JPS6025922A - エトフエナメ−ト調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明け、鎮痛作用を有しそして局部的に使用し且つ必
須の活性化合物として２−（２−ヒドロキシエトキシ）
−エチルＮ−１α、α＋　ｃｔ　−ト＋）フルオロ−想
−トリル）アントラニレイト、以下にエト７ｘナメー）
　（Ｅｔｏｆｅｎａｒｎ、ａｔｅ　）と称する、を含有
する抗炎症薬剤調製物に関する。エトフエナメ−１・は
次の構造式を有する： エトフエナメートは良好な抗炎症作用及び顕著な許容性
をもつ非ステロイド薬剤としてすでに公知であろ、Ａｒ
ｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　２７　（Ｉ
　）Ｓｐｅｃｉａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　６　ｂ、　１２
９９−１３６４．１９７７参照。従来、エトフェナメー
トｕ含アルコールケ゛ルの形態で使用されていた。アル
コールのために、塗布した際にケ゛ルは冷却作用を有し
、この作用は全ての患者に不快感を与えろ。更に、かか
るりルは無傷の皮ふのみに塗布することができ、故に開
いた傷をもつ外傷のある場合に望ましい塗布が不可能で
めるｐ加えて、かかる調製物は異常に乾燥した皮ふをも
つ患者に対して適合性が限定されろ。

かぐで、本発明の目的は、グル型と同程度の抗炎症作用
及び鎮痛作用を有する新規調製物を提供することにより
、上記の欠点を克服することである。

驚くべきことに、必要な特性を有する軟膏調製物を見出
すことができた。

かくして、本発明はエトフェナメート及び補助剤を含有
する軟膏調製物に関する。

エトフェナメートは高度の粘性油であり、その痕跡量の
みが水に溶解する。多数のガレスス法（ｇａｌｅｎｉｃ
ａｌ　）の補助剤中で、エトフェナメートは不十分な溶
解度のみを有し、相互作用、例えば加水分解、エステル
交換、エステル化等を起こすし、そして分離現象、相分
離等を起こす。エトフェナメートを含有する成る調製物
は均質で且つ安定であることが立証されたが、その吸収
は公知のエトフェナメートを含むケ゛ルと比較して不十
分である。これらの欠点は本発明による調製物において
は生じない。７Ｔ：発明による調製物においては、皮ふ
によるエトフェナメートの吸収が顕著である。

かく［〜で、本発明による軟膏調製物はエトフェナメー
トの他に、補助剤並びに適当ならば、調製物稠度（ｃｏ
ｎｓｉｓｔｅｎｅｙ　）を与える試薬及び／または乳化
剤、及び他の補助剤、例えば循環を促進するまたは加温
効果を有する或いは快適な臭気を有する除加物も含有す
る。

本発明に従えば、補助剤としてトリグリセリド類、及び
／壕だは１価及び／まだは多価アルコールのエステル、
及び／または冒級アルコールの群より選んだ１種または
それより多くの化合物を用いる。

トリグリセリド類の群から好ましく用いられる補助剤は
飽和まだは不飽和及び分枝釦状捷たは直鎖状形態におけ
ろＣ′６〜ＣＩ４鎖長の中間鎖カルボン酸（ｍｅｄｉｕ
ｍ−ｃｈａｉｎ　ｃａｒｂｏｘ４１１ｉｃ　ａｃｉｄｓ
　）のトリグリセリドを１種またはそれより多く、殊に
好捷しくは中性油、例えばミグリオールＩＭｉｇｌｙｏ
ｌ　）８１０もしくはミグリオール８１２またはビスコ
レ口（Ｖｉｓｃｏｌｅｏ　）である。ビスコレ口は中間
鎖長並びにカグリル酸４５〜６００１）、カプリン酸３
５〜５０係及びラウリン酸２〜１０係の脂肪酸分布の飽
和トリグリセリドの混合物を意味］〜、そしてミグリオ
ールはカプリル／カプリン酸トリグリセリドを意味する
ものと１−で理解されたい。

１価及び／または多価アルコールのエステル群による補
助剤は好ましくｔａ、Ｃ，〜ＣＩ　Ａ鎖長のカルボン酸
成分とＣ，〜Ｃ１８鎖長の１価及び／または多価アルコ
ールとのエステルの１種またはそれより多く、殊に好ま
しくはプロピレングリコールジエステル、オレイン酸エ
チル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプ
ロピルまたはパルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジ
イソプロピル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸オレイ
ル、ラウリン酸ヘキシル及びステアリン酸インオクチル
、そ［、て殊に極めて好ましくはアジピン酸ジイソプロ
ピル及び／またはミリスチン酸イソプロピルを意味する
ものと（７て理解されたい。

高Ｎ−ｙルコールの群による補助剤は好ましくはオレイ
ルアルコール及び／または２−オクチルードデカノーノ
へ殊に好ましくｒｒｉ２−オクチル′−ドデカノール自
体を意味するものと１−て理解されたい。

本発明に従えば、エトフェナメートは全ての３群または
２群のみまだは１群のみの補助剤１種またはそれ以上と
の混合物として調製物中に存在することができる。

これらのエトフェナメート／補助剤混合物または溶液か
ら出発（−で、液体乃至半固体の稠度の種々な軟膏を製
造することができろ。

本発明に従えば、活性化合物及び補助剤からなる軟膏が
活性化合物と１２でエトフェナメート約５〜約４０重量
係及び上記の如き補助剤または補助剤混合物約３〜約９
５重量係を含有することが必要である。この混合物は殊
に好ましくはエトフェナメート５〜１５重量係、殊に極
めて好凍しくに６〜１２重ｆＡ′唾を含有する。

更にまだ、本調製物にはその稠度を与えろ１種またはそ
れ以上の試薬及び／または１種まだはそれ以上の乳化剤
及び／または循環を促進するか、もしくは加温効果を有
する添加物及び／または他の補助剤、例えば快適な臭気
を有する物質、及び／−またけ他の活性化合物を含１せ
ることかできる。

多くの場合に、調製物の稠度を与える試薬及び乳化剤は
また同一のものであり、かくて厳密な区別は不可能であ
る。

調製物の稠度を与えろ試薬として、Ｃ１゜〜Ｃ゛、０鎖
長の脂肪族アルコール、例えばステアリルアルコ−ル イン類、硬質・ぞラフイン類及びロウ類、例えば黄ロウ
、カルナウバロウの群の１種まだはそれ以上を用いろこ
とができる。更にまた、モノグリセリド、ジグリセリド
及びトリグリセリド、例えばモノステアリン醒グリセロ
ール及びジステアリン酸グリセロール、及び金属セッケ
ン、例えばステアリン酸Ａｔ，エアコン／ｌ／　（　Ａ
ｅｒｏｓｉｌ　）　、並びにポリグリコール類、例えば
ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール
を用いろこともできろ。

乳化剤として、イオン性または非イオン性の油中水（ｗ
ａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ　ｌ及び水中油（　ｏｉｌ　−
　ｉｎ−ｗａｔｅｒ）乳化剤を用いろことができろ。

好捷しくは用いられろ化合物は高級脂肪酸及び胆汁酸（
ｂｉｌｅ　ａｃｉｄｓ　）の塩、例えばトリエタノール
アミンステアレート、アルキルサルフェート例えばラウ
リル硫酸Ｎａ、アルキルスルホネート、例えばセチルス
ルホン酸Ｎａ、高級脂肪族アルコ”　、例ｔ　ばセチル
アルコール、ラウリルアルコール及ヒステアリルアルコ
ール、ステロールアルコール類、例えばコレステロール
、多価アルコール及びポリオールの脂肪酸エステル、例
えばモノステアリン酸エチＬ／ン（ｅｔｌｒｙｌｅｎｅ
　ｍｏｎｏｓｔｅａ−ｒａｔｅ　）　、モノオレイン酸
グリセロール、ソルビタンモノラウレート、ソルビタン
トリオレエート、ポリオキシエチレン−（２０）ソルビ
タンモノラウレート及びポリオキシエチレンソルビトー
ルヘキサオレエート、脂肪族アルコールエーテル、例え
ばポリオキシエチレンラウリルエーテル及びポリオキシ
エチレンオレイルエーテル、スクロースの脂肪酸エステ
ル、例えばスクロースシアステアレート、レシチン及び
誘導体、ベタイン類及びスルホベタイン類、例えば脂肪
酸アミドアルキルペクィン及び／捷だはポリオキシエチ
レン／ポリオキシプロピレン車合体、例えばプルロエッ
クス（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ　）である。

循環を促進するか、または加温効果を有する使用（７得
ろ添加物の例はニコチン酸ベンジル、サリチル酸エステ
ル、例えばサリチル酸メチル　１ｍ油カブサイシン、ト
ウガラシ抽出物まだはノニル酸バニリルアばドである。

香気物質として、これらが活性化合物及び補助剤と適合
し得る限り、普通の薬理学的に許容し得る物質を用いる
ことができろ。

エトフェナメート及び補助剤の外に、軟膏調製物中の調
製物稠度を与える試薬及び／または乳化剤の量は、約７
０重量係゛までであり、好ましくは５〜２５重量幅でろ
ろ。

エトフェナメート５〜３．４０重量係及び補助剤３〜９
５重量係を含有するＡ製動が殊に好丑しい。

その組成が実施例から知り得ろ調製物が更に殊に好まし
い。

本発明に従い、本発明によろ抗炎症、鎮痛剤調製物は、
適当な溶媒にＭ解したエトフェナメートを他の溶融した
脂肪／ロウ乳化剤成分と混合し、次にこの混合物を均質
化に付すことによって製造されろ。

本発明によるエトフェナメート調製１勿は適当な形態で
活性化合物を含有し、ケ゛ルに含まれろ同伴機能を有す
る物質例えばイソプロノＺノールを用いずに、皮ふに浸
透し得る。エトフェナメート・ケ゛ルとの比較実験は生
物学的等価吸収（ｂｉｏｅｑｕｉ−ｖａｌｅｎｔ　ａｂ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ　）を示し、これは人間において最大
血漿レベル、最大血漿レベル濃度、血漿からの除去、血
漿レベル曲線下の面積（ＡＵＣ）及び賢排除（ｖｅｎａ
ｌ　ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）の時間を測定して、はぼ
々を吸収速度によって立証することができろ。

エトフェナメート軟膏からのエトフェナメートの皮膚へ
の吸収１　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
）は血漿レベルについて対照を使用して人間被検体（ｔ
ｅｓｔ　ｐｅｒｓｏｎｓ　）に１ｉ１１．て決定した。

十最大レベルには６時間後に到達し／こ。エトフェナメ
ートレベルは皮層から適用することができろ他の消炎’
４７％　（ａｎｔｉ　ｐｈｌｏｇｉｓｔｉｎｅｓ　）、
たとえば１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチルインドール−３−イル酢酸と比較して約２
４時間の期間は有意により高かったＣ　Ｒ，Ｅ　ｃｋａ
ｒｄ。

Ａｋｔ、Ｒｈｅｗｍａｔｏｌ、７　、（Ｓｏｎｄｅｒ　
ｈｅｆｔ　）、２０［１９８２’）参照〕。エトフェナ
メートレベルけＩＩ　Ｐ　７’　Ｌ　Ｃ法により適用の
後９６時間までは測定可能である。

壕だ、吸収の同等性は臨床検査によっても示され、この
場合、■−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチルインドール−ａ−酢ｄを含有する軟膏に対し
て、そしてサルチル酸含有軟膏に対して二重盲検クロス
オーバー試験１ｃｌｏｕ−ｂｌｅ　−ｂｌｉｎｄ　ｃｒ
ｏｓｓ−ｏｖｅｒ　５ｔ１Ｌｄｙ　）において活性度を
比較し、本発明による調製物は、例えば前記第一の比較
用製品と比較して、ショーペル距離（５ｃｈｏｂｅｒ　
ｄｉｓｔａｎｃｅ　）並びに自然症、運動症及び圧力痛
に関しては、腰痛症（Ｌｕｍｂａｇｏ　ｃａｓｅ　）に
おいて顕著に（７＞＜０．０５Ｊ良好な作用を有し、そ
して例えば前記第二の比較用製品と比較して、関節可動
性（ｊｏｉｎｔ　ｍｏｂｉｌｉｔｙ）、関節範囲（ｊｏ
ｉｎｔ　ｒａｎｇｅ　）及び自然症及び運動症の目標・
ぐラメータｆ　ｔａｒｇｅｔ　ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ　
）に関しては、急性膝関接症（ｇｏｎａｒｔｈｒｏｓｉ
ｓ　）の場合に顕著により有効性を示す。

本発明を以下の実施例によって史に詳細に説明すること
ができろ。

８　ばグリオール８１ ２００　７５０ ９　オレイルアル コール ５０　４５０ １０　ミリスチン酸 イソグロピル １００　７７０ １ １００　５００ ２　ツウイーン６０ −　５０−一 ステアリン酸 ジイソプロピル　クレモフォル１ＣＬ ４５０　５０　−　− ツウイーン４０ ５０　８６ アジピン酸 ジイソプロピル　ツウイーン６０ ２６０　５０　８０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　エトフェナメート及びエイｍ１たはそれ以−にの
   補助剤並びに適当ならば、その稠度を与える試薬及び／
   捷たけ乳化剤及び／または他の補助剤を含Ｘ７でなる調
   製物。 ２　補助剤として、トリグリセリド、１価及び／−また
   は多仙１アルコールのエステル、並びに高級アルコール
   の群より選んだ１種またはそれ以上の補助剤を含んでな
   る特許請求の範囲第１項記載の調製物。 ３　補助剤と（２て、飽和または不飽和及び直鎖または
   分枝鎖状のＣ６〜ｃ１４鎖長の中間鎖カルボン彪のトリ
   グリセリド、好ましくは中性油及び／またはビスコレオ
   を１種才たけそれ以上含んで成る特許請求の範囲第１項
   捷たは２項記載の調製物。 ４　Ｃ６〜Ｃ１，ｌ鎖長のカルＪ？ン酸成分とＣ２〜Ｃ
   １ｓ鎖長の１測寸たは多価アルコールのエステル、殊に
   好丑しくは）０ロピレングリコールジエステル、オレイ
   ン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸
   イングロビルもしくけパルミチン酸イソプロピル、アジ
   ピン酸ジイソプロピル、セパシン酸ジエチル、オレイン
   酸オレイル、特に好ましくはアジピン酸ジイソプロピル
   及び／またはミリスチン酸イソプロピルを１種又はそれ
   以上含んでなる特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
   記載の１つまたはそれ以上１″−よろ調製物。 ５　オレイルアルコール及び／または２−オクチルドデ
   カノールを含んでなる特許請求の範囲第１〜３項のいず
   れかに記載の調製物。 ６、　エトフェナメート５〜４０重ｆｉｔ　％及び補助
   剤３〜９５重量係を含んでなる特許請求の範囲第１〜５
   項のいずれかに記載の調製物。 ７．　適当な溶媒に溶解したエトフエナメ−１・を全で
   の他の成分と混合し、次に該混合物を均質化することを
   特徴とする特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載
   の調製物の製造方法。 ８、均質化温度が約４０℃乃至６０℃間である特許請求
   の範囲第７項記載の方法。 ９、局部的鎮痛剤として堝−ｄ［請求のれ間第１〜６項
   のいずれかに記載の調製物の使用。 １０、医薬及び獣医薬の用途において局部的抗炎症剤と
   して特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の調製
   物の使用。