージメチルー5・7ージオキ
シー6一(3一オキソシクロベンチル)−2−フエニル
ベルヒドロ−1・4−オキサアゼピン244の夕(収率
90%)を得た。IR(KBr) 17551740、
1640肌‐INMR(CDC13)6 1.12(d
.3H)、1.5〜3.0(m.7H)、2.92(S
.班)、3.0〜4.5(m.細)、6.30(S.I
H)、7.36(S.班)3−シクロベンタノン酢酸の
合成 (球・偽)‐3・4−ジメチルー5・7ージオキソー6
−(3一オキソシクロベンチル)一2−フエニルベルヒ
ドロ−1・4ーオキサアゼピン2.44雌の酢酸5泌溶
液に6規定硫酸10の上を加え、6時間加熱還流した後
、室温まで冷却し、塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン溶液を無水苦硝で乾燥後、減圧下溶媒を蟹
去し、得られた残溶をプレパラティブ薄層クロマトグラ
フィーで精製し、(R)−3−シクロベンタノン酢酸5
3の9(収率44%)を得た。〔Q〕姿=十51.が(
C2‐04 クロロホルム)、光度純度96.3%IR
(肥at) 1750・1695伽‐INMR(CDC
13) 6 1.3〜3.0(m.畑) 9.5(S.
IH)実施例 2 (恋・$)‐3・4ージメチル‐5・7ージオキソー6
−(3−オキソシクロヘキシル)一2ーフヱニルベルヒ
ドロ一1・4−オキサアゼピン(mA)(YがCH2C
H2に変った他は実施例1と同じ構造)の合成2ーシク
ロヘキセン−1ーオン(1)124のcを用い、実施例
1と同様にして、mp.63〜65午○の白色結晶(2
R・$)−3・4−ジメチルー5・7−ジオキソー6一
(3−オキソシクロヘキシル)一2−フエニルベルヒド
ロー1・4−オキサアゼピン169の9(収率60%)
を得た。
去し、得られた残溶をプレパラティブ薄層クロマトグラ
フィーで精製し、(R)−3−シクロベンタノン酢酸5
3の9(収率44%)を得た。〔Q〕姿=十51.が(
C2‐04 クロロホルム)、光度純度96.3%IR
(肥at) 1750・1695伽‐INMR(CDC
13) 6 1.3〜3.0(m.畑) 9.5(S.
IH)実施例 2 (恋・$)‐3・4ージメチル‐5・7ージオキソー6
−(3−オキソシクロヘキシル)一2ーフヱニルベルヒ
ドロ一1・4−オキサアゼピン(mA)(YがCH2C
H2に変った他は実施例1と同じ構造)の合成2ーシク
ロヘキセン−1ーオン(1)124のcを用い、実施例
1と同様にして、mp.63〜65午○の白色結晶(2
R・$)−3・4−ジメチルー5・7−ジオキソー6一
(3−オキソシクロヘキシル)一2−フエニルベルヒド
ロー1・4−オキサアゼピン169の9(収率60%)
を得た。
IR(KBr) 173止 1700・1630弧‐I
NMR(CDC13)6 1.13(d,紺)、1.5
〜3.0(m.班)、2.97(S.細)、3.3〜4
.3(m,細)、6.20(S.IH)、7.40(S
.斑)3−シクロヘキサノン酢酸の合成 (派・$)‐3・4‐ジメチル‐5・4−ジオキソー6
−(3一オキソシクロヘキシル)−2−フエニルベルヒ
ドロー1・4−オキサアゼピン257の9を用い、実施
例1の場合と同様にして加水分解し、3−シクロヘキサ
ノン酢酸49の3(収率40%)を得た。
NMR(CDC13)6 1.13(d,紺)、1.5
〜3.0(m.班)、2.97(S.細)、3.3〜4
.3(m,細)、6.20(S.IH)、7.40(S
.斑)3−シクロヘキサノン酢酸の合成 (派・$)‐3・4‐ジメチル‐5・4−ジオキソー6
−(3一オキソシクロヘキシル)−2−フエニルベルヒ
ドロー1・4−オキサアゼピン257の9を用い、実施
例1の場合と同様にして加水分解し、3−シクロヘキサ
ノン酢酸49の3(収率40%)を得た。
〔Q〕客=十8.790 (C2.7入CHC13)I
R(neat) 1730・1690伽‐INMR(C
DC13)6 1.0〜3.0(m、11H)10.9
0(S、IH)実施例 3(波、森)‐3・4‐ジメチ
ル‐5・7ージオキソー6−(1・3−ジフエニル−3
−オキソプロピル)−2−フエニルベルヒドロオキサア
ゼピン(mA)(RI=R2=CH3、R3=R4ニR
7=日、R5=R6=Y=Ph、X=CO)の合成1・
3ージフエニルー2ープoベンー1ーオン(1)(R6
、R7、X、Yは上記と同じ)269雌を用い、実施例
1と同様にして同じ活性メチレン化合物(OA)と反応
させ、mp181〜183午0の白色結晶(波、お)−
3・4−ジメチル−5・7−ジオキソ−6−(1・3ー
ジフエニル−3ーオキソプロピル)−2ーフエニルベル
ヒドロオキサアゼピン214の9(収率56%)を得た
。
R(neat) 1730・1690伽‐INMR(C
DC13)6 1.0〜3.0(m、11H)10.9
0(S、IH)実施例 3(波、森)‐3・4‐ジメチ
ル‐5・7ージオキソー6−(1・3−ジフエニル−3
−オキソプロピル)−2−フエニルベルヒドロオキサア
ゼピン(mA)(RI=R2=CH3、R3=R4ニR
7=日、R5=R6=Y=Ph、X=CO)の合成1・
3ージフエニルー2ープoベンー1ーオン(1)(R6
、R7、X、Yは上記と同じ)269雌を用い、実施例
1と同様にして同じ活性メチレン化合物(OA)と反応
させ、mp181〜183午0の白色結晶(波、お)−
3・4−ジメチル−5・7−ジオキソ−6−(1・3ー
ジフエニル−3ーオキソプロピル)−2ーフエニルベル
ヒドロオキサアゼピン214の9(収率56%)を得た
。
IR(KBr) 174止 1680・1630肌‐I
NMR(neat)6 1.15(d,細)、2,87
(S.汎)、3.0〜4.2(m.細)、6.38(S
.IH)、7.0〜8.0(m.1班)3.5ージフェ
ニルー5−オキシベンタン酸の合成(2R、$)−3・
4ージメチルー5・7ージオキソー6−(1・3−ジフ
エニル−3ーオキソフ。
NMR(neat)6 1.15(d,細)、2,87
(S.汎)、3.0〜4.2(m.細)、6.38(S
.IH)、7.0〜8.0(m.1班)3.5ージフェ
ニルー5−オキシベンタン酸の合成(2R、$)−3・
4ージメチルー5・7ージオキソー6−(1・3−ジフ
エニル−3ーオキソフ。
ロピル)−2ーフエニルベルヒドロオキサアゼピン21
4の9を用い実施例1の場合と同様に加水分解して3・
5−ジフェニル−5ーオキソーベンタン酸66の9(収
率51%)が得られた。〔Q〕客=十11.4o(C
O.43C比CI2)IR(neat) 1710・1
680伽‐INMR(CDC13)6 2.80(d
.が)、3.35(d.2H)、3.85(籾in.I
H)、6.70(鷺.IH)、7,0〜8.0(m.1
0H)実施例 4 (波・$)‐3・4−ジメチル‐5・7−ジオキソ−6
一(1ーメチルー3ーオキソー3−フエニルプロピル)
−2−フエニルベルヒドロオキサアゼピン(mA)(R
6=CH3である他は実施例3と同じ)の合成1−フヱ
ニルー2ーブテンー1ーオン188の9を用い、実施例
1と同様にして同じ活性メチレン化合物(OA)と反応
させ、mp77〜79COの白色結晶(狐、$)−3・
4−ジメチル−5・7−ジオキソー6一(1ーメチル−
3ーオキソ−3ーフエニルプロピル)一2−フエニルベ
ルヒドロオキサアゼピン226m9(収率69%)を得
た。
4の9を用い実施例1の場合と同様に加水分解して3・
5−ジフェニル−5ーオキソーベンタン酸66の9(収
率51%)が得られた。〔Q〕客=十11.4o(C
O.43C比CI2)IR(neat) 1710・1
680伽‐INMR(CDC13)6 2.80(d
.が)、3.35(d.2H)、3.85(籾in.I
H)、6.70(鷺.IH)、7,0〜8.0(m.1
0H)実施例 4 (波・$)‐3・4−ジメチル‐5・7−ジオキソ−6
一(1ーメチルー3ーオキソー3−フエニルプロピル)
−2−フエニルベルヒドロオキサアゼピン(mA)(R
6=CH3である他は実施例3と同じ)の合成1−フヱ
ニルー2ーブテンー1ーオン188の9を用い、実施例
1と同様にして同じ活性メチレン化合物(OA)と反応
させ、mp77〜79COの白色結晶(狐、$)−3・
4−ジメチル−5・7−ジオキソー6一(1ーメチル−
3ーオキソ−3ーフエニルプロピル)一2−フエニルベ
ルヒドロオキサアゼピン226m9(収率69%)を得
た。
IR(KBr) 173ふ1670、1620肌‐IN
MR(CDC13)6 1.16(d.知日)、1.
20(d.9日)、2.97(S.班)、2.5〜4.
0(m.細)、6.16(S.IH)、7.40(S.
田)3−メチル−5−オキソー5ーフエニルベンタン酸
(恋、$)‐3・4−ジメチル‐5・7‐ジオキソー6
一(1−メチル一3ーオキソ−3ーフエニルプロピル)
−2−フエニルベルヒドロオキサアゼピン226の9を
用い、実施例1の場合と同様に加水分解して3−メチル
−5ーオキソー5ーフェニルベンタン酸67の9(収率
54%)を得た。
MR(CDC13)6 1.16(d.知日)、1.
20(d.9日)、2.97(S.班)、2.5〜4.
0(m.細)、6.16(S.IH)、7.40(S.
田)3−メチル−5−オキソー5ーフエニルベンタン酸
(恋、$)‐3・4−ジメチル‐5・7‐ジオキソー6
一(1−メチル一3ーオキソ−3ーフエニルプロピル)
−2−フエニルベルヒドロオキサアゼピン226の9を
用い、実施例1の場合と同様に加水分解して3−メチル
−5ーオキソー5ーフェニルベンタン酸67の9(収率
54%)を得た。
〔Q=−9.20(C4.13、CHC13)IR(n
eat) 170ふ1690肌NMR(CDC13) 6 1,06(d,細)、2.2〜3,2(m.母)、
10.93(S.IH)実施例 5 (波・偽)−3・4ージメチル‐5・7‐ジオキソ(3
−オキソー1ーフエニルブチル)一2ーフエニルベルヒ
ドローオキサアゼピン(mA)(Y:CH3である他は
実施例3と同じ)の合成4−フェニル−3−ブテンー2
−オン189の夕を用い、実施例1と同様にしてmp1
67〜169doの白色結晶(恋・溝)−314‐ジメ
チル−5・7ージオキソ(3−オキソ−1ーフエニルブ
チル)−2ーフエニルベルヒドローオキサアゼピン83
の9(収率25%)が得られた。
eat) 170ふ1690肌NMR(CDC13) 6 1,06(d,細)、2.2〜3,2(m.母)、
10.93(S.IH)実施例 5 (波・偽)−3・4ージメチル‐5・7‐ジオキソ(3
−オキソー1ーフエニルブチル)一2ーフエニルベルヒ
ドローオキサアゼピン(mA)(Y:CH3である他は
実施例3と同じ)の合成4−フェニル−3−ブテンー2
−オン189の夕を用い、実施例1と同様にしてmp1
67〜169doの白色結晶(恋・溝)−314‐ジメ
チル−5・7ージオキソ(3−オキソ−1ーフエニルブ
チル)−2ーフエニルベルヒドローオキサアゼピン83
の9(収率25%)が得られた。
IR(KBr)1730、1700・1620肌‐1・
NMR(CDCI3>、61,15(d,細)、2.1
7(s,紺)2.93(s,細)、3.0〜4.3(m
.餌)、6.36(s.IH)、7.20(s.斑)、
7.38(s.班)。実施例 6〜15 参考例1で合成した(恋・$)−3・4−ジメチル−5
・7ージオキソー2ーフエニルベルヒドロ−1・4ーオ
キサアゼピン200の9に対してQ・8−不飽和化合物
、塩基、添加物の有無と量を変え、反応温度、反応時間
、実験操作及び後処理は実施例1と同機にして、マィケ
ル型付加物(虹A)を合成した。
NMR(CDCI3>、61,15(d,細)、2.1
7(s,紺)2.93(s,細)、3.0〜4.3(m
.餌)、6.36(s.IH)、7.20(s.斑)、
7.38(s.班)。実施例 6〜15 参考例1で合成した(恋・$)−3・4−ジメチル−5
・7ージオキソー2ーフエニルベルヒドロ−1・4ーオ
キサアゼピン200の9に対してQ・8−不飽和化合物
、塩基、添加物の有無と量を変え、反応温度、反応時間
、実験操作及び後処理は実施例1と同機にして、マィケ
ル型付加物(虹A)を合成した。
結果を第1表に示す。船船
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 活性メチレン化合物とα・β−不飽和化合物とを塩
基の存在下に反応させて不斉を誘起されたマイケル型付
加物を製造する方法において、活性メチレン化合物とし
て一般式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は炭化水素基、R^2、R^3、R^4
、及びR^5は水素原子又は炭化水素基を表わす。 但し、R^2とR^3、R^4とR^5はそれぞれ同一
でない。)で表わされる光学活性な5・7−ジオキソペ
ルヒドロ−1・4−オキサアゼピン誘導体を用いること
を特徴とする不斉を誘起されたマイケル型付加物の製造
方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5139178A JPS6030313B2 (ja) | 1978-04-28 | 1978-04-28 | 不斉を誘起されたマイケル型付加物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5139178A JPS6030313B2 (ja) | 1978-04-28 | 1978-04-28 | 不斉を誘起されたマイケル型付加物の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS54144388A JPS54144388A (en) | 1979-11-10 |
JPS6030313B2 true JPS6030313B2 (ja) | 1985-07-16 |
Family
ID=12885631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5139178A Expired JPS6030313B2 (ja) | 1978-04-28 | 1978-04-28 | 不斉を誘起されたマイケル型付加物の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6030313B2 (ja) |
-
1978
- 1978-04-28 JP JP5139178A patent/JPS6030313B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS54144388A (en) | 1979-11-10 |
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