JPS63165330A - アミンの径皮投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生理学的に活性なアミンを人間に径皮投与す
るのに使用するための組成物及び物品に関し、更に詳し
く言えば、かかるアミン又はその塩好ましくは８〜２０
個の炭素原子を有する脂肪酸との塩を無極性不揮発性溶
剤で希釈してなる組成物から全身投与するために皮膚に
適用するための組成物及び物品に関する。

皮豆皇１１ 人間の皮膚を経て種々の医薬を移行させて医薬の全身的
な長時間投与を行うことができることは長らく知られて
きた。しかしながら、生理学的に活性なアミンの場合に
は、純アミンを皮膚に適用すると、しばしば刺激を引き
起こし、これに対して塩酸塩、マレイン酸塩又は酒石酸
塩の如き慣用アミン塩を適用すると、刺激が抑制される
がしかし皮膚を経ての移行又は浸透速度が比較的低くな
る。

及朋Ｊυ」１ ここに本発明において、皮膚に対して刺激性又は非刺激
性の生理学的に活性なアミン又は無極性液体中に可溶性
のその塩を無極性不揮発性溶剤で希釈すると、接触状態
に置かれる皮膚を通るアミンの私行又は流動速度が向上
され、しかして系中にアミンの薬理学的に有効な濃度を
維持するのにずっと小さい皮膚接触面積で十分であるこ
とが分かった。かかる溶剤は、一般には、親水性よりも
親油性である。その上、皮膚刺激性アミンと８〜２０個
の炭素原子を有する脂肪酸との塩は皮膚の刺激又は炎症
をほとんど又は全く引き起こさないこと、及びアミンは
かかる塩を無極性不揮発性溶剤で希釈したものから皮膚
を経て高い速度で移行されることも分かった。マレイン
酸塩又は酒石酸塩の如きアミンの塩をより極性の酸で希
釈したものからは、アミンはずっと低い速度でのみ移行
されるだけである。本発明によれば、実用寸法の適用面
積を使用する径皮投与によって人間に刺激をほとんど又
は全く引き起こさずに生理学的に活性なアミンの治療的
且つ全身的に有効な濃度を生ぜしめ且つ維持することが
可能になる。

以前、粘性の高揮発性溶剤又は噴射剤を含むエーロゾル
組成物中に生理学的に活性なアミンと４〜１８個の炭素
原子を有するモノカルボン酸系脂肪酸との塩を溶解させ
た溶液を提供することがアブラムソン氏の米国特許第３
．３０４．２３０号に提案されたけれども、かかる溶液
は本発明の目的に対して有効ではない。と云うのは、皮
膚への適用後に溶剤が実質上瞬間的に失われるからであ
る。

したがって、本発明は、生理学的に活性な非皮膚刺激性
のアミンを無極性不揮発性溶剤中に希釈したものを準備
し、そしてこの希釈物を人間の皮膚と接触状態に維持す
ることからなる人間に対するかかるアミンの全身投与法
を包含する。また、本発明は、人間においてかかるアミ
ンの治療的且つ全身的に有効な濃度を生ぜしめ且つ維持
するために人間の皮膚と接触するように適応された組成
物であって、該アミンを無極性不揮発性溶剤中に溶解さ
せた溶剤からなる組成物も包含する。また、本発明は、
生理学的に活性なアミン特に皮膚刺激性アミンと８〜２
０個の炭素原子を有する脂肪酸との塩を無極性溶剤中に
溶解させた希釈物を準備し、そして該希釈物を人間の皮
膚と接触状態に維持することからなる人間に対するかか
るアミンの全身投与法も包含する。加えて、本発明は、
アミンが抗ヒスタミン剤でありそして溶液が塩を形成す
るのに必要とされる化学量論的量よりも２００％程過剰
の酸を含むような方法及び組成物を包含する。これらの
後者の方法で用いる如き組成物も亦、本発明の面である
。最後に、本発明は、生理学的に活性なアミンを人間に
全身投与するために人間の皮膚と接触状態に維持するよ
うに適応された物品であって、上記組成物を固体多孔質
水不溶性重合体マトリックス中に吸収させたものを包含
する。

灸朋」」０１欠【郊 本発明では、任意の生理学的に活性なアミンを使用する
ことができる。特に好ましいものは、抗ヒスタミン剤及
びアドレナリン作用性アミンである。好適なアミンとし
ては、ジフェンヒドラミン、ブロムジフェンヒドラミン
、ドキシラミン、フェニルトロキサミン、カルビノキサ
ミン、メタフェニリン、ビリラミン、トリペレナミン、
メタビリレン、クロロテン、セニルジアミン、メタフリ
レン、トンジラミン、フエニラミン、クロルフェニラミ
ン、プロムフエニラミン、デキストブロムフェニラミン
、ピロブタミン、プロメタシン、ビラチアジン、トリメ
プラシン、メスシラジン、イソチペンジル、エフェドリ
ン、エピネフリン、ルビネフリン、イソプロテレノール
、フェニルエフニリン、ブタネフリン、アンフェタミン
、ボネドリン、シフリジン、クロルシフリジン、メタリ
ジン、ピロカルベン、ニコチン、スカボラミン、コニジ
ン、ネフエダビン、ジフェニルビラリン、フェニンダミ
ン、ジメチビリンデン、クレミゾール等が挙げられる。

皮膚と接触したときにそれを刺激しないようなアミンは
、遊離塩基の形態で又は脂肪酸好ましくは８〜２０個の
炭素原子を有する不飽和脂肪酸との塩の形態で用いるこ
とができる。遊離塩基の形態が好ましい、と云うのは、
それは、一般には塩形態よりも皮膚を通る高い流動速度
を示すからである。かかる非刺激性アミンとしてはジフ
ェンヒドラミンが挙げられる。皮膚と接触したときにそ
れを刺激するアミン例えばクロルフェニラミンは、脂肪
酸好ましくは８〜２０個の炭素原子を有する不飽和脂肪
酸との塩の形態で用いることができる。

アミンが刺激性であるか否かは、アミンを皮膚と２４時
間接触状態に維持し、次いでその皮膚を観察することを
包含する通常の貼付は試験（バッチテスト）によって容
易に決定することができる。もし永久的な損傷、浮腫、
痛み、かゆみ又はふくれの如き刺激が全く現われなけれ
ば（おだやかな紅斑又は赤みが生じるかもしれないが）
、そのアミンは、本発明の目的に対して非刺激性である
。

本発明において用いることができる溶剤は、有機無極性
不揮発性溶剤特に４よりも小さい誘電率及び１５０℃よ
りも高い沸点を有するものである。これよりも揮発性の
溶剤は、皮膚と接触している間に蒸発する傾向があるた
めに望ましくない。溶剤の不在下では、皮膚を通る薬剤
の移行速度は、多くの場合に、非実用的になる程に低い
。

皮膚を通る薬剤の移行又は流動速度は、適正寸法の皮膚
接触面積を使用して薬理的に有効な全身濃度を提供する
ことができる程に十分に高くなければならない、一般に
は、−回の適用に対して実用的である最大の皮膚接触面
積は、せいぜい２０ｉｎ２で好ましくは６　ｉｎ”以下
である。しかしながら、ある場合には、別々の皮膚面積
に対して２回以上の適用を同時に用いることができる。

治療上有効な全身投与量は使用しようとするアミンの特
定の生体活性及び薬理速度論並びに患者の重量に依存し
て変動することが周知であるので、必要とされる号低流
動又は移行速度は、所定面積のアプリケーターについて
の簡単な算術計算によって容易に決定することができる
。

皮膚を通るアミンの移行又は流動速度は、アミン又はア
ミン塩組成物（ここで、アミンは、例えば、トリチウム
で３００崩壊数／分／ミクロｇの最終比放射能に適当に
ラベル付けされる）を人間の表皮試験片例えば人間の胸
部表皮と接触状態に置きそして通常の拡散セルに取り付
けた無傷な角層が０．３３ｃｍ”の露出皮膚表面積を提
供するようにすることによってインビトロで容易に測定
することができる。各セルの受器室は、表皮試料の後面
と直接接触状態にしてＯ，ｌ　Ｍホスフェート緩衝（ｐ
Ｈ７，４）等銀塩水の流れで掃除される。この場合、流
量は、３ｍβ／ｈｒに維持される。塩水の試料は、２時
間間隔で集められ、そして適当な急冷補正操作を適用し
ながら液体シンチレーションカウンターによって分析さ
れる０表皮を通る薬剤の定常状態の移動又は移行が、一
般には、２時間以内で観察される。

上記の特性に加えて、溶剤は、それ自体が皮膚に対して
非刺激的で且つアミン又は塩に対して化学的に不活性で
なければならない。適当な溶剤の中には、鉱油の如き炭
化水素、ベンジルアルコール、ドデシルアルコールの如
きアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸
イソプロピル、ステアリン酸メチル、クエン酸トリブチ
ル、ラウリン酸エチル、マレイン酸ジエチルの如きエス
テル、並びに分子中に８個以上の炭素原子を有する類似
の溶剤が挙げられる。

存在するアミン又は塩及び溶剤の相対割合は、広範囲に
わたって変動させることができる。必要とされる溶剤の
最少量は、アミン及び塩が混和性液体でない場合にどち
らかを溶解させるのに要する量である。一般には、皮膚
を通るアミンの流動速度は、溶剤の割合が増加するにつ
れて最初は増大し、かくして存在する特定のアミン又は
塩及び特定の溶剤によって異なる相対割合又は濃度にお
いて最大値に達し、次いで低下することが分かつた。そ
の上、溶剤の相対量が更に増加するにつれて、アミンの
所望の全身濃度を所望の時間維持するのに多量の希釈物
及び皮膚との大きい接触面積が必要とされる。これらの
広い範囲内において、溶剤対アミン又はアミン塩の最適
比又は割合は、溶剤とアミン又は塩とのすべての特定の
組み合わせの場合に簡単な実験によって容易に決定する
ことができる。一般的に言って、アミンが遊離塩基又は
塩の形態にあるかどうかによって溶剤及びアミンの総重
量を基にして１０〜９０重量％の溶剤を含有する組成物
を用いて満足な結果が得られるが、最良の結果は、４０
〜６０重量％の溶剤で得られる場合が多い。

本発明の好ましい具体例のアミン塩において有効な脂肪
酸としては、オクテン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸
、リノール酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ステアリン
酸、イソステアリン酸等が挙げられる。アミン塩は、ア
ミン及び酸成分が化学量論的割合で存在するところの純
形態で用いることができる。過剰量の酸は皮膚を通るア
ミンの移行速度を低下させる傾向があるけれども、過剰
の酸を使用するのが望ましい場合もある。と云うのは、
かかる過剰の酸は、皮膚の刺激に対する傾向を低下させ
るからである。一般には、約２００％モル％よりも過剰
の酸は何等利益を提供しない。クロロフェニラミンの場
合に１００％モル過剰の酸組成物は、非刺激性と皮膚を
通るアミンの高い移行速度との間の適正バランスを提供
する。

アミンの有効な全身投与を得るためには、希釈物又は溶
液は、皮膚と長時間接触状態に維持されなければならな
い。これは、例えば、溶剤の適当な選択か又は適当な増
稠剤若しくはゲル化剤を溶液に加えることによって溶液
をそれが容易には流れずそして固体性に近づくまで増稠
させることによって達成することができる。また、これ
は、有機溶液中に水性媒体を分散させて極めて粘性の又
はゲル様の水／油型エマルジョン又はスラリーを形成す
ることによって達成することもできる。上記のどちらか
の場合にも、その実質上非流動性の溶液は、皮膚に対し
て簡単に適用又は被覆させることができる、好ましくは
、ふき取られないようにカバー又はバンデージの形でい
くらかの機械的保護が提供される。溶液と皮膚との間に
接触を維持するための他の方法は、１つの製品中に所要
有効量のアミン又はアミン塩、無極性希釈剤及び皮膚接
着性を併有する半固体接着Ｍを生成するのに適当な不活
性接触剤を溶液中に配合することである。かかる接触層
は、薬剤を固定しそして他の表面への接触を回避するた
めに箔又はプラスチックフィルムの如き不透過性カバー
で有益下に裏当てすることができる。また、有―溶液は
、繊維質材料の吸収パッド又は多孔質水不溶性重合体マ
トリックス（後者が好ましい）の如き適当な固体キャリ
ア中に含浸又は吸収させることによってその場所に維持
することもできる０例えばニコルス氏の米国特許第３．
８４６．４０４号に記載されるように医薬溶液をゲル化
セルローストリアセテートマトリックス中に組み込むの
が特に有益である。一般には、好適なキャリアは、アミ
ンが皮膚と接触状態に維持されるようにアミン溶液を全
体に分布又は分散させることができる多孔質好ましくは
微孔質水不溶性物質である。好ましい具体例では、キャ
リアには、それを皮膚と接触状態に維持するための手段
例えば接着剤の層が備えられる。この接着剤はキャリア
の面の周辺の一部分だけ若しくは全部に沿って延在して
よく、又はそれは、もし十分に透過性であるならば、キ
ャリアの皮膚接触面を覆うこともできる。最も簡単な場
合には、キャリアを適所に維持するために別の接着剤テ
ープ片を用いることができる。好適なキャリアの中には
、吸収紙、繊維質バット例えば木綿バット、並びに種々
の多孔質又は微孔質重合体ゲル組成物例えば部分架橋ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はポリア
クリルアミド、並びにセルロースエステル又はエーテル
の多孔質又は微孔質ゲル例えばセルロースアセテート、
セルロースブチレート、セルロースニトレート等が挙げ
られる。特に好ましいものは、先に記載したように微孔
質セルローストリアセテートゲルである。

皮膚を通るアミンの全移行速度、それ故にアミンの全身
濃度レベルは、先に記載したように溶液が接触する皮膚
の面積を変えることによって、又は存在する脂肪酸及び
（又は）溶剤の種類及び量を変えることによって調節す
ることができ、これに対して所望の濃度レベルを維持す
る時間の長さは存在するアミンの量を変えることによっ
て調節することができる。

次の特定の実施例は、本発明を例示するためのものであ
って、本発明の範囲を限定するものではない。

クロロフェニラミン（これは、マレイン酸塩の形態で広
く用いられている抗ヒスタミン系アミンである）を皮膚
刺激性について試験した。これは、米国特許第３，８４
６，４０６号に記載される如くして製造した多孔質セル
ローストリアセテートフィルム（０，２０ｉｎ厚）（−
ＭＡ−９２ボロプラスチツクフイルム”）中に純アミン
（クロロフエニラミン塩基）を吸収させることによって
行われた０面積２　ｃｍ”の飽和フィルムのバッチを試
験患者の前腕の皮膚の上に置き、そして透明な非吸収性
接触剤（”Ｔｅｇａｄｅｒｍ“）によつてその場所に保
持し、かくしてパッチの下側の皮膚を絶えず観察した。

１７時間後、すべての試験患者においてふくれを含めた
ひどい刺激が観察された。

また、純りロロフェニラミンを脂肪酸の塩に転化させた
。これは、両者を化学量論的（等モル）割合で一緒に攪
拌することによって行なった。得られた塩の刺激性を上
記の操作によって調べた。

化学量論量よりも過剰の脂肪酸を含有する塩の追加的な
試験片を調製し、そして上記の如くして試験した。

各場合に、皮膚上の影響を視覚観察によって１（目に見
える変化なし）〜７（著しい赤み、浮腫及びふくれによ
るひどい刺激）の尺度で評点付けした。結果は次の如く
であった。各基についてのアミン対脂肪酸のモル比はカ
ッコ内に与えられている。

表Ｉ ａ、クロロフエニラミン塩基２　　　　　　　ｙ、。

ｂ、クロロフエニラミンｍ基２　　　　　　　”２、飽
和脂肪酸塩 ａ、クロロフエニラミンステアレー）（１：２Ｍ）、　
　　　４　　　　　　　４．Ｏｂ、クロロフエニラミン
ミリスｆ−ト（１：２Ｍ）　　　　　２　　　　　　　
３．０３、不飽和脂肪酸塩 ａ、クロロフエニラミンオレエー）（１：５Ｍ）　　　
　　　２　　　　　　　１．Ｏｂ、クロロフエニラミン
オレエー）（１：２Ｍ）　　　　　２１　　　　　　　
　２．３ｃ２クロロフエニラミンオレエート（１：１Ｍ
）　　　　　２６　　　　　　　３．５ｄＪ’ロロフエ
ニラミンウンデシレ＊−）（１：３Ｍ）　　　２　　　
　　　　　ｔ。

ｅ、クロロフエニラミンウンデシレ＊−ト（１：２Ｍ）
　　　２　　　　　　　２．０ｇ、クロロフエニラミン
オクテノエー）（１：２Ｍ）　　　　２　　　　　　　
　ｔｓｈ、クロロフェニラミンリルート（１：ＩＭ）　
　　　　　１　　　　　　　５．０４、カルボン酸塩 ａ、クロロフエニラミンマレエー）（１：ＩＭ）　　　
　　　９　　　　　　　　ｔＯｂ、クロロフエニラミン
サリチレート（１：ＩＭ）　　　　　２　　　　　　　
１．０”Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、　１９５７−
に記載されるアダムソン氏外の操作によって不飽和前駆
体である１−（ｐ−クロルフェニル）−１−（２−ピリ
ジル）−３−ジメチルアミノプロペンを先ず合成するこ
とによって、イリチウムでラベル付けされたクロロフェ
ニラミンを製造した。゛叶ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
　、Ｖｏｌ。

１．９章”にューヨーク、１９４３）においてアドキン
ス氏外が記載した如くして、かかる化合物をラネーニッ
ケル触媒上でトリチウムと反応させることによってトリ
チウム処理した。かくして製造したラベル付はクロロフ
エニラミンを薄石クロマトグラフィー及び高圧液体クロ
マトグラフィーによって精製した。次いで、３崩壊数／
分／ミクロｇの最終比放射能にラベル付けしたクロロフ
ェニラミンを用いて先に記載した如き塩を調製した。

上記の脂肪酸塩はすべて、拡散セルにおいて上記の如く
して人間の皮膚を通る移行又は流動速度を測定したとき
に遊離アミンのもの（４０μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）よりも
実質上低い約１０〜２０　ｕ　ｇ／ｃｍ”／ｈｒの範囲
内の移行又は流動速度を示した。なお、マレイン酸塩及
びサリチル酸塩は、６μｇ／ｃｍ”／ｈｒ未滴の極めて
低い速度を示した。しかしながら、溶剤とアミン又はア
ミン塩との総重量を基にして２５〜９０重量％の範囲内
の量の無極性不揮発性溶剤で希釈すると、流動速度は、
次の表によって示すように向上した。

これらの結果から分かるように、最適な流動速度を生じ
る溶剤の量は、特定の溶剤の種類に依存して変動する。

オレイン酸イソプロピル及びミリスチン酸イソプロピル
の場合には、最適な流動速度は、純又は遊離アミンのも
の並びに純アミン塩のものを越えた。

デキスクロロフェニラミン、プロモフェニラミン及びデ
キスブロモフェニラミン塩の場合にも、同様の結果が得
られた。

厩ｌ ジフェンヒドラミンは、例１に記載した如きパッチテス
トによって皮膚刺激性をほとんど又は全く有しないこと
が分かった。純ジフェンヒドラミンを２９．８重量％の
鉱油で希釈したものを調製し、そして人間の皮膚を通る
アミンの移行速度を例１に記載の如くして測定すると、
溶剤を使用しない純アミンの場合の４．０μｇ　／ａｍ
”／ｈｒと比較して７６．６　ｕ　ｇ　／ｃｍ”／ｈｒ
であった。

し 等モル量のリノール酸と共に攪拌することによってジフ
ェンヒドラミンの塩を調製した。これは、パッチテスト
によって非刺激性であることが分かった。この塩の資料
を種々の量のミリスチン酸イソプロピルで希釈し、そし
て例１に記載の如くして流動速度を測定すると、次の結
果が得られた。

表１ １２．０１２．７１３．２１２．７７４，８７４．６１
：１　２ｔ０２３．７２５，０２６．０２５，０５０．
３５０．０１＝１６１．８３５．５３７．！ｉ　３９，
０３７．５２５，５２５．４１：１　２９．２溶剤の不
在下に塩について測定した流動速度は６、０　μｇ　／
ｃｍ”／ｈｒであった。

匠Ａ ニコチンは、パッチテストによって皮膚に対して刺激性
であることが分かった。ニコチンを化学量論量のイソス
テアリン酸（１：２モル割合）と共に攪拌することによ
って塩を調製した。これは、パッチテストによって非刺
激性であることが分かった。また、この塩を種々の量の
ミリスチン酸イソプロピル溶剤で希釈したものを調製し
、そして例１に記載の如くして流動速度を測定すると、
次の結果が得られた。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）生理学的に活性な非刺激性アミンを人間に全身投
   与するために人間の皮膚と接触状態に維持するように適
   応された組成物であって、該アミンを有効量の無極性不
   揮発性溶剤中に溶解させたものからなる組成物。
2. （２）溶剤が４よりも小さい誘電率および１５０℃より
   も高い沸点を有する特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。
3. （３）アミンが抗ヒスタミン剤である特許請求の範囲第
   ２項記載の組成物。
4. （４）生理学的に活性な非刺激性アミンを人間に全身投
   与するために人間の皮膚と接触状態に維持するように適
   応された組成物であって、該アミンと８〜２０個の炭素
   原子を有する脂肪酸との塩を有効量の無極性不揮発性溶
   剤中に溶解させた希釈物からなる組成物。
5. （５）溶剤が４よりも小さい誘電率及び１５０℃よりも
   高い沸点を有する特許請求の範囲第４項記載の組成物。
6. （６）アミンが抗ヒスタミン剤である特許請求の範囲第
   ４項記載の組成物。
7. （７）生理学的に活性な非刺激性アミンを人間に全身投
   与するために人間の皮膚と接触状態に維持するように適
   応された物品であって、特許請求の範囲第１項記載の組
   成物を固体多孔質水不溶性キャリア中に吸収させてなる
   物品。
8. （８）キャリアが重合体マトリックスからなる特許請求
   の範囲第７項記載の物品。
9. （９）重合体マトリックスがセルローストリアセテート
   からなる特許請求の範囲第８項記載の物品。
10. （１０）生理学的に活性な非刺激性アミンを人間に全身
    投与するために人間の皮膚と接触状態に維持するように
    適応された物品であって、特許請求の範囲第２項記載の
    組成物を固体多孔質水不溶性キャリア中に吸収させてな
    る物品。
11. （１１）キャリアが重合体マトリックスからなる特許請
    求の範囲第１０項記載の物品。
12. （１２）重合体マトリックスがセルローストリアセテー
    トからなる特許請求の範囲第１１項記載の物品。
13. （１３）生理学的に活性な非刺激性アミンを人間に全身
    投与するために人間の皮膚と接触状態に維持するように
    適応された物品であって、特許請求の範囲第４項記載の
    組成物を固体多孔質水不溶性キャリア中に吸収させてな
    る物品。
14. （１４）キャリアが重合体マトリックスからなる特許請
    求の範囲第１３項記載の物品。
15. （１５）重合体マトリックスがセルローストリアセテー
    トからなる特許請求の範囲第１４項記載の物品。
16. （１６）生理学的に活性な非刺激性アミンを人間に全身
    投与するために人間の皮膚と接触状態に維持するように
    適応された物品であって、特許請求の範囲第５項記載の
    組成物を固体多孔質水不溶性キャリア中に吸収させてな
    る物品。
17. （１７）キャリアが重合体マトリックスからなる特許請
    求の範囲第１６項記載の物品。
18. （１８）重合体マトリックスがセルローストリアセテー
    トからなる特許請求の範囲第１７項記載の物品。