JPS6024763B2 - 抗アンギ−ナフィルム - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は薬学に関し、更に詳しく述べるならば新規な
薬剤形、抗アンギーナ作用を有する薬剤フィルム及び虚
血性心疾患の治療方法に関する。

この抗アンギ−ナフイルムは虚血性心熱実患の治療のた
めの心臓病医療に用いられる。従来より、グリセロール
トリニトレート、ィソソルビドジニトレート、ベンタエ
リトリトールテトラニトレート等のような活性物質を含
む抗ァソギーナ製剤を狭心症の発作を抑止するために用
いることが知られている。

これらの活性物質のほかに、これらの薬剤製剤は身体の
液煤中で分解される不活性キャリア−を含む。

例えば、従来用いられているものとしては、充填材料と
して砂糖、澱粉その他の物質を含むグリセ。ールトリニ
トレートの顎粒がある（ＳｏｖｉｅｔＳｔａにＰＭｒｍ
的ｏｐｏｅｉａ、第１０版）。砂糖の如き容易に可溶な
物質を充填材料として含む公知の薬剤製剤の欠点は貯蔵
安定性が低いこと及び持続作用が低下することである。
また、グリセロールトリニトレートの錠剤が従来知られ
ている。

これはメチルセルロース、エチルセ′レロース、アセチ
′レセ′レロース、セ′レロースアセトフタレート等の
如きセルロース誘導体からなるマイクロカプセルがキャ
リア‐材として機能するようなもので、マイクロカプセ
ル化法（Ｓ瓜ｔａｋ、Ｎｉｔｒｏｎｇ）により製造され
る（米国特許第６６５２９７号参照）。

マイクロカプセルで包まれた薬剤製剤は薬剤作用の発揮
の開始を遅らせ（６０分まで）、これが狭０症の発作を
急速に鎮めるために使用することを不可能にする。カプ
セル化された製剤の他の欠部まそれらの製造が比較的煩
雑なことである。従来広く知られているものに、錠剤虹
皮び糖衣剤の形で製造された抗アンギーナ製剤がある。

これらは分解可能なキャリア‐材料としてボリピニルア
ルコール及びポリビニルアルコールと酢酸ビニルとのコ
ポリマーの如き合成ポリマーを含む多層コートピルをも
含む。合成ポリマーは、活性成分の遊離の速度をコント
ロールできるように、錠剤又は額粒にコートするのに用
いられる（フランス特許第２３２６ぶり号、米国特許第
４０１２４班号）。また、活性成分と種々の添加物を含
むチューインガムの形の抗アンギーナ製剤が従来知られ
ている。これらの製剤に用いられるベース材料はポリア
クリレートポリマーである（米国特許第３５班４７０号
）。粉末化合成ポリマーでプレスされ、またかかるポリ
マーのコートで包まれた錠剤形の公知の薬剤製剤の欠点
は誤って用いられる可能性があり（特に子供は呑み込む
前に噛んでしまう可能性がある）、従ってコントロール
されることなく体内に急速に投与されて望ましくない副
作用を与える。このような薬剤製剤による治療方法は、
患者に薬剤を呑み込ませ（経口投与）、あるいは完全に
分解するまで舌の下におかせ（舌下投与）、または唾液
により薬剤をゆっくり投与するようにガムを噛ませるこ
とからなる。

これらの投与方法によると、活性成分は消化管内に浸透
してそこで溶解し、粘膜から吸収され、先ず肝臓、次い
で血液循環系に導かれる（Ｖ．Ｐｅ比ｏｖ、“Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ、Ｂ幻ｙ、Ｐｈａｍ雌ｃｏｌｏｇｉｃａＩ Ｅ
Ｈｅｃｔ”、Ｍｅｄｉｃｉｎａ：Ｆｉｚｋｕｌｔｍａ、
ソフイア、１９７４王）。公知の全ての薬剤抗アンギー
ナ製剤及びそれらの製造方法に固有の一般的な薬理学的
欠点は、製剤が消化管及び次いで肝臓に入るときに、遊
離された活性物質が体内の酵素系により部分的に不活性
化されるということである。製剤の不活性化の程度は生
体の特異な特性及びその生理学的状態に依存し、このこ
とは一般にその最適効果を与えるように個々に薬剤製剤
を投与することを不可能にする。
．この発明の主要な目的は新規な薬剤形、即ち
、作用持続性、活性成分の投与の精度及び貯蔵安定性に
優れていることを特徴とする、抗アンギーナ作用を有す
る薬剤フィルムを提供することにある。

本発明の特定の目的は新規な薬剤形、即ち、作用持続性
、活性成分の投与の精度及び貯蔵安定性に優れているこ
とを特徴とする薬剤製剤として用いることのできる抗ア
ンギーナフイルムを提供することである。

かかる目的は本発明により達成される。

本発明の抗アンギーナフイルムは生物学的に可溶かつ分
解可能なキャリア‐即ちアクリルアミドのホモポリマー
又はアクリルアミド、ビニルピロリドン及びアクリレー
トのコポリマーであって、９９〜７の重量％のアクリル
アミド及びビニルピロリドン（前記２者の合計で９９〜
７の重量％）と１〜３の重量％のアクリレートとを含み
、５００００〜１００００００の分子量を有するコボリ
マーと、及び抗アンギーナ作用を有する活性物質とから
なり、前記抗アンギーナ作用を有する活性物質を３．０
〜３０．の重量％及び前記生物学的に可溶かつ分解可能
なキャリア一を７０．０〜９７．の重量％の量で含む、
厚さ０．１〜１．５肋のフィルムである。作用を持続さ
せるために、この薬剤形は他の全成分の重量に対して３
〜３の重量％の量の、３０〜５０℃で溶融する分散され
た固体脂肪を含んでいてもよい。

この分散された固体脂肪としてカカオ脂、水素化線実油
、グリセロールラウレート又はグリセロールフタレート
を含むのがよい。提案のフィルムは生物学的に可溶かつ
分解可能なキャリアーポリマ−として、好ましくはそれ
ぞれ０．６：０．２：０．２の比のアクリルアミド、ビ
ニルピｏリドン及びエチルアクリレートのコポリマー、
それぞれ１．０：０．５：０．３の比のアクリルアミド
、ビニルピロリドン及びブチルアクリレートのコポリマ
ー又はそれぞれ同量のアクリルアミド、ビニルピロリド
ン及びエチルアクリレートのコボリマーを含む。

提案の薬剤フィルムは活性成分としてグリセロールトリ
ニトレート、イソソルビドジニトレート又はペンタェリ
トリトールテトラニトレートを含むのが好ましい。

アクリルアミドのホモポリマー及びアクリルアミド、ビ
ニルピロリドン及びアクリレートの特定の比のコポリマ
ーからの生物学的に可溶かつ分解可能なキャリア一の選
定は、本発明によれば、これらポリマーの身体の液嬢へ
の溶解能、それらの無害性及び製剤の活性成分と不安定
な複雑な結合を形成する能力に依存する。

この薬剤フィルムに含まれる固体脂肪はその疎水性を調
節して呑み込まれた薬剤フィルムからの活性成分の遊離
速度をコントロールする。本発明の抗アンギーナフィル
ムはカプセル剤の形態で用いてもよいし、口腔粘膜に施
用してもよい。

口腔粘膜に投与する方法は新規であって、これまで文献
に記載されていない。この方法によれ３１よ、個々の患
者に応じた投与量で虚血性心熱裏患を治療することが可
能となる。本発明によれば、個々の患者に応じた投与量
を用いる、この抗アンギーナフィルムによる虚血性心疾
患治療方法は、以下のようなものである。ま４ず最初に
、抗アンギーナ活性成分を含まない、生物学的に溶解及
び分解可能なキャリアーポリマーのフィルムを患者の口
腔粘膜の好ましい位置に施用し、このフィルムの分解時
間を測定する。この時間は、活性物質が体内に浸透する
のに要すると考えられる時間を示す。次に、この分解時
間の間に与えるべき量で活性成分を含むようにフィルム
を選択する。そして最後に、必要量の抗アンギーナ製剤
を含む前記フィルムを、患者口腔粘膜の好ましい位置に
（一度またはくり返し）施用して、前記フィルムの全分
解時間にわたり確実に連続的且つ最適な治療効果をもた
らすようにする。本発明の虚血性心疾患治療方法の主な
利点は、肝臓を経ずに全身血流に直接、活性成分を送り
込み、製剤摂取量が長時間にわたって均一であることに
ある。抗アンギーナフィルムを臨床において説明した。

この臨床試用の目的は、‘１）経口投与のための、活性
物質としてグリセロールトリニトレートを含む抗アンギ
ーナフィルムと公知の製剤ザスターク（Ｓｕｓｔａｋ）
（ユーゴスラビアのＫＲＫＡ社の製品であって、作用持
続性のグリセ。ールトリニトレート、エチルセルロース
、ステアリン酸マグネシウム及び多糖からなる錠剤形の
グリセロールトリニトレート製剤）の薬力学の比較研究
を実施すること、ならびに、‘２｝口腔粘膜に施用する
、グリセロールトリニトレートを含む本発明の抗アンギ
ーナフイルム及びグリセロールトリニトレートの舌下投
与錠の薬力学を研究することにある。薬力学作用は、幹
部及び末梢の血液動態指数ならびに身体運動に対する耐
客性の変化によって評価する。先に、本発明者らは、末
梢及び幹部の血液循環指数の動力学（ニトレートの作用
下）と身体運動負荷を制御しつつ加える心電図の監視結
果との間の相関関係（ｒ＝０．８１±０．０６：ｐ＜０
．００１）を確証した。このことは、類似の血液動態パ
ラメーターを研究することによって、グリセロールトリ
ニトレートを含む本発明の薬用フィルムの効力を判断す
るのに役立った。グリセロールトリニトレートを含む本
発明の薬用フィルムを、一日あたり１乃至１９回の発作
をおこす極度の狭心症を特徴とする虚血性心逆英患を患
っている、年令３７乃至６Ｚ土（平均年令４８ア）の女
性の患者２３人について研究した。

この患者のうち７人は、これまでに心筋梗塞症を経験し
ていた。病気の臨床発現は５ケ月乃至１２ケ月の平均と
した。患者２１人を、自転者作業法（ｂｉｃｙｃｌｅｅ
ｒｇｏｍｅｔひ）によって試験した。この患者のうち１
２人は身体運動員荷に対して耐客性が低く、５人は中程
度そして４人は高かった。試験群における平均負荷は４
２１．４ｋ９一肌／ｍｉｎ、なされた仕事は２２６０ｋ
９−のであった。患者１３人を冠血管造影法（ｃｏｒｏ
ｎａひａｎｇｌｏｇａｐｈｙ）によって検査した。この
患者のうち４人は冠状動脈の主な分枝のうち３つが冒さ
れ、１人は２つの分枝、４人は１つの分枝が冒され、そ
してその他の３人には冠血管の局部狭窄が認められなか
った。患者３人は心不全症の初期徴候を示した。動脈高
血圧症の著しい患者については研究しなかった。用いた
研究方法は、フィンガーインピーダンスプレスチモグラ
フイ−（Ｆｍ）、インピーダンスカルジオグラフィー、
身体運動員荷を制御しながら加える心電図監視（ＥＣＧ
−ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）及び自転車作業法である。

ＦＩＰを使用して、そのプレスチモグラフ曲線ｂの最初
の導函数上の最初の負の波“ｂ”の大きさからグリセロ
ールトリニトレートを含む薬用フィルムの末梢血管作用
を評価した。

この数値は１０‐２０ｈｍ′ｓｅｃ．で表わした。イン
ピーダンスカルジオグラフイ−を用いて、毎回の心姑出
塁を測定し、それから袴敷指数（泌／枕）を決定した。

身体運動負荷を制御しながら加える心電図監視を行ない
、心電図の逐次コンピューター分析機構を有するポータ
ブルモニターで長時間、心電図を監視しながら、標準身
体運動負荷下におけるＳＴ部抑制の動力学を研究した。

１時間間隔で、患者には医師から特別に選んだ標準身体
運動負荷を与３え、グリセロールトリニトレートを含む
本発明の薬用フィルムの作用は、ＳＴ部抑制の減少によ
って評価した（最初のＳｈ部抑制と比較）。脈縛増加単
位あたりの抑制変化を特色づけるＳＴ（Ｄ）部標準抑制
指数を用いて、本発明の薬３用フィルムの効力を評価し
た。

自転車作業法においては、我々は、３分間に１５０【９
一肌／ｍｉｎから始めて、負荷を１００％ずつ連続的に
徐々に増加した。

心電図は１２重の標準的誘導法を用いて取った。各員荷
段階の中間で動脈血４圧と呼吸回数を測定した。１側以
下までＳＴ部の水平もしくは下り勾配抑制を達成するま
で、または狭心症発作がおこるまで（禁忌がおこらない
ようにして）負荷を続けた。

分折した指数は、負荷強度及びなされた仕事量、初期及
び最大負荷時における脈捷数及び動脈血圧、ならびに心
筋虚血の徴候が表われるまでの自転車作業計上の連続仕
事時間である。薬物治療は試験前２岬時間はひかえた（
グリセロールトリニトレート舌下投与を除く）。

Ｆｍの初期指数、インピーダンスカルジオグラフ指数及
び動脈血圧は、軽い朝食を額ってから２一３時間して記
録した。心電図監視試験の間には、各患者は特別に選ん
だ開始身体運動負荷を与えた。この研究の第１日目には
、０．５のｏ舌下投与量のグリセロールトリニトレート
を錠剤の形態で投与して、全患者をニトレートに対する
感受性について試験した。

ニトレートに対して耐客性の低かった患者には、後にＳ
瓜ｔａｋ（グリセロールトリニトレート、６．４の９）
またはグリセロールトリニトレート錠（６０雌）を与え
、ニトレートに対して耐客性の高かった患者にはＳ雌ｔ
ａｋ（１２．８のｏ）またはグリセロールトリニトレー
ト錠（９．０のｏ）を与えた。口腔粘膜に施用する、グ
リセロールトリニトレートを含む本発明の薬用フィルム
の投与量は、活性成分（グリセロールトリニトレート）
を含まないキャリアＭの分解時間に依存して決定した。
グリセロールトリニトレートを含む薬用フィルムの個々
の患者に応じた投与量を決定するために、医者は口腔粘
膜、たとえば、犬歯または小臼歯の上の上歯肉のあたり
にポリマーキャリア‐（活性成分を含まない）を施用し
、このフィルムが充分に分解する時間を測定した。次に
医者は、フィルムの全分解時間にわたって連続的且つ最
適な治療効果を確実に達成するのに必要な量のグリセロ
ールトリニトレートを含むように、薬用フィルムを選ん
だ。およその計算では、３０分間、フィルムが分解する
ごとにグリセロールトリニトレートが０．３一０．５の
９溶出する。対応する投与量、すなわち１帆（分解時間
、６０−９の片）、２の９（分解時間、２〜３時間）ま
たは３のｃ（分解時間、６時間まで）のグリセロールト
リニトレートを含む好ましい薬用フィルムを、歯肉粘膜
の同一側または反対側に施用することによって患者が自
身で用いることができる。秦力学研究はそれぞれ、６乃
至７時間続けた。

血液動態指数は標準状態において１時間ごとに記録した
。心電図監視との複合研究においては、身体運動風術は
血液動態指数の記録後に行なった。自転車作業法は、二
重盲検法で２日間、フィルムキヤリア−またはグリセロ
ールトリニトレートを含むフィルムを歯肉に施用後１．
５時間たってから行なった。身体運動負荷の標準状態を
試験の間に観察した。研究の間、患者の食事及び身体活
動を厳密にコントロールした。

研究の結果をＳｔｕｄｅｎｔの方法により統計的に処理
した。

Ｓ瓜ｔａｋ（６４の９）（グリセロールトリニトレート
を６．４ｍｏ含有）及びＳｕｓｔａｋ（１２．８雌）（
グリセロールトリニトレートを１２．８のｏ含有）及び
経口投与用のカプセル中にグリセロールトリニトレート
（６．０の９及び９．０雌）を含む薬剤フィルム（後記
の例４に記載のもの）の比較薬力学研究を１０人の患者
に対して行った。

１人の患者に関する材料をＦＩＰの技術人工物のために
統計分折から除外した。

下記の表１及び表２にＳｕｓはｋ又はカプセル中にグリ
セロールトリニトレートを含む薬剤フィルムの１回投与
後の研究の過程で得られた血液動力学指数を示す。外 Ｒ 薄 唇 ≦愛 ヤ○ いヱ 蝉 穣 主旨 蟻 き培 戦 奉呈 鰻 鍵 薫溝 貫一 Ｓ心 毒害 雛 船 雲 鎌 海 ＊□ ・偽 …事 刺 鰐きき ・・ムｐ Ｃ主に ーーも 軒畠 ＊ぷ山 寒寒旨 斑ｗＨ Ｑｇの 鯛 雪雲雪雲 千雛 七の橋 電導 岬 車 〇 三「 墓 ○ 〉ｑ 菱 ○ き こ）． （〉Ｑ ＊ 蟻 池 雌 Ｃ 情 Ｌ ＊ Ｑ 潔 班 Ｓ 暮 べ 下 １５ 隼 ４ ・ 下 ｇ 聖 岬 室 ○ 墓 Ｓｕｓ松ｋ（１２．８の９）及び９．０のｏの、提案の
薬剤フィルムにおけるカプセル中のグリセロールトリニ
トレートを与えた患者群はグリセロールトリニトレート
に対する感受性の低い患者のみを含んでいた。

選定された患者群におけるこの製剤の平均血液動力学効
果はより少量（それぞれ６４及び６０のｏ）を投与した
患者群における同様の効果とほとんど異ならなかった。
これらの効果は大きさ及び期間の両者において騒くわず
かに異なるものであつた。心房収縮圧（ＳＡＰ）は初期
レベルよりも低くなり、ＳｕｓＰｋの投与後３時間（最
大７．２±１．７％）、そしてグリセロールトリニトレ
ートを含む薬剤フィルムの投与後２時間（最大８．３±
３．４％）そのままであったが、低下したＳＡＰは統計
的には証明されなかった。

インピーダンスカルジオグラフィによる拍動指数は最初
の数分間に明らかに減少し、４〜５時間はそのままであ
った。カプセル中にグリセロールトリニトレートを含む
提案の薬剤フィルムは３び分後にようやく拍動指数を減
少させ、この作用は４時間持続した。この遅延作用はお
そらくは消化管におけるカプセルの溶解時間に依存した
ものである。拍動指数の最大減少は、Ｓ雌ｔａｘの投与
後に得られる対応する大きさ（３０分内で２４．７土５
．６）に比較して、グリセロールトリニトレートを含む
薬剤フィルムの投与後により顕著であった（６抜け以内
で２７．４±３．２）。ＦＩＰによる波“ｂ”の振幅は
Ｓｕｓｔａｋの投与後の最初の１０〜３庇ご内に最大程
度に増加し、６時間内に初期レベルに回復した、グリセ
ロールトリニトレートを含む提案の薬剤フィルムでは、
最大変化はより長時間経過して（２〜３時間内）認めら
れ、初期指数はより短時間（５時間目まで）で回復され
た。

これらの研究で得られた血液動力学指数を第１図及び第
２図に示す。

第１図は経口投与されたＳ船ｔａｋ（６．４岬）及びグ
リセロールトリニトし−ト（６．０の３）を含む薬剤フ
ィルムについてのインピーダンスカルジオグラフイ及び
フィンガーインピーダンスエチスモグラフイ（ｆｉ増ｅ
ｎｍｐｅ協ｎｃｅｅｍＭｍｏｇａｐｈｙ）ＴＩＰによる
繁力学を示す。平均値が示されており、たて軸に対して
は△ＳＩ％即ち拍動指数の出発値からの変動率（軸の左
側）及び△ｂ×１０‐もｈｍ／ｓｅｃ即ち計算の便宜の
ために導入したスケール因子１０‐２をつてｏｈｍ／ｓ
ｅｃで示す、初期値に対する最初のＦ円導関数曲線上の
最初の負の波“ｂ”の値の変化（軸の右側）をブ。ツト
したものである。よこ軸に対するプ。ツトは時間で示す
時間（ｔ）である。丸及び３角は提案のグリセロールト
リニトしートる含む薬剤フィルムに対して用い、黒丸及
び黒三角はＳ瓜ｔａｋに対して用いている。第２図は経
口投与されたＳ瓜ｔａｋ（１２．＆９）及びグリセロー
ルトリニトレート（９ｍｏ）を含む提案の薬剤フィルム
についてのインピーダンスカルジオグラフィ及びＦＩＰ
による薬力学を示す。

平均データで示し、記号及び表示は第１図におけると同
じである。この比較によれば、グリセロールトリニトレ
ートを含む提案の薬剤フィルムの血液動力学効果はＳ船
ｔａｋのそれと同様であることがわかる。

脈拍数及び拡張期血圧は、Ｓ雌ｔａｋの投与後の最初の
１５分間で顕拍が生ずるような２つの場合を除いて、顕
著には変化しなかった。Ｓｕｓねｋの投与後５人の患者
に副作用が認められた（めまい２人、頭痛３人）が、グ
リセロールトリニトレートを含む提案の薬剤フィルムの
投与後の患者には３人しか副作用（頭痛）が認められな
かった。口腔粘膜に適用したグリセロールトリニトレー
トを含む提案の薬剤フィルム（後記の例４に記載のもの
）及び舌下投与した錠剤（グリセロールトリニトレート
０．５の９及び佐剤２７雌からなる錠剤）中のグリセロ
ールトリニトレートの薬力学を研究した。

研究によれば、キャリアーフィルム（グリセロールトリ
ニトレートを含まず）の分解時間は人によって顕著に異
なり、３０分から６．５時間、時には１凪時間にもなる
ことが見られた。従って、例えば、２のｏを含む１つの
薬剤フィルムは、フィルムの完全分解時間が３０〜４５
分である人では過剰投与量による重大な副作用（低血圧
、虚脱等）を引超であろうし、一方このフィルムはフィ
ルムが６時間以上でしか分解されないような患者には不
十分な投与量となろうし、従ってこの製剤によってはフ
ィルムが２〜３時間内に分解する患者に対してのみ正確
な投与量を与えるであろう。１、２及び３の９の量（グ
リセロールトリニトし−トを含まないフィルムの分解時
間に依存する）でグリセロールトリニトレートを含む提
案の薬剤フィルムの薬力学的研究を狭心症による虚血性
心疾患を有する１７人の患者に対して実施した。

フィルムを口腔粘膜に通用した。グリセロールトリニト
レート製剤は１人の患者には何の徴候も示さず、従って
この患者に対しては更に分析することをしなかった。結
果を下記の表３及び表４に示す。墨 ○ 蓮塵 □〇 偽； き旨 Ｔ（ ト日 鴎 Ｑ史 蓬霊 １６ ÷湊 灘 コ暖 略へ肇 霊 Ｃ こ）・ 〉ｑ 華 旨 〉Ｑ 姿 こ）・ 〉ｑ ＊ 沼 い 球 善 軍 倍 し 美 く ！ 蓮 対 ｔ 卓 〇 Ｌ 墓 ′ 山 ＜ の 墨 舵 譲 総理 葦馨 他ミ 昏ｆ 卓さ 糟 ＞旨 了蔓 三の） 寸農 ぶ運 Ｚ 拳 ○ 〉Ｑ 拳 こ〕・ 〉Ｑ ＊ 霊 Ｃ 倍 ド 球 霊 雲 鷹 し き く ・ 雲 処 車 ○ ろ 墓 １のｃのグリセロールトリニトレートを含む提案の薬剤
フィルムをフィルムを１．５〜２．斑時間内に分解する
患者９人に投与した。

心房収縮圧は、初期レベルに比較して、グリセロールト
リニトレートの舌下投与に続く１８分間で（５分目に最
大８３±２．２％）、そして口腔粘膜にフィルムを適用
して２時間で（９０分目に最大７．９土１．６％）、減
少される。しかしながら、心房収縮圧の変化は統計的に
は確実な証明がなされなかった。拍動指数は錠剤中グリ
セロールトリニトレートの舌下投与後２０分間で減少し
（５分目に最大４０．３±２．９％）、口腔粘膜に薬剤
フィルムを適用後３時間で減少した（６ひ片目に最大３
４．９±４．１％）。ＦＩＰにおける波“ｂ”の振幅は
錠剤中グリセロールトリニトし−トの舌下投与に続く最
初の５分間で最大まで増加し、３０分内に初期レベルま
で回復した。提案のフィルムを口腔粘膜に適用したとき
、波“ｂ”の振幅は直ちに増加し、３時間内に初期レベ
ルに戻った。このように、グリセロールトリニトレート
を含む薬剤フィルムは口腔粘膜に適用後最初の数分内に
血圧動力学に対する顕著な効果を示し、この作用は約３
時間持続した。

この薬剤フィルムの血圧動力学作用の強さは舌下役与さ
れたグリセロールトリニトレート錠剤のそれと同様であ
るが、この強い作用は提案の薬剤フィルムによればはる
かに長時間持続した。グリセロールトリニトレート２舵
を含有する医薬用フィルムを、（グリセロールトリニト
レートを含まない）フィルムキャリア一の平均分解時間
が２時間半から４時間の患者７人に投与した。

拍動指数及びＦＩＰにおける“ｂ”波が変化することが
証明された。そしてそれらの指数は１．０の９の用量で
得たデータに近かった。収縮期動脈圧における変化の確
かな証拠はなかった。２症例おいて血液動力学的効果は
４時間の間観察されたが、これはこれらの患者において
グリセロールトリニトレートを含まない対応フィルムの
分解時間と完全に一致していた。

上記試験の結果を第３図及び第４図に示す。

第３図はグリセロールトリニトレート（０．５のｏ）を
錠剤で舌下役与した薬力学及び本発明によるグリセロー
ルトリニトレート（２の９）を含む医薬用フィルムを口
腔粘膜に適用した薬力学を（インピーダンスカルジオグ
ラフイー及びＦＩＰデータによって）証明している。平
均データを示す。この図で用いている記号及び表示は第
１図のものと同じである。第４図では舌下投与したグリ
セロールトリニト．レート（０．５ｍｇ）錠及び口腔粘
膜に適用したときの本発明によるグリセロールトリニト
レート１奴含有の医薬用フィルムの薬力学を（インピー
ダンスカルジオグラフイー及びＦＩＰデータによって）
証明している。

平均データを示す。これらの記号及び表示は第１図中の
ものと同じである。コントロールした身体負荷によるＥ
ＣＧ監視を次のように実施した。

ブラシーボを（患者６人に）及びグリセロールトリニト
レート２のｐを含む本発明のフィルム（後記の例４に記
載のもの）を（患者８人に）投与した後、コントロール
した身体負荷を議した１０人の患者においてＳＴ分節降
下の動力学が研究された。得られたデータではグリセロ
ールトリニトレートを含む医薬用フィルムを口腔粘膜に
適用した後、均等に負荷している３時間の間、ＳＴ分節
降下（△Ｄ％）が減少することが確かに証明され、最大
効果は３０なし、し６の片目に達成されたことを示して
いる。ブラシーボを投与した患者におけるＳＴ分節降下
の変位は４％を越えなかった。

試験結果は表５及び第５図に示す。ふ ■ １ト 茎 舞 曲（ 旨＄ ‐智質 誉篭 柳謎 い べ 」 曲 溝 ４ ミ ヤ ト 霊 濁 ■ 二 １１ 三 三 ■ ○ ぶ へ Ｓ 難 聡□ 錘 ゆ ｃ 錘錘【 鴎量 裏蓑晋季 主畠寒【 健堰←。

狐血のｄ ・１ １・−・ ＼／ ききｑ Ａ８ｆ。

；の 墓 第５図では本発明によるグリセロールトＩＪニトレート
（２のｏ）含有の医薬用フィルムを口腔粘膜に適用した
後の標準身体負荷におけるＳＴ分節降下の動力学をＥＣ
Ｇ監視によって証明している。

平均データを示す。グリセロールトリニトレートを含ま
ないフィルム（ブラシーボ）を適用した後のＳＴ分節降
下（△Ｄ％）の変化を縦軸に対してプロツトし、黒点に
よる曲線で、又はグリセロールトリニトレー＊＊トを含
む医薬用フィルムの口腔粘膜適用後の同変化を同様にプ
ロットし円点の曲線で示す。

この製剤の投与後の時間（分）は横鞠にとっている。自
転車作業計による身体負荷に関する耐客性はグリセロー
ルトリニトレートを１もしくは２のｏ含有する医薬用フ
ィルム（後記の例４に記載のもの）を与えた後にブラシ
ーボを服用した患者１１人において試験した。結果を表
６に示す。表６ ブラシ−ボ及びグリセロールトリニトし−トを１もしく
は２のタ含む医薬用フィルムを（口腔粘膜に）通旧した
後自転車作業計でコント。

−ルした身体負荷下のＥＣＧデ−夕の比較〔脚注〕 Ａ
Ｐ：狭心症ＳＴ：ＳＴ分節降下 １肋， ｎ：患者数 表６に示した自転車作業法試験の平均結果では真性製剤
を投与した患者において身体負荷の耐客性の上昇及び活
動の増加を証明している。

真性製剤を与えたにもかかわらず、全身疲労のために２
症例で予定の作業を終了させることはできなく、そして
ブラシーボを投与した患者で（負荷を減じたにもかかわ
らず）心筋虚血の徴候が発現したために試験を中止した
。行ったこれらの試験では、虚皿性心不全の患者に本発
明によるグリセロールトリニトレート含有の医薬用フィ
ルムを経口投与及び口腔粘膜に付着させた両方での効能
を証明した。

グリセ０−ルトリニトレートを含有する経口適用用の医
薬用フィルム及びＳｕｓねｋの比較薬理試験では両製剤
が検査した血液動力学的パラメーター、即ち、拍動指数
、収縮期動脈圧及び末梢血管拡張に類似の効果を生成す
ることを証明した。目的の血液動力測定により経口投与
したグリセロールトリニトレート含有の医薬用フィルム
では（Ｓｕｓはｋと同じく）４ないし４時間半の間に特
異的な薬力学効果を生むことが示された。平均的データ
を考察するとき、治療に対する個人個人の反応に関する
重要な情報も考慮すべきである。例えば、Ｓ瓜ｔａｋ１
２．８のｏを投与した後の指数は全く様々に異なってい
たが、これはこの製剤に対する患者各個人の反応が組合
わさったものである。本発明によるグリセロールトリニ
トレート含有のフィルムを患者の口腔粘膜に適用する場
合、より均一な結果が得られた。

グリセロールトリニトレートを肝臓を迂回して体内に直
接摂取することによって、実質的に即座に発現し、かつ
２時間半ないし４時間続く著しい薬力学的効果を確保す
る。この活性成分の投与方法は以下の利益を有する：著
しく低用量の活性物質で確実かつ顕著な血液動力学的効
果が蓬せられる。

患者が不都合を訴えることはなく、かっこの医薬形態に
十分耐客する。

この新規な剤型の大きな利益は必要時にいつでもグリセ
ロールトリニトレートの摂取を管理できることである。

必要になった場合に分解していないフィルムを除去して
この製剤の摂取を中断することが容易であり、又はそれ
に対して実際に治療効果が即座に得られるので治療を再
開することが容易である。目的とする医薬形態の効能が
高いことは身体負荷の試験データによって証明された。
これらデータはこの医薬用フィルムを口腔粘膜に付着さ
せた患者の負荷及び活動に関する耐客性のかなりの改善
を証明している。目的とするグリセロールトリニトレー
ト含有フィルムの効能を客観的に証明する、標準的身体
負荷をくりかえしたときのＥＣＧ監視結果と、血液動力
学的データは十分一致している。

目的のグリセロールトリニトレート含有フィルムで処置
する間に発現する副作用は有意ではない。

最初の１０なし、し３０分の間に１１人の患者がフィル
ム適用の部位で若干のうずきを報告していたが、その後
これらの感覚は消失している。患者９人が目まいを感じ
ていたが、これは舌下投与用のグリセロールトリニトレ
ートを用いた場合と同じであった。他の活性成分、例え
ば、ィソソルビドジニトレート、ベンタェリトリト−ル
テトラニトレート等を含有する医薬用フィルムも各個人
の服用量を口腔粘膜に適用するのに投与できる。

各個人の用量を投与する方法は製剤の作用時間を（数時
間に）持続させるばかりでなく、頭痛、目まい、姿勢低
血圧（ｐｏｓｔｕｒａｌｈ沖ｏｔｏｎｉａ）もしくは悪
心のような副作用も防ぐ。

グリセロールトリニトレートと同じように、イソソルビ
ドジニトレートを錠剤形態で経口服用すると酵素の作用
機構によって肝臓内です遠く代謝され、即ち、経口投与
でのその生物学的同化性が低くてかついろいろな患者で
有意に異なることは知られている。活性物質としてイソ
ソルピドジニトレートを医薬用フィルムにおいて用いる
ならば、これは肝臓を迂回して口腔粘膜から血液循環系
に入る。ペンタェリトリトールテトラニトレート錠を経
口で服用するとき、活性成分の大部分は肝臓における代
謝のために不活性化された形態で血液循環系に入る。

ペンタエリトリトールテトラニトレートを含有する医薬
用フィルムの投与方法では活性物質が肝臓を迂回して全
身血液循環に放出されることを確実にし、かっかなり（
数時間の間）血液動力学的効果を延長させ、かつ頭痛、
耳噂、目まい、姿勢低血圧、下痢のような副作用を防ぐ
。

抗アンギーナ作用を有する本発明の医薬用フィルムの重
要な利益はこれが膨張状態で口腔粘膜に十分に付着し、
こうしてこのフィルムが口腔粘膜の選択部位に付着し、
その場所で完全に分解して活性物質が直接粘膜に、そし
て更には胃腸管を通らずに血液循環系に均一に放出され
るのを確保するまで定着されたままにあって、管理され
ない活性成分の部分的不活化を排除できることにある。

公知のキャリア一に比べ、本発明の医薬用フィルムのポ
リマーキャリア一は水溶液に接触させると活性物質が極
めて均一に体内に入っていくことが確保され、こうして
他の公知の抗アンギーナ製剤で観察されるシャープな血
圧変化もしくは頭痛のような副作用を軽減、もしくは完
全に除去することさえできる。活性成分、例えば、グリ
セロールトリニトレートが医薬用フィルムから均一に遊
離されることは以下に記載の表７中に説明されている（
これらのデー外ま公知のグリセロールトリニトレート錠
剤（グリセロールトリニトレート０．５倣及び佐剤２７
のｏからなる錠剤）と比較して与えている）。表７ 本発明による抗ァンギーナフィルムを製造する方法は次
の通りである。

生物学的に分解可能な可溶性ポリマ−キャリア‐及び活
性物質からなる溶液を標準ミキサーで調製する。これら
の溶媒は相溶であるべきか、さもなければ活性物質及び
ポリマーキャリア一を溶解させるのにただ一種の溶媒を
用いるべきである。次に成分の必要な割合でこれらの溶
液を一緒にして、室温におｔ、て真空で前記溶液から空
気を除去し、そして標準成型装置を用いて０．１なし、
し１．５側の厚みのフィルムを不活性表面上で成型する
。溶媒の残量が１の重量％を越えなくなるまでこのフィ
ルムを４０℃の温度で乾燥し、そして機械によって所要
サイズの円形プレートに打ち抜く。医薬用フィルムが分
散脂肪を含有すべきであるならば、それを活性物質及び
生物学的に可溶性でかつ分解可能なポリマーキャリア−
を含む溶液に導入し、そしてこの混合物中の脂肪を確実
に均一に分散させるために超音波もしくは他の公知の方
法によって前記混合物を機械的に鷹拝する。かくして製
造された、持続作用をもちかつ用量の精度が改善された
抗アンギーナ医薬用フィルムは糠衣丸、錠剤、額粒剤等
のような他の医薬剤型の有効期消滅期間をかなりしのぐ
期間貯蔵できる。

本発明の理解を助けるために、以下に実施態様の例を記
載して説明する。

例１ 下記組成の抗アンギーナフイルムを製造した。

グリセロールトリニトレート ３重量％ポリア
クリルアミド（分子量９７００００） ９０重量％エチ
ルアルコール中１重量％の濃度のグリセロールトリニト
レートの溶液及び水中１０％の濃度のポリアクリルアミ
ドの溶液をガラス容器中で製造した。次に、９７０夕の
ポリアクリルアミド溶液を縄梓器を備えた容器に入れ、
３０夕のグリセロールトリニトレート溶液を添加した。
８０〜１０比ｐｍで３の分間蝿拝を続け、次いで溶液を
真空室においてＩＱ岬Ｈｇ、室温において２〜３時間で
溶液から空気を除去した。

溶液を磨き金属プレート上に４〜５側厚の層でキャスト
し、このプレートを加熱室に入れ、２０ｑｏの温度で２
独時間、３０ｑｏの温度で１幼時間、そして４０℃で１
幼時間保持した。得られた０．５柵厚の薬剤フィルムを
室温で２独特間保持し、直径７凧の丸いディスクを機械
的に打抜いた。各ディスクは約０．５柵のグリセロール
トリニトレートを含んでいた。例２ 下記の成分を含む抗アンギーナフィルムを製造した。

グリセロールトリニトレート ３の重量％アク
リルアミド、Ｎーピニルピロリドン及びエチルアクリレ
ートのコポリマー（１：１：１、分子量８００００）
７の重量％これらの成分を
水ーアルコール混合物（７５：２５）に溶解して１０〜
２０％の溶液とした。

次に、例１に述べた操作により薬剤フィルムを製造した
。例３下記組成の抗アンギーナフィルムを製造した。

グリセロールトリニトレート １の重量％アク
リルアミド、Ｎービニルピロリドン及びブチルアクリレ
ートのコポリマー（１：０．５：０．３、分子量８００
００） ９の重量％これらの
成分を水−フルコール混液（７５：２５）に溶解して１
０〜２０％の溶液とし、次いで例１に述べたと同じ操作
を繰り返した。例４ 下記組成の抗アンギーナフィルムを製造した。

グリセロールトリニトレート ３重量％アクリ
ルアミド、Ｎービニルピロリドン及びエチルアクリレー
トのコポリマー（０．６：０．２：０．２、分子量５０
０００） ９な重量％カカオ
脂 ３重量％カカオ脂の量
は他の成分に対する量である。これらの成分を水−アル
コール混液（７５：２５）に溶解及び分散させて１０〜
２０％の溶液及び分散液を得た。分散液は機械燈梓によ
り調製した。次いで例１と同じ操作を繰り返した。例５ 下記組成の抗アンギーナフィルムを製造した。

グリセロールトリニトレート ５重量％アクリ
ルアミド、Ｎービニルピロリドン及びエチルアクリレー
トのコポリマ−（０．６：０．２：０．２、分子量５０
００００） ９５重量％カカオ
脂 ３の重量％カカオ脂
の量は他の成分に対する量である。例４に述べたと同じ
フィルム製造の操作を繰り返した。例６ 下記組成の抗アンギーナフィルムを製造した。

グリセロールトリニトレート ５重量％アクリ
ルアミド、Ｎービニルピロリドン及びエチルアクリレー
トのコポリマー（０．６：０．２：０．２、分子量５０
００００） ９５重量％水素
化綿実油 １の重量％水素化線
実油の量は他の成分に対する量である。フィルム製造操
作は例４と同じ操作によった。

例７下記組成の抗ァンギーナフィルムを製造した。

ペンタェリトリトールテトラニトレート２の重量％アク
リルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン及びエチルアクリレ
ートのコポリマー（０．６：０．２：０．２、分子量５
０００００） ８の重量％カ
カオ脂 １の重量％カカ
オ脂の他の成分に対する量である。薬剤フィルムの製造
は例４と同じ操作によった。

例８ 下記組成の抗ァンギーナフイルムを製造した。

ィソソルビドジニトレート ２の重量％アク
リルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン及びエチルアクリレ
ートのコポリマー（０．６：０．２：０．２、分子量５
０００００） ８の重量％各
成分を水−アルコール混液（５０：５０）に溶解して１
５〜２０％の溶液を得た。次いで、例１と同じ操作を繰
り返した。例９ 下記組成の抗アンギーナフィルムを製造した。

ペンタェリトリトールテトラニトレート２■重量％アク
リルアミド、Ｎービニルピロリドン及びエチルアクリル
アミドのコポリマー（０．６：０．２：０．２、分子量
５０００００） ８の重量％カ
カオ脂 １の重量％カカ
オ脂の量は他の成分に対する量である。フィルムの製造
は例４に述べたと同じ操作によつた。例 １０（参考例
） 下記組成の抗アンギーナフィルムを製造した。

グリセロールトリニトレート ５重量％ポリビ
ニルピロリドン（分子量４００００）９５重量％グリセ
ロールラウレート １の重量％ダリセロ
ールラウレートの量は他の成分に対する量である。薬剤
フィルムの製造は例４に述べたと同じ操作によつた。

例１１ 下記組成の抗アンギーナフィルムを製造した。

グリセロールトリニトレート ５重量％アクリ
ルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン及びエチルアクリレー
トのコポリマ−（０．６：０．２：０．２、分子量５０
００００） ９５重量％グリセ
ロールフタレート １の重量％グリセロー
ルフタレートの量は他の成分に対する量である。薬剤フ
ィルムの製造は例４に述べたと同じ操作によつた。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図、第４図及び第５図は本発明に
係る研究で得られた薬力学を示すグラフである。 ‘ＺＰ．′ Ｆ′な．２ ‘肥，ｊ 〃Ｐ．４ ‘Ｚはク

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アクリルアミドのホモポリマー、又はアクリルアミ
   ド、ビニルピロリドン及びアクリレートのコポリマーで
   あつて、合計で９９〜７０重量％のアクリルアミド及び
   ビニルピロリドンと１〜３０重量％のアクリレートとを
   含み、５００００〜１００００００の分子量を有するコ
   ポリマーからなる生物学的に可溶かつ分解可能なキヤリ
   アーと、並びに抗アンギーナ作用を有する活性物質とを
   含んでなり、前記抗アンギーナ作用を有する活性物質の
   量が３．０〜３０．０重量％であり、前記生物学的に可
   溶かつ分解可能なキヤリアーの量が７０．０〜９７．０
   重量％である、厚さ０．１〜１．５ｍｍの抗アンギーナ
   フイルム。 ２ 生物学的に可溶かつ分解可能なポリマーキヤリアー
   として、それぞれ０．６：０．２：０．２の比のアクリ
   ルアミド、ビニルピロリドン及びエチルアクリレートの
   コポリマー、それぞれ１．０：０．５：０．３の比のア
   クリルアミド、ビニルピロリドン及びブチルアクリレー
   トのコポリマー、又はそれぞれ１：１：１の比のアクリ
   ルアミド、ビニルピロリドン及びエチルアクリレートの
   コポリマーを含む特許請求の範囲第１項記載の抗アンギ
   ーナフイルム。 ３ 活性物質としてグリセロールトリニトレート、ペン
   タエリトリトールテトラニトレート又はイソソルビドジ
   ニトレートを含む特許請求の範囲第１項又は第２項記載
   の抗アンギーナフイルム。 ４ アクリルアミドのホモポリマー、又はアクリルアミ
   ド、ビニルピロリドン及びアクリレートのコポリマーで
   あつて、合計で９９〜７０重量％のアクリルアミド及び
   ビニルピロリドンと１〜３０重量％のアクリレートとを
   含み、５００００〜１００００００の分子量を有するコ
   ポリマーからなる生物学的に可溶かつ分解可能なキヤリ
   アーと、並びに抗アンギーナ作用を有する活性物質とを
   含んでなり、前記抗アンギーナ作用を有する活性物質の
   量が３．０〜３０．０重量％であり、前記生物学的に可
   溶かつ分解可能なポリマーの量が７０．０〜９７．０重
   量％であり、そして更に、作用を持続させるために、他
   の全ての成分の重量の３〜３０％の量で、３０〜５０℃
   の温度で溶融する、分散された固体脂肪を含む、厚さ０
   ．１〜１．５ｍｍの抗アンギーナフイルム。 ５ 分散された固体脂肪としてカカオ脂、水素化綿実油
   、グリセロールラウレート又はグリセロールフタレート
   を含む特許請求の範囲第４項記載の抗アンギーナフイル
   ム。 ６ 生物学的に可溶かつ分解可能なポリマーキヤリアー
   として、それぞれ０．６：０．２：０．２の比のアクリ
   ルアミド、ビニルピロリドン及びエチルアクリレートの
   コポリマー、それぞれ１．０：０．５：０．３の比のア
   クリルアミド、ビニルピロリドン及びブチルアクリレー
   トのコポリマー、又はそれぞれ１：１：１の比のアクリ
   ルアミド、ビニルピロリドン及びエチルアクリレートの
   コポリマーを含む特許請求の範囲第４項又は第５項記載
   の抗アンギーナフイルム。 ７ 活性物質としてグリセロールトリニトレート、ペン
   タエリトリトールテトラニトレート又はイソソルビドジ
   ニトレートを含む特許請求の範囲第４項ないし第６項の
   いずれかに記載の抗アンギーナフイルム。