JPS60218360A - フエニルアラニンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、フェニルアラニンの工業的に有利な製法に関
する。

Ｌ−フェニルアラニンは、必須アミノ酸であシ、従来か
らアミノ酸輸液等に使用されてきたが、最近人工甘味料
のＬ−アスパラチルフェニルアラニンメチルエステルの
合成中間体として注目されている化合物である。

〔従来技術とその欠点〕

Ｌ−フェニルアラニンは、Ｄ、Ｌ−フェニルアラニン（
以下フェニルアラニンと略称）の光学分割によシ製造さ
れる。

フェニルアラニンの製造法については、従来より種々検
討されておシ、その原料としては、フェニルアセトアル
デヒド又は、フェニルアセトアルデヒドの重亜硫酸付加
塩が使用されている。

たとえば、Ｃａｎａｄｉａｎ　、Ｔｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

び炭酸アンモニウムを各々１：２：４のモル比ｔ５０％
エタノールー水溶液媒体中で５０℃で反応し、次いで水
酸化バリウムによシ加水分解し、収率４０チ程度でフェ
ニルアラニンを得ている。

又、米国特許第５，５３６．７２６号明細書では、水及
びベンジルアルコール媒体中、フェニルアセトアルデヒ
ド、青酸、炭酸アンモニウム及びアンモニアを、たとえ
ば、１　：１．１　：２．５：２５のモル比で反応させ
、８２．５％の収率でフェニルアラニンを製造する方法
を提案している。

即ち、原料としてフェニルアセトアルデヒド又はフェニ
ルアセトアルデヒド付加塩を使用し、水又は水−アルコ
ール媒体中で、青酸又は青酸化合物、炭酸アンモン等の
炭酸含有化合物、及び場合によっては、アンモニアの共
存下で反応を行い、その後加水分解しフェニルアラニン
を製造する方法を提案している。

さらに、特公昭５０−５７０２号公報では、上記の反応
を実施する際、フェニルアセトアルデヒドを原料とし、
フェニルアセトアルデヒドに対し、２倍重量以上の親水
有機溶媒および、等モル以上の遊離のアンモニアの共存
下で反応することが提案されておシ、例えば、親水性有
機溶媒としてエタノール、メタノール、ジオキサンを使
用し、その使用量は、フェニルアセトアルデヒドに対し
、５倍量使用し、かつフェニルアセトアルデヒｒを親水
性有機溶媒に溶解し、反応系に供給し、反応後加水分解
し、フェニルアラニンを収率９１．８〜９８．７　％で
得ている。しかし、前記方法では、仕込順序（含添加方
法）、温度によっては非常に低い収率しか得られないこ
とが判った。

〔発明の目的〕

本発明者は、常に高収率が得られるフェニルアラニンの
製法につき鋭意研究し、本発明に達した。

〔発明の構成〕

即ち、水系媒体、青酸イオン、炭酸イオン及び該炭酸イ
オンに対し２倍モル以上のアンモニウムイオンを反応器
にあらかじめ仕込み、次いでフェニルアセトアルデヒド
又はその重亜硫酸付加塩を連続的に添加しなから０〜６
０℃で反応後、昇温し１２０℃以下で反応させ、その後
酸又はアんカリで加水分解することを特徴とするフェニ
ルアラニンの製造法である。

本反応の最も重要なステップは、フェニルアセトアルデ
ヒド又は、その重亜硫酸付加塩が、青酸化合物と反応す
る第一ステップであると推定され、本発明のごとく、反
応性の高いフェニルアセトアルデヒド又は、その重亜硫
酸付加塩を連続的に添加し、かつ比較的低温で反応させ
ることによシ、青酸化合物との反応が選択的に進行し、
最終的にフェニルアラニンが高収率で製造できるものと
推定される。このことは、フェニルアセトアルデヒド又
は、フェニルアセトアルデヒドの重亜硫酸付加塩を、仕
込む際、最初に仕込んだシ、又途中で仕込んだシする方
法又、最後に一括で仕込む方法では、収率が低いことか
らも明らかである。

本発明の方法では、親水性有機溶媒、特にメタノールを
共存させても問題は無いが一１多量に使用する必要はな
く、又リサイクル中にアンモニア等が含まれていてもそ
のまま使用できる。

反応温度については、フェニルアセトアルデヒド又はフ
ェニルアセトアルデヒドの亜硫酸付加塩を連続的に添加
する間は、０〜６０℃の比較的低温で実施することが重
要であシ、０℃未満では反応速度がおそく、６０℃を越
える温度では、副生物を生じる為収率が低下する。又こ
の間、当然のことではあるが、反応液は、ポンプによる
循環又は攪拌等による混合を開始しておく。連続的に添
加した後は、反応温度を上昇させ１２０℃以下の温度で
反応を行う。１２０℃を越えても特に結果に悪影響を与
えるものではないが熱経済的に無駄である。

父上記反応終了後は、通常の加水分解を行い、フェニル
アラニンをｇａ−ｔ−る。

本発明に使用する出発原料のフェニルアセトアルデヒド
は、反応に影響ない程度の不純物を含んでいても問題は
ない、又フェニルアセトアルデヒドの重亜硫酸付加塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩が一般的に用いられ
、結晶粉末又は水溶液として反応系に供給するのが一般
的であるが特に制限はなく、又反応に影響ない程度に不
純物を含んでいてもよい。

青酸イオンの供給源としては、シアン化水素、シアン化
ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化アンモニウム
等が用いられるが、反応系で青酸イオンを生じる物質で
あればよい。

使用量は、出発原料に対し、等モル以上、好ましくは、
１．１〜１．４倍モルである。

炭酸イオンの供給源としては、炭酸ガス、炭酸アンモニ
ウム、重炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウムなど、反応系で炭酸イオンを生じる物質であれ
ばよく、これらの使用量は、出発原料に対し、等モル以
上、好ましくは１．１〜１．５倍量である。

アンモニウムイオンの供給源としては、例えばアンモニ
ア水溶液、アンモニアガス、炭酸アンモニウム、重炭酸
アンモニウム、水酸化アンモニウム、硫酸アンモニウム
等が用いられ、その使用量はアンモニウムイオン換算で
反応系に供給される炭酸イオンに対して２倍モル以上を
使用し、好ましくは２．０〜７．０倍、さらに好ましく
は、２．５〜５．０倍である。

又本発明の方法における反応媒体としては、水が適当で
ある。水の使用量は、特に制限はなく、出発原料のフェ
ニルアセトアルデヒド又は、フェニルアセトアルデヒド
の重亜硫酸付加塩に対し、２倍〜２０倍重量使用するこ
とが実際的である。

又水と親水性有機溶媒の混合液も使用することも可能で
あり、特にコスト的にメタノールが好ましいが特に制限
はない。親水性有機溶媒の使用量、出発原料に対し、７
．５倍モルよシ少い量でよい。

本発明では、アンモニウムイオン供給源、炭酸イオン供
給源、水、場合によっては親水性有機溶媒も全て混合し
た液又はスラリーでリサイクルすることが可能であシ、
この面からも本発明が工業的に操業する場合有利である
。

反応温度は、出発原料であるフェニルアセトアルデヒド
又はフェニルアセトアルデヒドの重亜硫酸付加塩を連続
的に添加している間は、０〜６０℃、好ましくは１０〜
５０℃であシ、添加後温度を上昇させ１２０℃以下、好
ましくは７０〜１００℃の範囲で反応させることが好ま
しい。

出発原料を連続的に添加する時間としては、特に制限は
ないが、１５分〜５時間好ましくは、６０分〜６時間で
ある。又この際他の反応原料は、攪拌又は循環等により
混合しておくことが必要である。

弄 上記反応後、反応液に酸又はアルカリを加え加　□水分
解にｉＢ、フェニルアラニンを製造する。

この際、上記反応液は５−ベンジルヒダントインを主成
分とする反応物が、含まれており、したがって常法の手
段により５−ベンジルヒダントインを主成分とするフェ
ニルアラニン前駆体（５−ベンジルヒダントイン、β−
フェニルーα−ウレイドフロピオン酸又はそのアミド、
フェニルアラニン、β−７ｚ　＝　＃−α−アミノゾロ
ビオニトリル等）を分離した後加水分解を行ってもよい
が、工業的には、分離せずに加水分解する方法が、操業
上及び収率面からも有利である。

反応液から生成物を分離せずに行う場合、過剰のアンモ
ニア、水、親水性有機溶媒の一部を回収した後に酸又は
アルカリを加えてもよいし、そのままの反応液に加えて
もよい、又加水分解を実施しながら回収することも可能
であり、特に方法によｐ問題点はない。

加水分解は常法により、酸又はアルカリにょシ実施でき
、使用する酸としては、塩酸、硫酸などであり、又アル
カリとしてはアルカリ金属、アルカリ土類金属などの水
酸化物などであシ、好ましくは、アルカリ金属の水酸化
物であシ、具体的には、水酸化ナトリウムである。

加水分解の反応温度は、１′ｏｏ〜１８０”Ｏ１好まし
くは１２０〜１５０℃である。

加水分解後の反応液からは、アンモニア、水、親水性有
機溶媒等を加熱、濃縮等の操作により除去回収した後、
反応液を中和することにより、フェニルアラニンが晶析
してくるので、これを５過等の操作により、フェニルア
ラニンの結晶を得ることが出来る。なおこの際発生する
炭酸ガスも又同様に回収リサイクルすることが出来る。

〔発明の実施例〕

以下、実施例で具体的に本発明を説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。

実施例１ ２１のジャケット及び攪拌器付オートクレーブＫ、２５
％アンモニア水溶液２０１’　（３モル）、青酸ナトリ
ウム６０　ｇ（１，２モル）、重炭酸アンモニウム９４
．８　ｇ（１，２モル）及び水３５０．９を仕込み攪拌
を開始し、温度２５℃で、９６チフェニルアセトアルデ
ヒド１２５．Ｆ（１，０モル）ヲ、ポンプを使用し、１
時間の内に連続添加した。添加終了後、温度を上昇し、
８０℃で４Ｈｒ攪拌しながら反応を行った。

反応終了後、反応液から過剰のアンモニアを加熱しなが
ら回収した。この反応液に、カセイソーダ１２０，９（
３，０モル）を加え、１４５℃１．ＱＨｒの条件で加水
分解した。

加水分解液から、加水分解で副生ずるアンモニアを加熱
しながら、回収した後、反応液を液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、ＤＬ−フェニルアラニンが、１５
８．１ｇ生成しておシ、収率は、フェニルアセトアルデ
ヒドに対し９５．８％であった。

実施例２ 実施例１と同様であるが、溶媒として、メタノール１８
０．９　（５，６モル）及び水２００ｇを使用した。

加水分解後、分析したところ、ＤＬ−フェニルアラニン
が、１５８．７ｇ生成しておシ、収率はフェニルアセト
アルデヒドに対し、９６□２チであった。

比較例１ 実施例２と同様であるが、フェニルアセトアルデヒドを
仕込みの最初に加え、２５℃で１時間反応した後、昇温
し８０°０４Ｈｒ反応させ、その後実施例２同様の条件
で加水分解した後、分析したところ収率は５１．６％で
あった。

比較例２ 比較例１と同様であるが、アンモニア、重炭酸アンモニ
ウム、水、メタノールを仕込み次いでフェニルアセトア
ルデヒド、青酸ナトリウムの順で仕込み反応を実施した
、反応後、実施例１と同様に加水分解を行い、反応後分
析したところ、収率は５７．２チであった。　′ 比較例６ 実施例２と同様であるが、フェニルアセトアルデヒドを
連続的に添加する際、温度８０℃で添加した。加水分解
終了後反応液を分析したところ収率は、６４．３　％で
あった。

比較例４ 溶媒、アンモニアのリサイクルを考え１０％アンモニア
−メタノール液２００１１にフェニルアセトアルデヒド
を溶解し、分添した以外は、実施例２と同様に実施し、
加水分解したところ収率は、５８．５％であった。

実施例３ 実施例２と同様であるが、溶媒としてメタノ−／’１５
０ｇ（４，７モル）の゛みな加工、フェニルアセトアル
デヒドの重亜硫酸ソーダの付加塩２０係水溶液１１２０
ｇ（１，０モル）を連続的に、１．５時間で添加した。

加水分解反応波分析したところ、収率は９５．６チであ
った。

実施例４ 実施例６と同様であるが、溶媒としてメタノールの代り
に水１５０ｇを使用して反応を行った。

反応後加水分解し、分析したところ、収率は９４．８チ
であった。

実施例５ 実施例１と同様であるが、重炭酸アンモニウムの代りに
、炭酸アンモニウム１２４．８．＞（Ｌ５モル）を使用
し、フェニルアセトアルデヒドを添加する間、温度３５
℃で実施し、その後９０°Ｃ２，５時間反応を行った。

加水分解後、反応液を分析したところ収率は、９６．８
％であった。

実施例６ 実施例２と全く同様の反応を行い、反応後過剰のアンモ
ニアを常圧下、加熱し除去し、さらに５−ベンジルヒダ
ントインの濃度が２０％＆Ｃなるまで濃縮しｔへ濃縮後
、残存しているアンモニアを塩酸でｐＨ７，５まで中和
し、冷却晶析し、口過し、乾燥したところ、５−ベンジ
ルヒダントインを１６３．４　ｇ（０，８６モル）含む
結晶が得られた（純度９５．６係）。

この５−ペンシルヒダントイシに、水酸化ナトリウム１
５０ｇ（３，７５モル）、水５００ｇを加え、１４０°
０２時間で加水分解を行つ１：ｏ反応′後、反応液分析
したところフェニルアラニンが１３９．１（０，８４モ
ル）生成していた（収率８４チ）。

実施例７ 実施例４と同様であるが、青酸ナトリウム６５＃（１，
３モル）を使用して行った。加水分解終了後、反応液を
分析したところ、フェニルアラニンが、９５．４％の収
率で生成していた。

実施例８ 実施例２と同様であるが、２５％アンモニア１３０ＩＩ
（１，９モル）、青酸ナトリウム６５ｇ（１，３モル）
を使用し、反応を行った。加水分解終了後、反応液を分
析したところ、フェニルアラニンが、１５２．９　ｇ生
成していた（収率９２．７％）。

実施例９ １００１のジャケット及び攪拌器付の耐圧反応器に、２
５％７　ｙ　−ｅ：　＝　７水１０．２＃　（１５０モ
＃）及び、重炭酸アンモニウム４．７５　＃　（３６，
０モル）、及び青酸ソーダ２．９３　＃　（３６モル）
、メタノール１０峠（３１２，５モル）、水１５ｋｇを
仕込み、攪拌を開始し、温度２０℃で９６％フェニルア
セトアルデヒド６．２５に９Ｃ５０モル）を１．ＯＨｒ
の間にポンプにより連続分添した。分添終了後反応温度
を、８０℃まで昇温し、４Ｈｒ反応した。

反応終了後、過剰のアンモニアを除去し、５０チカセイ
ンーダ１２＃（１５０モル）を加え、温度１５０℃で、
１Ｈｒ加水分解を行い、加水分解終了後、常圧下濃縮し
、メタノール、アンモニア及び水の一部を留去し、回収
した。

この反応液を、２００７の攪拌付反応器に送液し、６５
％ＨＣＪでＰＨ５，５まで中和したところ、フェニルア
ラニンの結晶が析出し、これを遠心分離器により、濾過
し結晶と母液を得た。

結晶を分析したところ、７．６６＃ｌのフェニルアラニ
ンが含まれていた（収率９２．５％）。

実施例１０ 実施例９で回収した、メタノール−アンモニア−水の一
部を使用し、反応規模をフェニルアセトアルデヒド１．
０モル（１２５ｇ）スケールで、２１の反応器を使用し
、実施例９の条件で反応を　１俣発４行った。

加水分解、終了後分析したところフェニルアラニンの収
率は、９５．４％であった。

〔発明の効果〕

以上のと、おり、本発明の方法によれば、工業的規模で
フェニルアラニンを製造する場合、常に高収率でかつ安
定な運転でフェニルアラニンを得ることができる。

特許出願人　電気化学工業株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 水系媒体、青酸イオン、炭酸イオン及び該炭酸イオンに
   対し２倍モル以上のアンモニウムイオンを反応器にあら
   かじめ仕込み、次いでフェニルアセトアルデヒド又はそ
   の重亜硫酸付加塩を連続的に添加しなから０〜６０℃で
   反応後、昇温し１２０℃以下で反応させ、その後酸又は
   アルカリで加水分解することを特徴とするフェニルアラ
   ニンの製造法。