Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
method of making the crystalographically pure polymerous form of the cimetidine
CS207482B1
Czechoslovakia
- Other languages
English - Inventor
Partrick M G Bavin James Ch P Sly Geoffrey D Tovey Richard J Ward
Description
translated from
Tento- vynález se týká způsobu výroby polymorfní krystalograficky čisté formy cimetidinu (dále je zde označována jako cimetidin A). Vynález se zvláště týká způsobu výroby cimetidinu A postupem, který je vhodný pro' průmyslovou výrobu.
Cim^tzidin, plným chemickým· názvem N- methy l-N1-kyano-Nn- [ 2-/ (5-methyl-4-imidazolyl) methy lthio/ethyl ] guanidin, je silný antagonista proti histaminovým Hzreceptorům, jehož prospěšnost detailně popsal například Brimblecombe a kol. (v J. Int. Med. Research · 1975, 3, čís. 2, 86—92).
Bylo objeveno·, že cimetidin může být v řadě polymorfních forem, . a zvláště, . jak je známo ze studia jiných léčiv, že polymorfie· může ovlivňovat bio-přístupnost. Předmětem tohoto vynálezu - je charakterizace jedné z . těchto forem a . metody pro její výrobu.
Cimetidin A, vyráběný postupem: podle tohoto vynálezu, je krystalograficky čistá popolymoirfní forma cimetidinu, která se vyznačuje v inračerveném spektru při 1 % KBr a kotoučku velmi silnými širokými píky při 1400 až 1385 cm4, silným· ostrým pikem při 1205 cm4 a středně ostrým pikem při· 1155 cm4, přičemž nemá pík při . 1180 cm4.
Výrazem: krystalograficky čistý se rozumí cimeřdin A, který neobsahuje více než 5 proč, a s výhodou ne více . než 3 % kterékoli jiné polymorfní formy cimetidinu.
Výrazy „velmi silný”, „silný” a „střední”, použité v souvislosti s· píky infračerveného spektra, se týkají relativní výšky píků a výrazy „široký” a „ostrý” se týkají šířky píků. Tyto · významy jsou dobře známé a srozumitelné těm odborníkům, kteří jsou zvyklí na objasnění takovéhoto spektra.
Autoři tohoto vynálezu objevili, . že cimetidin může krystalizovat v nejméně třech různých formách, z nichž jednou . je cimetidin A. Další · formy, na které se poukazuje jako na cimetidin . B a cimetidin C, nemají infračervené spektrum obsahující shora uvedené čtyři charakteristické píky cimetidinu, ale mají velmi silný ostrý pík při 1180 cm4.
Cimetidinu A se dává přednost před ·oběma jinými formami, protože se snáze . získává v krystalograficky čistém· stavu. Je také nepatrně více rozpustný . ve vodě · než některá, ...z dalších těchto forem a vykazuje lepší rychlost’ rozpouštění při 25 °C z plochy povrchu standardně slisovaného· kotoučku alespoň 0,20 mg/min.cm2. Další výhoda spočívá v tom, že s cimieidinem A se . mnohem snadněji zachází, zvláště při provádění postupu . ve velkém- rozsahu, jako· při odstřeďování. Snadnější zacházení se suspen207482 zí cimetidinu A ve srovnání s jinými formami cimetidinu je doloženo následujícími porovnávacími zkouškami, prováděnými v 25% [hmotnost/ob jem] suspenzi cimetidinu A .v isopropylalkoholu a 25% [hmotnost/ /objem] suspenzi směsi cimetidinu B a cimetidinu C ve směsi isopropylalkoholu a vody v poměru 3:1.
a] Konttnuální smyk
Použije se reometru Rheomat RM . 30, temperovaného na 25 °C. .Systém A (pohárek a ' zatížení] se použije pro suspenzi cimetidinu A, aby se dosáhlo rychlosti smyku od 0 do přibližně 700 si.
Dále uvedené údaje byly získány se suspenzí cimetidinu A.
Rychlost smyku s1 Střední smykové napětí N. cm'2
| 0 | 0 |
| 17,5 | 1,19 . 10-5 |
| 32,4 | 2,38 . 10* |
| 59,9 | 3,21 . 10 '5 |
| 111,0 | 5,59 . 10-5 |
| 205,0 | 10,12 . 10'5 |
| 378,0 | 18,45 . 10'5 |
| 514,0 | 22,59 . 10-5 |
| 698,0 | 34,7 . 10* |
Tyto údaje ukazují, že se suspenze chová jako newtonská kapalina o viskozitě 0,00496 Pa.s.
Pro vlastnosti pevné látky u suspenze· cimetidinu B a cimetidinu C, není možné získat kontinuální údaje o· smyku.
b] Kuželovité pronikání
Pro kvantitativní určení vlastnosti pevné látky · u suspenze cimetidinu ve formě B a C se použije penetromeťru Seta Uníversal vybaveného kuželem 1806 . a zatěžovací hmotností 150 g.
Průměrná hloubka proniknutí kužele- je 5,5 mm při 20 °C.
Pro kapalné vlastnosti cimetidinu ve formě A není m.ožné získat penetrometrické výsledky s touto suspenzí.
C) Oscilátorové zkouška
Při oscilátorové zkoušce ' při 25 °C se použije upraveného· rheogoniometru R 16 Weissenberg, vybaveného paralelními deskami o1 poloměru 3,75 cm. Použité oscilátorové kmitočty jsou v roizsahu od 0,01 · do 12,5 Hz. Údaje se pro obě - suspenze cimetidinu získávají pomocí · funkčního · analyzátoru Solartron Transfer Function Analyser (JM 1600/JX 1606). Analýza údajů pomocí počítače poskytne tyto hodnoty dynamického' modulu:
Oscilátorový kmitočet (Hz)
Dynamický modul (G') cimetidin formy A cimetidin formy B/C
| 0,01 | 0,00074 | 0,06646 |
| 0,1 | 0,00063 | 0,06402 |
| 0,5 | 0,00080 | 0,06206 |
| 1,0 | 0,00082 ' | 0,06574 |
| 2,5 | 0,00079 | 0,05977 |
| 5,0 | 0,00074 | 0,05400 |
| 10,0 | 0,00039 | 0,02463 |
| 12,6 | 0,00007 | 0,00462 |
Z diagramu logaritmu dynamického modulu proti logaritmu oscilace je zřejmé, že u obou suspenzí je dynamický modul nezávislý na frekvenci v rozmezí 0,01 až 1,0 · Hz. Pevný charakter suspenze cimetidinu B a C je zřejmý ze skutečnosti, že její - dynamický modul je v tomto frekvenčním· rozmezí přibližně stokrát větší než u cimetidinu . A.
Vzorky cimetidinu A, které se získaly, se také vyznačují hustotou menší než 1,30 g/ /cm3.
Autoři tohoto vynálezu zjistili, že cimetidín A reprodukovatelně vzniká při správném výběru rozpouštědla · pro· krystalizaci, pečlivě řízené rychlosti ochlazování roztoku právě před začátkem· krystalizace a během ní a také pečlivě řízeným ' mícháním rozpouštědla před začátkem krystalizace a během ní.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se cimetidin rozpustí v horkém nevodném rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující acetohltril, aceton, methylisobutylketon, toluen nebo· nižší alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, a výsledný roztok se· ochladí na teplotu nižší než 67 °C při dostatečném· míchání, zajištujícím· účinný přenos tepla, čímž vznikne suspenze cimetidinu A v rozpouštědle, a cimetidin A se oddělí.
Vhodná rozpouštědla pro krystalizaci tedy zahrnují nevodná rozpouštědla vybraná ze · skupiny zahrnující acetonitril, aceton, methylisobutylketon, toluen a nižší alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, například ethanol, isopropylalkohol, a n-butanol: isopropylalkohol je zvláště vhodný, protože je relativně levný, snadno dostupný a likvidace' odpadů probíhá bez problémů.
Míchání během chlazení by mělo být do207482 stačující pro zajištění dostatečného přenosu tepla kapalnou fází. V průmyslovém měřítku je také nežádoucí účinný přenos tepla přes ochlazený povrch použité nádoby. Jako účinná byla shledána rychlost chlazení od 10 do· 60 °C za hodinu.
Postup výroby cimetidinu A v průmyslovém měřítku je ilustrován tímto· příkladem:
Příklad
245 g cimetidinu se rozpustí v 850 litrech isopropylalkoholu horkého 80 °C a výsledný roztok se čistí filtrací. Filtrát se vnese do nádoby vyložené sklem o objemů 1363 liti'y, která má plochu pro přenos tepla 4,8 m2 a hodnotu U 200 kcal/m2 . h . °C a je vybavena standardním- oběžným kolem/ /míchadlem.
Za míchání při 90 ot./min se roztok ochladí z 80 na 15 °C za dobu 2 hodin.
Vysrážený produkt je ve· formě dobře vyvinutých hranolků, které se snadno oddělí odstřeďováním· a suší v sušičce s fluidním ložem.
Získaný produkt se vyznačuje infračerveným· spektrem· cimetidinu A uvedeným· píedmet
1. Způsob výroby krystalograficky čisté polymorfní formy cimetidinu, tedy cimetidinu A, charakterizovaného infračervenýmspektrem, při 1 % KBr a kotoučku, velmi silnými širokými píky při 1400 až 1385 cm4, silným ostrým pikem při 1205 cm·1 a středně ostrým pikem při 1155 cm·1, prostým píku při- 1180 cm4, vyznačující se tím, že se cimetidin rozpustí v horkém nevod-ném- rozpouštědle vybraném ze skupiny - zahrnující aceto-nitril, aceton, methylisobutylketon, toluen nebo nižší alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, a výsledný roztok se ochladí na teplotu nižší než 67 °C při dostatečném míchání, svrchu, o hustotě 1,28 g/cm3 a rychlosti rozpouštění ve vodě při 25 °C (z plochy povrchu slisovaného- kotoučku o- průměru 9,6 mm) činící 0,21 mg/min . cm2.
Farmaceutické směsi obsahující cimetidin A a pevný farmaceutický nosič se mohou vyrábět obvyklým technickým· postupem, který zahrnuje- například míšení, granulování - a lisování. Počáteční postup mletí se s výhodou provádí například v kladivovém mlýně vybaveném vhodným sítem, [například. 60 mesh) na výstupu z mlýna. Bylo shledáno, že se tím zlepší jednotnost produktu bez ovlivnění jeho výborných vlastností pro zacházení. Zkoušky soudržnosti prováděné při použití zařízení pro stanovení smyku, jak popsal Kočová a Pilpel v Powder Technology 5, 329 (1971/1972), ukazují, že vzorky tohoto m-letého cimetidinu A mají úhel vnitřního- tření 34 až 38°.
Mohou se používat též rozsáhlé změny farmaceutických forem. Přípravek se může tabletovat nebo vnášet do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet. Množství pevného- nosiče se může široce měnit, avšak s výhodou činí asi 25 mg až asi 1 g.
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
Claims (4)
Hide Dependent
translated from
- zajišťujícím- účinný přenos tepla, čímž vznikne suspenze cimetidinu A v rozpouštědle, a cimetidin A se oddělí.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije- nižší alkanol - s 1 až 4 atomy uhlíku, napříkladisopropylalkohol.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se teplota roztoku snižuje rychlostí 10 až 60 °C - za hodinu.
- 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cimetidin A odděluje ze suspenze odstřeďováním.Severografia, ' n. p., závod 7, Most