JPS60185767A - 複素環式化合物の新規多形体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環式化合物の新規多形体、さらに詳しくは
、結晶学上、実質的に純粋なサイメチシン（ｃｉｍｅｉ
ｉｄｉｎｅ　）の新規多形体（以下−サイメチシンＡと
いう）およびその製法に関する。ことに本発明は商業的
生産に適したサイメチシンＡの製法に関する。

サイメチシンは、化学名、Ｎ−メチル−へ−シアノ−Ｎ
−Ｃ２−（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチ
オ）エチル〕グアニジンの化合物で、ヒスタミン■１゜
−受容体拮抗作用を有しており、その有用性は−例えは
、プリムブレコムブらの文献（Ｂｒｉｍｂｌｅｃｏｍｂ
ｅ　ｅｔ　ａｌ　、、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｂ。

１９７５．３．Ｎｏ、２．８．６〜９２）や本発明者ら
の英国特許明細書第１３３８１６９号および第１３９７
４３６号に詳細に記載されている。

以前より、サイメチシンは多くの多形体として存在しう
ろことが判明しており、他の薬剤における研究から、多
形は生体内利用率に影響を及はすことか知られている。

本発明の１つの目的は、サイメチシンの多形体の１つを
提供することてあり、また−他の１つの目的はその製法
を提供することである。

しかして、本発明は−１４００および１３８５４−１に
一非常に強い−広いピーク、１２０５□−１に強い、鋭
いピークおよび１１５５ｃｍ’に中程度の鋭いピークを
有し、かつ−１１８０σ−１にピークを有しない赤外ス
ペクトル（１％ＫＢｒジスク）により特徴づけられる一
結晶学上一実質的に純粋なサイメチシンの多形体（サイ
メチシンＡ）を提供するものである。

本明細書で用いる「結晶学上−実質的に純粋な」なる語
は、サイメチシンの他のいずれかの多形体の含量が５％
以下、好ましくは、３％以下のサイメチシンＡを意味す
る。

赤外スペクトルのピークにおいて用いる［非常に強い」
、「強い」および「中程度」なる語はピークの相対的な
高さを意味し、また、「広い」および「鋭い」なる語は
ピークの相対的な巾を意味する。これらの語は赤外スペ
クトルの表現としてよく知られている。

サイメチシンＡの典型的な赤外スペクトルの関連した部
分を添付の第１図に示す。第１図には４つの特徴あるピ
ークに印を付しである。

本発明者らはサイメチシンが少なくとも３つの異なった
形態で結晶化することを見出した。１つはサイメチシン
Ａである。他の形態のものはサイメチシンＢおよびサイ
メチシンＣと称され、これらはその赤外スペクトルに前
記の４つの特徴あるピークを有さず、１１８０（７）−
１に、非常に強い、鋭いピークを有する。添付の第２図
にサイメチシンＢの赤外スペクトルの関連する部分を示
す。

サイメチシンＡはより容易に一結晶学的に純粋な状態で
得られるので一他の２つの形態のものより好ましい。ま
た−サイメチシンＡは他の２つの形態のものよりもわず
かに水に対する溶解度が高く、通常の錠剤の平滑な表面
からの２５℃における溶解速度は、少なくとも０．２０
■／ｍｌｎ／σである。

さらに有利には、サイメチシンＡは、ことに遠心法のよ
うな大規模な操作において容易に取扱うことができる。

サイメチシンの他の２つの形態と比較してサイメチシン
Ａの）Ｖ濁液がより容易に取扱えることは、サイメチシ
ンへのインプロパツール中２５％（Ｗ／Ｖ）懸濁液とサ
イメチシンＢおよびサイメチシンＣ混合物のイソプロパ
ノ−ルー水（３：１）中２５％（Ｗ／■））ｖ濁液につ
いて行なったつきの比較実験により示される。

比較実験 （ａ）連続剪断 ２５℃に温度調節したレオマツｌ−（Ｒｌｉｅｏｍａ　
Ｌ　）ＲＭ３Ｑレオメータを用いた。サイメチシンＡの
懸濁液についてはシステムＡのカップと回転子を用いて
０から約７０　Ｑ　５ｅｃ−’の剪断速度を得た。

つきの第１表にサイメチシンＡ懸濁液についての結果を
示す。

第１表 このデータは、該懸濁液が粘度０．０４９６ポイズのニ
ュートン流体として挙動したことを示す。

サイメチシンＢおよびＣの懸濁液はその固体特性から連
続剪断データを得ることが不可能であった。

（ｂ）コーン針入度 サイメチシンＢおよびＣ懸濁液の固体特性を定量するた
め、１８０６コーンを備えつけ、１５０Ｖの負荷重をか
けたセタ・ユニバーサル（５ｅｔａＵｎｉｖｅｒｓａｌ
　）ベネトロメータを用いた。２０°Ｃにおけるコーン
の平均針入深さは５．５　ｍｍであった。

サイメチシンＡ！￥ｆ、溺液は、その液体特性より、針
入度を測定することが不可能であった。

（Ｃ）振動テスト 半径３．７５閑の平行板を備えつけたー改造したＲ１６
バイゼンヘルグ（Ｗｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇ　）　レオゴ
ニオメータを２５°Ｃて振動テストに用いた。振動周波
数は０．０１〜１２．５■１１．の範囲であった。デー
タはンーラトロン・トランスファー　ファンクション・
アナライザー［５ｏｌａｒｔｒｏｎ　’１−ｒａｎｓｆ
ｅｒＦｕｎｃｔｉｏｎ　Ａｎａｌｙｓｅｒ　（ＪＭＩ　
６００／　Ｊ　Ｘ　１６０６）〕を用いて両方のサイメ
チシン）貿澗液から得た。

データのコンビコータ分析によりつきの第２表に示す動
的弾性率（ｄｙｎａｍｉｃ　ｍｏｄｕｌｕｓ　）がえら
れた。

第２表 動的弾性率の対数を振動周波数の対数に対してプロット
すると一両方の懸濁液について一動的弾性率は０．０１
〜Ｑ、ｌＨｚの範囲では周波数と相関しないことが明ら
かとなる。サイメチシンＢおよびＣの固体性は−この周
波数範囲においてその動的弾性率が０．０６より大きい
のに対し、サイメチシンＡの動的弾性率が０．００１よ
り小さいことから明らかである。

得られたサイメチシンＡの試料はまた、その密度が１．
３０ｙ／ｃｃ以下であることによっても特徴づけられる
。本発明者らは−サイメチシンＡが、結晶化用の溶媒を
正しく選択し、結晶化の直前および結晶化中の溶媒の冷
却速度を注意深く調節し、また、結晶化の直前および結
晶化中の溶媒の攪拌を注意深く調節することにより一再
現性よく形成させることができることを見出した。

結晶化用の適当な溶媒には、アセトニトリル、アセトン
、メチルイソブチルケトン−トルエンおよび低級アルカ
ノール類（例えは、エタノール−イソプロパノールおよ
び１１−ブタノール）のような非水性溶媒が包含される
。インプロパツールは、比較的安価で、入手が容易であ
り、流出物廃棄に問題のないことがら−ことに実用に適
している。

冷却中の攪拌は一液相全体を通して効率よい伝熱を保つ
ために充分攪拌す−、きである。商業的規模においては
、用いた容器の冷却面を通して効率よく伝熱することも
望ましい。冷却速度は１０〜ｂ きの実施例にサイメチシンＡの商業的規模の製法を示す
。

実施例 サイメチシン２４５　Ｋ９を熱インプロパツール（８０
°Ｃ）８５？に溶解し−得られた溶液を沖過して清澄に
する。ｒ液を−４゜８ｎ１２の伝熱表面と２Ｑ　Ｑ　Ｋ
、ｃａｌ／ｍ２・ｈ　°ＣのＵ値を有する、標準的な攪
拌羽根を備えつけた３００ガロンのガラス内張容器に入
れる。攪拌羽根を９　Ｑ　ｒ、ｐｏｍ、で回転させなが
ら、２時間を要してこの溶液を８０℃から１５℃に冷却
する。

生じた沈澱はよく生長したプリズム型で、これは遠心法
により容易に分離され、流動床乾燥機で乾燥される。

得られた生成物は一第１図に示すような１６００〜２０
０ａｍ−’の間の赤外スペクトルを有し、密度は１．２
８７／ＣＣ＝２５°Ｃにおける水中ての溶解速度（直径
９．６　ｍｍの錠剤の平泪表面から）は０．２１■／ｍ
ｒｎ／σである。

サイメチシンＡは固体の医薬担体と合して医薬組成物と
することができ−これを投与することにより、ヒスタミ
ンＨ２−受容体の遮断が行なわれる。

固体担体の例としては一乳糖、微結晶セルロース−白陶
土−ショ糖、タルク−澱粉、ゼラチン−寒天、ペクチン
−ポリビニルピロリドン−アカシア−ステアリン酸マグ
ネシウム−ステアリン酸などが挙げられる。

種々の剤形が採用てき一適宜所望の方法で投与される。

すなわち、錠剤、ハードゼラヂン入り粉末または顆粒と
することができる。この場合一固体担体の量は広範に変
えることができるが、約５００〜約１２の範囲が好まし
い。また−注射液または局所用にクリームもしくは軟膏
を用いることもできる。

該医薬組成物は、混合、顆粒化、打錠を包含する通常の
方法で製造される。初期微粉砕（ｉｎｉｔｉａｌｍｉｌ
ｌｉｎｇ）法か好ましい。この方法によると、その卓越
した取扱いやすさを損なうことなく製品の均一性が向上
されることが判明した。それゆえ、微粉砕されたサイメ
チシン八−好ましくは、ミル出口（例えば、フイツツパ
トリック・）へンマー・ミル）で６０メツシユの篩に通
したものも本発明範囲のものである。ココバおよびピル
ペル〔ＫｏｃｏｖａおよびＰｉｌｐｅｌ　、　Ｐｏｗｄ
ｅｒ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　５　。

３２９（１９７１／７２）〕の記載する剪断セル装置を
用いて行なった凝集テストでは−この微粉砕サイメチシ
ンＡは３４〜３８°の内部摩擦角を有する。

サイメチシンＡは組成物中にヒスタミン）１２−受容体
を遮断するに有効な量存在させる。

好ましくは御名投与単位には該活性成分を約５０〜約７
５０　ｍｇ、好ましくは−２００〜６００　＋＋＋ｙ含
有させる。

該活性成分は−好ましくは一１日１〜６回投与する。１
日の用量は約５００〜約１５００Ｉｌｖが好ましい。

サイメチシンＡと他の活性成分とからなる併用組成物も
用いることができる。かかる活性成分の例としては−メ
ピラミンのようなヒスタミン［１１−憂ｍａｔＡ’ＢＩ
ｆやアスピリン−ナプロキセン、イブプロフェンまたは
ケトプロフェンのような抗炎症化合物が挙げられる。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、各々、サイメチシンＡおよびサ
イメチシンＢの赤外スペクトルである。 特許出願人　スミス・クライン・アンド　フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理人弁理士　青白　番肋）２名 第１頁の続き 優先権主張　［相］１９７７年１月２４日［相］イギリ
＠発明者　ジエイムズ・クリスト ファー・フィリップ ス・スレイ ＠発明者　ジョフリイ・ディピッ ド・トベイ ０発　明　者　リチャード・ジョン・ ウオード ス（ＧＢ）■２７１６／７フ イギリス国イングランド、ケント、トンブリッジ、ボー
クスホール・ガーデンズ１番 イギリス国イングランド、ハートフォードシャー、ガス
タート・ウッド、ザ・ブロードウエイ２旙イギリス国イ
ングランド、サーレイ、トーキング、ウェストコント、
ガイルドフオード・ロード、ブルームフィールド・コテ
イジ（番地の表示なし） 手続補正書（凧） 昭和６０年４月　９　目 特許庁長官　殿　゛ 、ン・。 １　事件の表示 昭和５９年特許願第　１６２７６１　了ブ２発明の名称 複あ環式化合物α（ｄｒ規多形捧 ３抽１１ミをする者 事件との関係　特許出願人 へｒ−１ −一一＼＼ 一、ａ、１ｉ＋１ ７補正の内容 （１）明＋Ｔ４１１　？ｒｉ第３頁下から４１１．「−
（」と「ＩＪｒ　ｉｍｂｌｅｃｏｎ山Ｃ」の間に１ブリ
ムフ”　ｌ／　］　ム７−ら、ジャーナル・オフ・メデ
ィカル・ソー１１−グー（」を挿入する。 ｔｅｌ同母実母４３頁下４行、［Ｈ，（！　Ｓ　ｅ　ｒ
ｈ　ｒ　ｃ　ｌ＋ｊ　と「、」の間に口」を仲人する、 に３）同謁第　１３　頁　３イ）、Ｉ°ヒ“ル・侵ノ四
　と　「［−１の　。 間ニ１、パウダー・テクハ１シイ、１　”ｔ４ｉ１を入
ｆる。 以　１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１１４００および１３８５ｃｍ−’に、非常に強い
   、広いピーク、１２０５ｃ１ｎ　に強い、鋭いピークお
   よび１１５５ｃｍ−’に中程度の鋭いピークを有Ｉ７、
   かつ−１１８０ｃｍ’にピークのない赤外スペクトル（
   １％ＫＢｒジスク）を有することを特徴とする結晶学上
   、実質的に純粋なＮ−メチル−Ｎ−シアノ−ｒ’ｊ−［
   ２−（（５−メチル−４−イミタゾリル）メチルチオ）
   エチル〕グアニジン（サイメチシン）の新規多形体（サ
   イメチシンＡ）。 （２）サイメチシンの他の多形体の含量が３％思下であ
   る前記第（１）項のサイメチシン。 （３）標準的な錠剤の平滑面からの２５°Ｃにおける水
   に対する溶解速度が少なくとも０゜２０■／ｍｉｎ／σ
   ２である前記第（１）項または第（２）項のサイメチシ
   ン。 （４）インプロパツール中２５％（Ｗ／Ｖ）懸濁液の、
   剪断速度Ｏ〜７００　ｓｅｃ　における連続剪断データ
   がニュートン流体であることを示し、かつ、振動周波数
   ０．０］〜ｌ、ＱＨｚの振動テストにおける動的弾性率
   が０．００１以上である前記第け）項〜第（３）項のい
   ずれかのサイメチシン。 （５）密度が１．３０ｙ／ｃｃ以下である前記第（１）
   項〜第（４）項いずれかのサイメチシン。 （６）サイメチシンを非水性熱溶媒に溶解し、得られた
   溶液を一効率のよい伝熱を保つために充分攪拌しながら
   冷却してサイメチシンの多形体（サイメチシンＡ）の取
   扱特性の良好な該溶媒中懸濁液を得−サイメチジンＡを
   分離することを特徴とするサイメチシンＡの商業的製法
   。 （７）該溶媒がアセトニトリル、アセトン−メチルイソ
   ブチルケトン、トルエンまたは低級アルカノールである
   前記第（６）項の製法。 （８１該溶媒が低級アルカノールである前記第（７）項
   の製法。 （９）該溶媒がインプロパツールである前記第（８）項
   の製法。 ００）冷却速度が１０〜６０°Ｃ／時である前記第（６
   ）項〜第（９）項いずれかの製法。 ０１）サイメチシンＡを該ｊｖ濁液から遠心法によって
   分離する前記第（６）項〜第００）項いずれがの製法。