JPS60181071A - 新規組成物、治療方法およびその化合物 - Google Patents
新規組成物、治療方法およびその化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１１弘１１
１」悲１」
本発明は、フルオロフェニル［メトキシフェノキシメチ
ルコピペリジン化合物およびその酸付加塩、その医薬組
成物およびこれを使用する治療方法に関する。特に、セ
ロトニンあるいは５−ヒドロキシトリプタミン（５−１
−ＩＴ）増強化合物およびセロトニンあるいは５−１１
Ｔ系の障害の結果あるいはそれにより生ずる症状の治療
に関する。
ルコピペリジン化合物およびその酸付加塩、その医薬組
成物およびこれを使用する治療方法に関する。特に、セ
ロトニンあるいは５−ヒドロキシトリプタミン（５−１
−ＩＴ）増強化合物およびセロトニンあるいは５−１１
Ｔ系の障害の結果あるいはそれにより生ずる症状の治療
に関する。
先行技術
最もｍ連する先行技術は、１９７５年１０月１４日に発
行された米国特許第３，９１２．７４３号および１９７
７年２月８日に発行された米国特許第４．００７，１９
６号にそれぞれ見い出されるが、その文献中には本発明
によるところのいかなる特定のそして特別な化合物をも
示唆することなく、同一タイプの化合物および活性が示
されている。まして、本発明の化学構造ばかりでなく薬
学上の特性を含む特定のそして特別な「すべての対耐内
容」を示唆するものではない。本発明による「すべでの
内容」は当業者の見地から優位性および進歩性であるこ
とが明らかにされた。
行された米国特許第３，９１２．７４３号および１９７
７年２月８日に発行された米国特許第４．００７，１９
６号にそれぞれ見い出されるが、その文献中には本発明
によるところのいかなる特定のそして特別な化合物をも
示唆することなく、同一タイプの化合物および活性が示
されている。まして、本発明の化学構造ばかりでなく薬
学上の特性を含む特定のそして特別な「すべての対耐内
容」を示唆するものではない。本発明による「すべでの
内容」は当業者の見地から優位性および進歩性であるこ
とが明らかにされた。
１江
本発明は、５−）−ＩＴ増強剤として、また５ −１−
１゛［系の障害の結果によりあるいはそれにより生ずる
病気および／またはその状態の軽減あるいは治療に有用
な新規、な化合物である（−１ｔ−ランス−４−（４−
フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）
メチルピペリジンおよびその薬学上許容される酸付加塩
、その製造方法、医薬組成物、そのための中間体および
それを用いる治療方法を提供することを目的とする。他
の目的も以下明らかになり、さらに当業者には明らかに
なるであろう。
１゛［系の障害の結果によりあるいはそれにより生ずる
病気および／またはその状態の軽減あるいは治療に有用
な新規、な化合物である（−１ｔ−ランス−４−（４−
フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）
メチルピペリジンおよびその薬学上許容される酸付加塩
、その製造方法、医薬組成物、そのための中間体および
それを用いる治療方法を提供することを目的とする。他
の目的も以下明らかになり、さらに当業者には明らかに
なるであろう。
凡ｊｊＪｕＬ
本発明は、要約すると、次の内容を特徴とするものであ
る。すなわち、（１）（−＞トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−（４〜メトキシフエノキシ）メチ
ルピペリジンおよび薬学上許容されるその酸付加塩から
成る群から選ばれる化合物。そのような化合物には、（
−１トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−（
４−メトキシフェノキシ）メチルピペリジン塩化水素塩
がある。
る。すなわち、（１）（−＞トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−（４〜メトキシフエノキシ）メチ
ルピペリジンおよび薬学上許容されるその酸付加塩から
成る群から選ばれる化合物。そのような化合物には、（
−１トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−（
４−メトキシフェノキシ）メチルピペリジン塩化水素塩
がある。
（２）有効な５−１−Ｉ Ｔ増強量の（−ｍｌランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフ
ェノキシ）メチルピペリジンあるいは薬学上許容される
その酸付加塩、（−）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）メチルピ
ペリジン塩化水素塩よりなる５、−ＨＴ増強に使用して
好適な医薬組成物。
４−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフ
ェノキシ）メチルピペリジンあるいは薬学上許容される
その酸付加塩、（−）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）メチルピ
ペリジン塩化水素塩よりなる５、−ＨＴ増強に使用して
好適な医薬組成物。
（３）有効な５−１４■増強量の（−）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェ
ノキシ）メチルピペリジンあるいは薬学上許容されるそ
の酸付加塩、特に、（＝）−トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）メチ
ルピペリジン塩化水素塩を患者に対して投与する段階よ
りなる必要な患者の５−１−Ｉ Ｔを増強する方法。こ
のような方法では５−ＨＴ増強化合物は、薬学上許容で
きる担体あるいは希釈剤をも含有する医薬組成物の形態
で投与される。
−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェ
ノキシ）メチルピペリジンあるいは薬学上許容されるそ
の酸付加塩、特に、（＝）−トランス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）メチ
ルピペリジン塩化水素塩を患者に対して投与する段階よ
りなる必要な患者の５−１−Ｉ Ｔを増強する方法。こ
のような方法では５−ＨＴ増強化合物は、薬学上許容で
きる担体あるいは希釈剤をも含有する医薬組成物の形態
で投与される。
（４）さらに、（−）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチ
ル〕−１−メチル−ピペリジンあるいはその酸付加塩の
１−メチル基の脱離段階を含む（−１ｔ−ランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチル］−ピペリジンあるいは薬学上許容さ
れるその酸付加塩の製造方法。すなわち、この方法では
、遊離塩基は、溶液中で出発塩基をクロロギ酸フェニル
エステルと反応させ、その後、その反応生成物と塩基を
反応さぼることにより、メチル基の脱離を行なう方法で
ある。第一段階は冷却して、そして第二段階は還流温度
で行なう方法である。そして特に塩基は、塩基性エチレ
ングリコールモノメチルエーテルである方法である。さ
らに、いかなるあるいは明らかに同等な方法に従って＠
還される（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］
−ピペリジンあるいは薬学上許容される酸付加塩である
。
フェニル）−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチ
ル〕−１−メチル−ピペリジンあるいはその酸付加塩の
１−メチル基の脱離段階を含む（−１ｔ−ランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチル］−ピペリジンあるいは薬学上許容さ
れるその酸付加塩の製造方法。すなわち、この方法では
、遊離塩基は、溶液中で出発塩基をクロロギ酸フェニル
エステルと反応させ、その後、その反応生成物と塩基を
反応さぼることにより、メチル基の脱離を行なう方法で
ある。第一段階は冷却して、そして第二段階は還流温度
で行なう方法である。そして特に塩基は、塩基性エチレ
ングリコールモノメチルエーテルである方法である。さ
らに、いかなるあるいは明らかに同等な方法に従って＠
還される（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−−３−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］
−ピペリジンあるいは薬学上許容される酸付加塩である
。
同一性
本発明の遊離塩基化合物は次の構造式を示し、＾
そして、好ましい薬学上許容できる酸付加塩は、無機あ
るいは有機酸の付加塩、代表的なものとして塩化水素塩
、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩ある
いは同様の薬学上許容できる無機あるいは有機の酸付加
塩がある。そのような酸付加塩は、しばしばそして好ま
しくは中性溶媒の混合物の存在下、遊離塩と等量あるい
はそれ以上の選ばれた酸との反応によって形成され、そ
の付加塩は、沈澱あるいは他の常法、例えば蒸発により
溶媒から回収される。本発明の化合物の投与は、薬学上
許容される水溶性酸付加塩の形態が、そして薬学上許容
される液体あるいは固体の担体あるいは希釈剤として伴
に存在する薬学上の組成物の軽口、１賜、非軽口な形態
が好ましい。
るいは有機酸の付加塩、代表的なものとして塩化水素塩
、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩ある
いは同様の薬学上許容できる無機あるいは有機の酸付加
塩がある。そのような酸付加塩は、しばしばそして好ま
しくは中性溶媒の混合物の存在下、遊離塩と等量あるい
はそれ以上の選ばれた酸との反応によって形成され、そ
の付加塩は、沈澱あるいは他の常法、例えば蒸発により
溶媒から回収される。本発明の化合物の投与は、薬学上
許容される水溶性酸付加塩の形態が、そして薬学上許容
される液体あるいは固体の担体あるいは希釈剤として伴
に存在する薬学上の組成物の軽口、１賜、非軽口な形態
が好ましい。
酸付加塩が塩化水素塩（ＦＧ ７０８０）の融点は１６
５〜１６８℃、〔α］Ｄは一８１℃（Ｃ＝５９６％エタ
ノール中）である。
５〜１６８℃、〔α］Ｄは一８１℃（Ｃ＝５９６％エタ
ノール中）である。
製造法
既知の出発物質からの本発明の製造法は第Ａ表に従い、
次の反応工程に準じて行なわれる。
次の反応工程に準じて行なわれる。
（以下余白）
本発明の化合物は、実施例６の生成物（ＦＧ７０８０）
として認められる。
として認められる。
比較するラセミＮ−Ｍｅ ；第１表の４−フルオロ化合
物（ＦＧ ９８−１’）は実施例５および８の母液から
分離することができる。それゆえに、含まれる減少量は
全体的に特定されない。
物（ＦＧ ９８−１’）は実施例５および８の母液から
分離することができる。それゆえに、含まれる減少量は
全体的に特定されない。
第１表の他の比較化合物は表に示される米国特許第３，
９１２．７４３号あるいは第４，００７゜１９６号の方
法に従って合成される。
９１２．７４３号あるいは第４，００７゜１９６号の方
法に従って合成される。
本発明の化合物は、通常の補助薬、担体あるいは希釈剤
とともに、医薬組成物およびその単位投与体の形態で、
経口用として、錠剤あるいはカプセル入りの固体としで
あるいは液体、懸濁液、エキシキルあるいはそれらを入
れたカプセルの形態で、また直腸投与用の座薬の形態で
あるいは非経口用（皮下を含む）の殺菌した注射液の形
態で使用される。そのような医薬組成物およびその単位
投与体は付加的な活性化合物あるいは主剤とともにある
いはなしに通常の比率で通常の成分よりなり、そして、
そのような単位投与体の形態は、使用されるべき１日当
りの投与量と同量の有効な５− ｌ−Ｉ Ｔ増強（ある
いは５− ＨＴ摂取禁止）量の活性成分を含んでもよい
。錠剤あたり１０ｍｏ以上、さらに概括的に１０〜３０
ｎｏの活性要素を含む錠剤は好ましい代表的な単位投与
体の形態である。
とともに、医薬組成物およびその単位投与体の形態で、
経口用として、錠剤あるいはカプセル入りの固体としで
あるいは液体、懸濁液、エキシキルあるいはそれらを入
れたカプセルの形態で、また直腸投与用の座薬の形態で
あるいは非経口用（皮下を含む）の殺菌した注射液の形
態で使用される。そのような医薬組成物およびその単位
投与体は付加的な活性化合物あるいは主剤とともにある
いはなしに通常の比率で通常の成分よりなり、そして、
そのような単位投与体の形態は、使用されるべき１日当
りの投与量と同量の有効な５− ｌ−Ｉ Ｔ増強（ある
いは５− ＨＴ摂取禁止）量の活性成分を含んでもよい
。錠剤あたり１０ｍｏ以上、さらに概括的に１０〜３０
ｎｏの活性要素を含む錠剤は好ましい代表的な単位投与
体の形態である。
ｌＬＬ先
５−１−Ｉ Ｔ増強（あるいは５−１−Ｉ Ｔ摂取禁止
）活性が高く、かつその毒性が低いため、さらには最も
好ましい治療指数を示すために、本発明の化合物は、中
枢あるいは末梢神経系のセロトニン平衡あるいは血液成
分のセロトニン平衡、例えば、血液血小板セロトニン平
衡でありそれらの代表的なものは後述の項目へからＮに
指摘されるセロトニン平衡の変化に感応するところの軽
減、治療あるいは改善の指示のためのセロトニン（５−
トＩＴ’）増強を必要とづ患者、例えば、生命ある動物
体に対し、好ましくは酸付加塩の形態で、また同時ある
いは薬学上許容される担体あるいは希釈剤と伴に、特に
好ましくは、経口、直腸あるいは非経口（皮下を含む）
経由により、有効なセロトニン（５−ＨＴ）増強（ある
いは５−ＨＴ摂取禁止）相当の医薬組成物の形態で投与
することができるであろう。好ましい投与量範囲は１日
当り１〜２００ｎ＋ｏであり、好ましくは１０〜１１０
０１Ｉ１であり、さらに好ましくは１日当り３０〜７０
ｍｇであり、その範囲は、投与の正式な方式、投与方法
、投与の指示、患者、患者の重量および担当の医師ある
いは獣医の好みそして経験に依存している。
）活性が高く、かつその毒性が低いため、さらには最も
好ましい治療指数を示すために、本発明の化合物は、中
枢あるいは末梢神経系のセロトニン平衡あるいは血液成
分のセロトニン平衡、例えば、血液血小板セロトニン平
衡でありそれらの代表的なものは後述の項目へからＮに
指摘されるセロトニン平衡の変化に感応するところの軽
減、治療あるいは改善の指示のためのセロトニン（５−
トＩＴ’）増強を必要とづ患者、例えば、生命ある動物
体に対し、好ましくは酸付加塩の形態で、また同時ある
いは薬学上許容される担体あるいは希釈剤と伴に、特に
好ましくは、経口、直腸あるいは非経口（皮下を含む）
経由により、有効なセロトニン（５−ＨＴ）増強（ある
いは５−ＨＴ摂取禁止）相当の医薬組成物の形態で投与
することができるであろう。好ましい投与量範囲は１日
当り１〜２００ｎ＋ｏであり、好ましくは１０〜１１０
０１Ｉ１であり、さらに好ましくは１日当り３０〜７０
ｍｇであり、その範囲は、投与の正式な方式、投与方法
、投与の指示、患者、患者の重量および担当の医師ある
いは獣医の好みそして経験に依存している。
」１がＬ
下記の「調製法」に見るように、（−１トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチル］−ピペリジンあるいは薬学上１１容
されるその酸付加塩の製造方法は、（−）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシ
フェノキシ）−メチル１−１−メチル−ピペリジンある
いはその酸付加塩の１−メチル基の脱離段階、好ましく
は溶液中で出発遊離塩基とクロロギ酸フェニルエステル
との反応により生じた産品と塩基、特に塩基性エチレン
グリコールモノメチルエーテルとの反応を含む。通常、
第一段階は冷却して、そして第二段階は、反応物質そし
て反応によって得られる生成物とが反応りず、臨界的で
ない溶媒の還流温度で行なわれる。
（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェ
ノキシ）−メチル］−ピペリジンあるいは薬学上１１容
されるその酸付加塩の製造方法は、（−）−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシ
フェノキシ）−メチル１−１−メチル−ピペリジンある
いはその酸付加塩の１−メチル基の脱離段階、好ましく
は溶液中で出発遊離塩基とクロロギ酸フェニルエステル
との反応により生じた産品と塩基、特に塩基性エチレン
グリコールモノメチルエーテルとの反応を含む。通常、
第一段階は冷却して、そして第二段階は、反応物質そし
て反応によって得られる生成物とが反応りず、臨界的で
ない溶媒の還流温度で行なわれる。
実施例
次の実施例は説明の方法によってのみ与えられる。
Ｘ１Ｊｕ
（±）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロ
ピリジン。
シメチル−１−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロ
ピリジン。
３．８にりのメチルアミン塩化水素塩を１６．１１の４
０％Ｗ／Ｗフォルムアルデヒド溶液に溶解し、約７０℃
に加熱する。７．０℃の４−フルオロ−α−父チルスチ
レン（商業上有効な化合物として既知である。例えば通
常、アルドリッヒ（Δ１ｄｒｉｃｈ）あるいはジャンセ
ン（Ｊ ａｎｓｓ［ｌ）源である〉を徐々に撹拌された
混合物中に加える。その混合物を４時間速流する。冷却
後、混合物を３λのトルエンで抽出し、その後４．２℃
の濃塩酸を反応混合物に加え、その後１８時間還流する
。１２、１・ｉ、（Ｄ７＞モニア水（ｄ ＝０．８８）
を徐々に加え、ｐＨ６，４とρＦ１９．２の間で沈澱す
る物質を１６１．のトルエン中に抽出する。トルエン溶
液を、徐々に希９１ （０，５Ｎ＞’ｍｌ （６４，５
℃）で抽出し、ｐＨ６，５とｐＨ１７，２５の間の抽出
物を混合する。最後に、３１のアンモニア溶液（ｄ−０
，８８）をこれらの混合した抽出液に加え、得られた沈
澱生成物を１０１のトルエンで抽出し、その後炭酸カリ
ウム上で乾燥する。減圧下に乾燥してトルエン溶液の蒸
発により５．７ｋａの粗製（±）−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，
２，３，６−チトラヒドロピリジンを得る。
０％Ｗ／Ｗフォルムアルデヒド溶液に溶解し、約７０℃
に加熱する。７．０℃の４−フルオロ−α−父チルスチ
レン（商業上有効な化合物として既知である。例えば通
常、アルドリッヒ（Δ１ｄｒｉｃｈ）あるいはジャンセ
ン（Ｊ ａｎｓｓ［ｌ）源である〉を徐々に撹拌された
混合物中に加える。その混合物を４時間速流する。冷却
後、混合物を３λのトルエンで抽出し、その後４．２℃
の濃塩酸を反応混合物に加え、その後１８時間還流する
。１２、１・ｉ、（Ｄ７＞モニア水（ｄ ＝０．８８）
を徐々に加え、ｐＨ６，４とρＦ１９．２の間で沈澱す
る物質を１６１．のトルエン中に抽出する。トルエン溶
液を、徐々に希９１ （０，５Ｎ＞’ｍｌ （６４，５
℃）で抽出し、ｐＨ６，５とｐＨ１７，２５の間の抽出
物を混合する。最後に、３１のアンモニア溶液（ｄ−０
，８８）をこれらの混合した抽出液に加え、得られた沈
澱生成物を１０１のトルエンで抽出し、その後炭酸カリ
ウム上で乾燥する。減圧下に乾燥してトルエン溶液の蒸
発により５．７ｋａの粗製（±）−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，
２，３，６−チトラヒドロピリジンを得る。
友１九Ｌ
（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロ
ビリジン。
シメチル−１−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロ
ビリジン。
１７６５０の（−）−ジベンゾイル酒石酸水和物を４．
５２のメタノールに溶解し、１０００１Ｊの（±）−４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンを
５００ ｍｆｆ１のメタノールに溶解する。混合溶液を
０℃に冷却し、−夜装置する。
５２のメタノールに溶解し、１０００１Ｊの（±）−４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
１−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンを
５００ ｍｆｆ１のメタノールに溶解する。混合溶液を
０℃に冷却し、−夜装置する。
沈澱した（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３，６−チト
ラヒドロビリジン ジベンゾイル酒石酸塩を単離する。
ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３，６−チト
ラヒドロビリジン ジベンゾイル酒石酸塩を単離する。
収量は９４６９、融点は１５５〜１５６℃であり［α］
は−１１８（Ｃ＝２ メタレ ノール中）である。
は−１１８（Ｃ＝２ メタレ ノール中）である。
９４６ｇのジベンゾイル酒石酸塩、１．２５℃ノトルエ
ン、４．２５１（７）水およ（Ｆｏ、３９ｋｌＪ１７１
炭酸ナトリウムを混合し、撹拌ジる。液相を有効に１１
そして１／２ａのトルエンで抽出する。混合したトルエ
ン相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して［α］
−１３４，３（Ｃ−５メシノール中）を示ず３５０ｇ
の（−） −４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシメチル−１−メチル−１，２，３，６−チトラヒ
ドロピリジンを得る。
ン、４．２５１（７）水およ（Ｆｏ、３９ｋｌＪ１７１
炭酸ナトリウムを混合し、撹拌ジる。液相を有効に１１
そして１／２ａのトルエンで抽出する。混合したトルエ
ン相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して［α］
−１３４，３（Ｃ−５メシノール中）を示ず３５０ｇ
の（−） −４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシメチル−１−メチル−１，２，３，６−チトラヒ
ドロピリジンを得る。
実施例３
（＋）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−１−メチルピペリジン。
ドロキシメチル−１−メチルピペリジン。
２５０ｇの（−）−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３，６−チ
トラヒドロビリジン、５５０ｍｊ＆のエタノール、４５
０ｍり、の水および１１０蛮ａの濃塩酸を混合し、その
混合物に５Ｑのパラジウム触媒（５％のパラジウムを活
性炭上に含む）を加える。
−ヒドロキシメチル−１−メチル−１，２，３，６−チ
トラヒドロビリジン、５５０ｍｊ＆のエタノール、４５
０ｍり、の水および１１０蛮ａの濃塩酸を混合し、その
混合物に５Ｑのパラジウム触媒（５％のパラジウムを活
性炭上に含む）を加える。
混合物を、Ａ−トラレープ中で、４０〜４５℃、圧力フ
０ ｋ（１／ ｃｍ２の条件で還元する。還元反応は
２時間で完了する。熱い反応混合物を濾過し、１℃の口
演を真空上混合物から蒸留する。７０ｍ１゜の５０％Ｗ
／Ｗ水酸化ナトリウム溶液と２５０？７１℃のトルエン
を残留物に加える。溶液を冷却し、液相を分離する。液
相を１００ｍ１．のトルエンで２度抽出づ゛る。抽出後
、混合したトルエン相を乾燥し、蒸発して２４５ｇの残
留物を得る。
０ ｋ（１／ ｃｍ２の条件で還元する。還元反応は
２時間で完了する。熱い反応混合物を濾過し、１℃の口
演を真空上混合物から蒸留する。７０ｍ１゜の５０％Ｗ
／Ｗ水酸化ナトリウム溶液と２５０？７１℃のトルエン
を残留物に加える。溶液を冷却し、液相を分離する。液
相を１００ｍ１．のトルエンで２度抽出づ゛る。抽出後
、混合したトルエン相を乾燥し、蒸発して２４５ｇの残
留物を得る。
残留物を２５０ｍ１の石油（沸点１００〜１４０℃）か
ら再結晶し、２２５ｇの（＋）−シス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
ペリジンを得る。融点６５〜６７℃、［α］； ７５°
（Ｃ＝５ メタノール中）。
ら再結晶し、２２５ｇの（＋）−シス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
ペリジンを得る。融点６５〜６７℃、［α］； ７５°
（Ｃ＝５ メタノール中）。
友１乱支
（＋）−４−（４−フルオロフェニル
ヒドロキシメチル− １−メチル− １．２，３．６−
チトラヒドロビリジン塩化水素。
チトラヒドロビリジン塩化水素。
実施例２からの１８１６ｇの母液を蒸発する。
残留物を６ ０ ０ ｍｌｌのメタノールおよび１８１
６ｍｌのトルエンに溶解し、その後４．５１，の水の中
に６０５ｇの炭酸ナトリウムを含む溶液を加える。撹拌
後、相を分離する。水相を９ ０ ０ ｘｉ，のトルエ
ンで２度抽出する。抽出後、混合したトルエン相を乾燥
し、蒸発して６５０９の残留物を残す。
６ｍｌのトルエンに溶解し、その後４．５１，の水の中
に６０５ｇの炭酸ナトリウムを含む溶液を加える。撹拌
後、相を分離する。水相を９ ０ ０ ｘｉ，のトルエ
ンで２度抽出する。抽出後、混合したトルエン相を乾燥
し、蒸発して６５０９の残留物を残す。
残留物を８８０ｍｊ！の４Ｎ塩酸に溶解し、その溶液を
蒸発する。そして１．２℃のエタノール−トルエン（１
：２）を加え、そしてその溶液を再び蒸発する。残留物
を１．５℃のアセトンから再結晶化し、４０９．２ｇの
（＋）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１−メチル−１，２，３，θ−テトラヒドロ
ピリジン塩化水素を得る。融点１６５〜１７０℃、［α
］、９’２’ （Ｃ＝５ メタノール中）。
蒸発する。そして１．２℃のエタノール−トルエン（１
：２）を加え、そしてその溶液を再び蒸発する。残留物
を１．５℃のアセトンから再結晶化し、４０９．２ｇの
（＋）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シメチル−１−メチル−１，２，３，θ−テトラヒドロ
ピリジン塩化水素を得る。融点１６５〜１７０℃、［α
］、９’２’ （Ｃ＝５ メタノール中）。
実施例５
（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３
−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチ
ル−ピペリジン（Ｆ、Ｇ３０３３）。
−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−１−メチ
ル−ピペリジン（Ｆ、Ｇ３０３３）。
２０（］の（＋）−シス−４−（４−フルオロフェニル
）−３−ヒドキシメチル−１−メチルピペリジンを１０
０ｍ℃のトルエンと２２翫λのトリエチルアミンに溶解
し、その溶液を０℃に冷却する。１３ｍ１のベンゼンス
ルフォニルクロライドを３０分以上かけて加える。混合
物を一夜放置する。６ｇのナトリウムを８０ｒｒｒｌ、
のメタノールに溶解し、その混合物を蒸発する。残留物
を１８１１１のｐ−メトキシフェノキシを含む１００’
ｍＡのメチルイソブチルカルビノールに溶解し、その混
合物を蒸発し、そしてその残留物を再び１００痛λのメ
チルイソブチルカルビノールに溶解する。この混合物を
上記のベンゼンスルフォン酸エステル溶液と混合し、ト
リエチルアミンを蒸発して除く。
）−３−ヒドキシメチル−１−メチルピペリジンを１０
０ｍ℃のトルエンと２２翫λのトリエチルアミンに溶解
し、その溶液を０℃に冷却する。１３ｍ１のベンゼンス
ルフォニルクロライドを３０分以上かけて加える。混合
物を一夜放置する。６ｇのナトリウムを８０ｒｒｒｌ、
のメタノールに溶解し、その混合物を蒸発する。残留物
を１８１１１のｐ−メトキシフェノキシを含む１００’
ｍＡのメチルイソブチルカルビノールに溶解し、その混
合物を蒸発し、そしてその残留物を再び１００痛λのメ
チルイソブチルカルビノールに溶解する。この混合物を
上記のベンゼンスルフォン酸エステル溶液と混合し、ト
リエチルアミンを蒸発して除く。
混合物を１１Ｉ間還流してその後蒸発する。３０蚕℃の
水を残留物に加え、その混合物を再び蒸発する。残留物
を１００ｍｊ！の水と１００雇２のトルエンで分液する
。液相を５０ｍ℃の１〜ルエンで２麿抽出する。抽出後
、混合したトルエン相を蒸発し、塩化水素の表題の化合
物を得る。塩化水素のＯ 付加塩の融点は１７８〜１７９℃、［α］２ は＝７５
° （Ｃ＝５ ９６％エタノール中）である。
水を残留物に加え、その混合物を再び蒸発する。残留物
を１００ｍｊ！の水と１００雇２のトルエンで分液する
。液相を５０ｍ℃の１〜ルエンで２麿抽出する。抽出後
、混合したトルエン相を蒸発し、塩化水素の表題の化合
物を得る。塩化水素のＯ 付加塩の融点は１７８〜１７９℃、［α］２ は＝７５
° （Ｃ＝５ ９６％エタノール中）である。
実施例６
（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３
−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−ピペリジ
ン（ＦＧ ７０８０）。
−［（４−メトキシフェノキシ）−メチル］−ピペリジ
ン（ＦＧ ７０８０）。
実施例５の２００の塩基を９５ｉ１のトルエンに溶解し
、その溶液を０℃に冷却する。そして１９ｍ１．のトル
エンに含まれる９、５ｍｌのクロロギ酸フェニルエステ
ル溶液を４〜６℃でゆっくりと加える。混合物を室温で
６０時間放置する。そのトルエン溶液を２Ｏ−ＩｒＬａ
の２Ｎ水酸化ナトリウム′ｃ′２回そして１Ｎ塩酸で１
回抽出する。トルエン相を炭酸カリウムで乾燥し、その
後、蒸発する。
、その溶液を０℃に冷却する。そして１９ｍ１．のトル
エンに含まれる９、５ｍｌのクロロギ酸フェニルエステ
ル溶液を４〜６℃でゆっくりと加える。混合物を室温で
６０時間放置する。そのトルエン溶液を２Ｏ−ＩｒＬａ
の２Ｎ水酸化ナトリウム′ｃ′２回そして１Ｎ塩酸で１
回抽出する。トルエン相を炭酸カリウムで乾燥し、その
後、蒸発する。
残留物を９９％エタノールから再結晶し、１６ｇの生成
物を得る。この生成物を８．６ｇの水酸化カリウムと、
４１．３ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテル
に混合する。その混合物を２時間速流し、その後４２蛮
λの水と６０乳℃のトルエンを加える。水相を２５ｍ１
のトルエン゛で２回抽出する。抽出後、混合したトルエ
ン相を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発してｉｉ、ｅ’ｕの
生成物を得る。その生成物を４０ｒｎλの１Ｎ塩酸に溶
解し、蒸発し、その残留物を５０翼λのエタノールに溶
解しそして再び蒸発し、そして蒸発により生じた残留物
を２０ｍ１．の９９％エタノールに溶解する。エーテル
を生成物の沈澱が生ずるまで加え、その工程を１度繰り
返し１０．４ｇの塩化水素の表題の化合物を得る。融点
は１６５〜１６８℃、［αコ は−８１（Ｃ＝５ ９６
％エタノール中）である。
物を得る。この生成物を８．６ｇの水酸化カリウムと、
４１．３ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテル
に混合する。その混合物を２時間速流し、その後４２蛮
λの水と６０乳℃のトルエンを加える。水相を２５ｍ１
のトルエン゛で２回抽出する。抽出後、混合したトルエ
ン相を炭酸カリウムで乾燥し、蒸発してｉｉ、ｅ’ｕの
生成物を得る。その生成物を４０ｒｎλの１Ｎ塩酸に溶
解し、蒸発し、その残留物を５０翼λのエタノールに溶
解しそして再び蒸発し、そして蒸発により生じた残留物
を２０ｍ１．の９９％エタノールに溶解する。エーテル
を生成物の沈澱が生ずるまで加え、その工程を１度繰り
返し１０．４ｇの塩化水素の表題の化合物を得る。融点
は１６５〜１６８℃、［αコ は−８１（Ｃ＝５ ９６
％エタノール中）である。
実施例７
（＝）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−１−メチルピペリジン塩化水素塩。
ドロキシメチル−１−メチルピペリジン塩化水素塩。
３５ｇの（＋）−４−（４−フルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−メチル−１−メチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロごリジン塩化水素を５．５Ｑ（７）パラジウ
ム触媒（５％のパラジウムを活性炭上に含む）を２９０
０ｍ１の９９％エタノール中で混合する。混合物を室温
で、水素圧１気圧で、６時間以上、３２５０ｍｊ！以上
の水素を使用して還元する。反応混合物を濾過し、そし
て濾液を蒸発づる。その残留物をエーテルで洗浄し３３
．５ｇの表題の化合物を得る。融点は１５８〜１５９℃
である。
ヒドロキシ−メチル−１−メチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロごリジン塩化水素を５．５Ｑ（７）パラジウ
ム触媒（５％のパラジウムを活性炭上に含む）を２９０
０ｍ１の９９％エタノール中で混合する。混合物を室温
で、水素圧１気圧で、６時間以上、３２５０ｍｊ！以上
の水素を使用して還元する。反応混合物を濾過し、そし
て濾液を蒸発づる。その残留物をエーテルで洗浄し３３
．５ｇの表題の化合物を得る。融点は１５８〜１５９℃
である。
大１」１ト
（＋）−１〜ランス−４−（４−フルオロフェニル）−
３１：（４−メトキシフェノキシ）メチル７−１−メチ
ルピペリジン塩化水素（ＦＧ ８０３２） 。
３１：（４−メトキシフェノキシ）メチル７−１−メチ
ルピペリジン塩化水素（ＦＧ ８０３２） 。
最初に、３１．５（］の（−）−］シスー４−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル
ピペリジン塩化水素塩を塩基性の水とトルエンとの間で
分液して、２８．５ｇの（−）−シス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
ペリジンを得る。
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチル
ピペリジン塩化水素塩を塩基性の水とトルエンとの間で
分液して、２８．５ｇの（−）−シス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
ペリジンを得る。
それは３０ｍ２の乾燥ピリジンと５０ｍ１．のクロロホ
ルムに溶解している。その混合物を１０℃で撹拌し、そ
して１ｏｏ７１Ｌ℃のクロロホルムに含まれる２４ａの
ベンゼンスルフォニルクロライドを含む溶液を水滴のよ
うに加える。その混合物を０℃で６０時間保持した後、
反応混合物を２００７７１℃の１〜ルエンと２００ｍＡ
の水で分液する。液相を３０ｍ１．のトルエンで２度抽
出する。抽出後、混合した１〜ルエン相を蒸発して３８
．５ｇの生産物を得て、その１３．４Ｍのナトリウムを
２５０ｍ℃のメタノールに溶解し、２０ｇのｐ−メトキ
シフェノールをそれに加え、この混゛合物を前述のトル
エン残留物に加える。その混合物を３時間還流し、その
後、２００ ｍｌの塩基性の水と２００ｍ℃のトルエン
で分液する。水相を３０ｍｕのトルエンで２度抽出する
。抽出後、混合したトルエン相を蒸発して１７ｇのオイ
ルを得る。７ｇのく−）−酒石酸と７５ ’ｒａｎ、の
水を１４０のそのオイルに加える。その混合物を攪拌し
、白い沈澱を得る。この化合物を５０ｍ１の水から再結
晶して２ｇの（＋）−１−ランス−４−（４−フルオロ
フェニル） −’３− ［（４−メトキシフェノキシ）
メチル］−１−メチルピペリジン酒石酸塩を得る。
ルムに溶解している。その混合物を１０℃で撹拌し、そ
して１ｏｏ７１Ｌ℃のクロロホルムに含まれる２４ａの
ベンゼンスルフォニルクロライドを含む溶液を水滴のよ
うに加える。その混合物を０℃で６０時間保持した後、
反応混合物を２００７７１℃の１〜ルエンと２００ｍＡ
の水で分液する。液相を３０ｍ１．のトルエンで２度抽
出する。抽出後、混合した１〜ルエン相を蒸発して３８
．５ｇの生産物を得て、その１３．４Ｍのナトリウムを
２５０ｍ℃のメタノールに溶解し、２０ｇのｐ−メトキ
シフェノールをそれに加え、この混゛合物を前述のトル
エン残留物に加える。その混合物を３時間還流し、その
後、２００ ｍｌの塩基性の水と２００ｍ℃のトルエン
で分液する。水相を３０ｍｕのトルエンで２度抽出する
。抽出後、混合したトルエン相を蒸発して１７ｇのオイ
ルを得る。７ｇのく−）−酒石酸と７５ ’ｒａｎ、の
水を１４０のそのオイルに加える。その混合物を攪拌し
、白い沈澱を得る。この化合物を５０ｍ１の水から再結
晶して２ｇの（＋）−１−ランス−４−（４−フルオロ
フェニル） −’３− ［（４−メトキシフェノキシ）
メチル］−１−メチルピペリジン酒石酸塩を得る。
融点は１ｊ１．５〜１４２℃である。
塩基は酒石酸塩を塩基性の水とトルエンとにより分液す
ることにより単離され、１．８ｇの塩基を得る。表題の
化合物は、エタノール中で濃塩酸と伴に塩基を蒸発する
ことにより単離される。残留物をエタノール−エーテル
（１：３）がら再結晶して０．９ｇの生産物を得る。融
点は１８０〜１８２℃である。［α］： ７３．’（Ｃ
＝５ エタノール中）。
ることにより単離され、１．８ｇの塩基を得る。表題の
化合物は、エタノール中で濃塩酸と伴に塩基を蒸発する
ことにより単離される。残留物をエタノール−エーテル
（１：３）がら再結晶して０．９ｇの生産物を得る。融
点は１８０〜１８２℃である。［α］： ７３．’（Ｃ
＝５ エタノール中）。
衷１」１と
（＋）−トランス−４−（４−フルオロフェニル） −
３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−ビベリジ
ン酢酸塩（ＦＧ ８０３５）。
３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−ビベリジ
ン酢酸塩（ＦＧ ８０３５）。
食施例８の１４ｇの遊離塩基を１００ｍ１のトルエンに
溶解する。その溶液を０℃で撹拌して、３０ｍ１の乾燥
トルエン中に１０ｍＪ２のクロロギ酸フェニルエステル
を含む液を３０分以上か（プて水滴のごとく加える。そ
の混合物を室温で２０時間放置し、その後さらに１０ｍ
１のクロロギ酸フェニルエステルを加える。その混合物
を７２時間放置し、２５ｍｊＥのトルエンを加えてその
混合物を２５−ｒＩＬｌの２Ｎ水酸化ナトリウムで２度
、２５ｍ１の水で１度、２５ ｍｌｌの１Ｎ塩酸で１度
そして１Ｏ−１ｎｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１度抽
出する。トルエン相を硫酸ナトリウム乾燥剤で乾燥して
７−濃縮して１８．３（］のオイルを得て、それを９６
％エタノールから再結晶して１４．８９の白色結晶を得
る。この生産物を１０ｐの水酸化カリウムと１００兜λ
のエチレングリコールモノメチルエーテルとで混合づる
。その混合物を１３０〜１４０℃で４時間撹拌してその
後ｍニー濃縮する。残留物を水とトルエンで分液する。
溶解する。その溶液を０℃で撹拌して、３０ｍ１の乾燥
トルエン中に１０ｍＪ２のクロロギ酸フェニルエステル
を含む液を３０分以上か（プて水滴のごとく加える。そ
の混合物を室温で２０時間放置し、その後さらに１０ｍ
１のクロロギ酸フェニルエステルを加える。その混合物
を７２時間放置し、２５ｍｊＥのトルエンを加えてその
混合物を２５−ｒＩＬｌの２Ｎ水酸化ナトリウムで２度
、２５ｍ１の水で１度、２５ ｍｌｌの１Ｎ塩酸で１度
そして１Ｏ−１ｎｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１度抽
出する。トルエン相を硫酸ナトリウム乾燥剤で乾燥して
７−濃縮して１８．３（］のオイルを得て、それを９６
％エタノールから再結晶して１４．８９の白色結晶を得
る。この生産物を１０ｐの水酸化カリウムと１００兜λ
のエチレングリコールモノメチルエーテルとで混合づる
。その混合物を１３０〜１４０℃で４時間撹拌してその
後ｍニー濃縮する。残留物を水とトルエンで分液する。
このトルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過してそ
して蒸発して２．２ｇのオイルを得る。その後、１５ｍ
１．の水の中１．１ｇの（−）−酒石酸を含む溶液を加
えて２．４ｇの白色結晶の沈澱を得る。その沈澱の結晶
を塩基性の水とエーテルで分液する。有機相を硫酸すト
リウムで乾燥後、酊Ｍ（１００％）を添加して１．２ｇ
の表題の化合物の沈澱を得る。融点１２６〜１２７℃［
α］２０８０° （Ｃ＝５ ９９．９％エタノール中）
。
して蒸発して２．２ｇのオイルを得る。その後、１５ｍ
１．の水の中１．１ｇの（−）−酒石酸を含む溶液を加
えて２．４ｇの白色結晶の沈澱を得る。その沈澱の結晶
を塩基性の水とエーテルで分液する。有機相を硫酸すト
リウムで乾燥後、酊Ｍ（１００％）を添加して１．２ｇ
の表題の化合物の沈澱を得る。融点１２６〜１２７℃［
α］２０８０° （Ｃ＝５ ９９．９％エタノール中）
。
え」１１史 代表的な医薬組成物
ａ）次の成分を含有する経口投与用に好ましい錠剤は通
常の錠剤製法技術によりｗＡ製される。
常の錠剤製法技術によりｗＡ製される。
（以下余白）
成 分 重量 （［ｌ１ｇ）
塩化水素あるいは伯の塩としての
活性成分 ＦＧ ７０８０ １０
リン酸カルシウム
（ＣＡＬＣＩＩ ＰＨ０８ＰＩ−ＩＡｓ＞ １４０とう
もろこしでんぷん （ＡＭＹＬＵＭ ＭＡＩＤＩＳ＞ ３６ポリビニルピロ
リドン （ＰＯＬＹＶ ＩＤＯＮＵＭ＞ ８ ステアリン酸マグネシウム− （ＭＡＧＮＥＳＩＩ ５ＴＥＡＲＡＳ） ２タルク ２
．５ ｂ）座薬用としては、通常の座薬ベースは室温では固体
であるがほぼ体温で融解するポリエチレングリコールの
ような活性成分の通常の方法により組み込んで使われる
。
もろこしでんぷん （ＡＭＹＬＵＭ ＭＡＩＤＩＳ＞ ３６ポリビニルピロ
リドン （ＰＯＬＹＶ ＩＤＯＮＵＭ＞ ８ ステアリン酸マグネシウム− （ＭＡＧＮＥＳＩＩ ５ＴＥＡＲＡＳ） ２タルク ２
．５ ｂ）座薬用としては、通常の座薬ベースは室温では固体
であるがほぼ体温で融解するポリエチレングリコールの
ような活性成分の通常の方法により組み込んで使われる
。
Ｃ）非経口（皮下用を含む）中性溶液としては、活性成
分は塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、ジソジ
ウム ニブテート（エチレンジアミンテトラ酢酸二ナト
リウム塩）、ベンジルアルコール、ｐＨ調節した水酸化
ナトリウムおよび二度蒸留した水のような通常の成分と
ともに通常量、濾過、無菌物質のアンプル中への挿入、
オートクレーブ滅菌法などの通常の方法に従って使用さ
れる。
分は塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、ジソジ
ウム ニブテート（エチレンジアミンテトラ酢酸二ナト
リウム塩）、ベンジルアルコール、ｐＨ調節した水酸化
ナトリウムおよび二度蒸留した水のような通常の成分と
ともに通常量、濾過、無菌物質のアンプル中への挿入、
オートクレーブ滅菌法などの通常の方法に従って使用さ
れる。
他の好ましい薬学上の組成物はすぐに当業者には明らか
になるであろう。
になるであろう。
１丸
本発明の化合物がセロトニン、例えば５−ヒドロキシト
リプタミン（５−１−ＩＴ）の接種禁止により増強を示
すマウスの超速動性を引き起こす５−ヒドロキシトリプ
トファンの増強の有名な標準テストにおいて予測できな
い好ましさおよび高い活性を示すことを見い出した。［
ジエイ、ブース。
リプタミン（５−１−ＩＴ）の接種禁止により増強を示
すマウスの超速動性を引き起こす５−ヒドロキシトリプ
トファンの増強の有名な標準テストにおいて予測できな
い好ましさおよび高い活性を示すことを見い出した。［
ジエイ、ブース。
うｙ ｔン、（Ｊ、 Ｂｕｓｓ １ａｓｓｅｎ ） 、
、１−ロビアン、ジャーナル、オプ、フ１−マコル（
Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ ４７．３５１−３５８ （１９７８）］、
同様にスクワイヤース（Ｓ ｑｕｉｒｅｓ）著、アクタ
、ファーマコル、エト、トキシコル＜Ａｃｔａ Ｐ、ｌ
＋ａｒｍａｃｏｌ、ｅｔ Ｔｏｘｉｃｏｌ）１９７２．
３１ ５ｕｌ）１． １．３５に同じ５−１−Ｉ■摂取
阻害現象の結果に対してさらに別の方法の記述を見る。
、１−ロビアン、ジャーナル、オプ、フ１−マコル（
Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ ４７．３５１−３５８ （１９７８）］、
同様にスクワイヤース（Ｓ ｑｕｉｒｅｓ）著、アクタ
、ファーマコル、エト、トキシコル＜Ａｃｔａ Ｐ、ｌ
＋ａｒｍａｃｏｌ、ｅｔ Ｔｏｘｉｃｏｌ）１９７２．
３１ ５ｕｌ）１． １．３５に同じ５−１−Ｉ■摂取
阻害現象の結果に対してさらに別の方法の記述を見る。
第１表に示される化合物は毒性研究期間中に多量に投与
された場合に、超活性を引き出す活性の欠乏あるいは欠
如により評価されるモノアミンオキシダーゼ阻害活性を
有することはない。［ジェイ、ブース ラッセン（Ｊ、
３ｕｓｓｌ ａｓｓｃｎ ）およびアール、エフ、スク
ワイヤース（Ｒ，Ｆ、５ｑｕｉｒｅｓ）、 ニューｏ７
アーｖｌロジー（ＮｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏＯＶ
） １６ 、４８５−４８８（１９７７）］、その化合
物は低毒性を示すことがさらに認められ、それにより生
ずる特別に好ましい治療指数（Ｔ１）はＬ Ｄｓｏ ／
Ｅ Ｄ５′ｏとして計韓される。
された場合に、超活性を引き出す活性の欠乏あるいは欠
如により評価されるモノアミンオキシダーゼ阻害活性を
有することはない。［ジェイ、ブース ラッセン（Ｊ、
３ｕｓｓｌ ａｓｓｃｎ ）およびアール、エフ、スク
ワイヤース（Ｒ，Ｆ、５ｑｕｉｒｅｓ）、 ニューｏ７
アーｖｌロジー（ＮｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏＯＶ
） １６ 、４８５−４８８（１９７７）］、その化合
物は低毒性を示すことがさらに認められ、それにより生
ずる特別に好ましい治療指数（Ｔ１）はＬ Ｄｓｏ ／
Ｅ Ｄ５′ｏとして計韓される。
ＩＬｆＬ（方法１７３）
肌１
５−１−Ｉ Ｔ Ｐ経口治療法は５−１−Ｉ Ｔの脳に
ＩＢ４プる濃度を増加し、そして高投与量はＮＡおよび
ＤＡ（文献１〜４参照）の濃度を減少する。カールソン
（Ｃａｒｌｓｓｏｎ ）らは５−ＨＴＰ （文献５）治
療されたマウスの行動上の変化を引き起こす摂取を阻害
する５ −ＨＴのトリサイクリックチモーレプヂーｒク
ス（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉｃｓ）
を発見した。これは、連続的な痙寧移動、左右への頭の
移動、うしろ足の外転、震えおよびを椎前弯により特徴
づけられる。
ＩＢ４プる濃度を増加し、そして高投与量はＮＡおよび
ＤＡ（文献１〜４参照）の濃度を減少する。カールソン
（Ｃａｒｌｓｓｏｎ ）らは５−ＨＴＰ （文献５）治
療されたマウスの行動上の変化を引き起こす摂取を阻害
する５ −ＨＴのトリサイクリックチモーレプヂーｒク
ス（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｔｈｙｍｏｌｅｐｔｉｃｓ）
を発見した。これは、連続的な痙寧移動、左右への頭の
移動、うしろ足の外転、震えおよびを椎前弯により特徴
づけられる。
このテス！・方法により、本発明者らは５ ’−ＨＴＰ
の異なる投置後のマウスの移動能力について研究した。
の異なる投置後のマウスの移動能力について研究した。
そして１５０１１ｔ（Ｊ／ ｋＱでは移動能力の若干の
減少があり６００ｍｇ／ｋｇではその能力が増大しに０
前処置として１５０ＩＩ１ｇ／ｋｇの５−１−（Ｔ Ｐ
のマウスへの５−ＨＴ摂取阻害薬の投与は著しくその行
動能力を増加する。カテコールアミン合成阻害剤α−メ
チル−〇−チロシンとの前処置ではこの超行動力には影
響を与えないが、デカルボキシラーゼ阻害剤の３−ヒド
ロキシベンジルヒドラジンは著しくそれを阻害した（文
献６）。それゆえに、脳にお１プる５ −１−Ｉ Ｔの
増加は異常な行動の進展のためには必要だと思われるが
、カテコールアミン投与はおそらく超行動力には関係し
ない。
減少があり６００ｍｇ／ｋｇではその能力が増大しに０
前処置として１５０ＩＩ１ｇ／ｋｇの５−１−（Ｔ Ｐ
のマウスへの５−ＨＴ摂取阻害薬の投与は著しくその行
動能力を増加する。カテコールアミン合成阻害剤α−メ
チル−〇−チロシンとの前処置ではこの超行動力には影
響を与えないが、デカルボキシラーゼ阻害剤の３−ヒド
ロキシベンジルヒドラジンは著しくそれを阻害した（文
献６）。それゆえに、脳にお１プる５ −１−Ｉ Ｔの
増加は異常な行動の進展のためには必要だと思われるが
、カテコールアミン投与はおそらく超行動力には関係し
ない。
５−ＨＴＰ前処置マウスへのテスト薬投与後の運動性の
測定方法は、最も５− ＨＴ摂取の阻害となるであろう
５−１−（Ｔ増強のためのテストとして用いられる。
測定方法は、最も５− ＨＴ摂取の阻害となるであろう
５−１−（Ｔ増強のためのテストとして用いられる。
１胤
２０〜２２ｇのＮＭＲＩストレインの雌マウスを使用す
る。比較例は、５−１−ＩＴＰ １５０１１１（１／ｋ
ｌｌ ５ｍｊ２／ｋ（１） ｉ 、 ＋１ 、（ｉ、
ｐ、、：＝Ｉｌｉ腔内に）を投与し、３０分後、生理食
塩水（２０蛮λ／ｋ（１）Ｓ、Ｃ，（Ｓ、Ｃ，＝皮下に
）を投与する。
る。比較例は、５−１−ＩＴＰ １５０１１１（１／ｋ
ｌｌ ５ｍｊ２／ｋ（１） ｉ 、 ＋１ 、（ｉ、
ｐ、、：＝Ｉｌｉ腔内に）を投与し、３０分後、生理食
塩水（２０蛮λ／ｋ（１）Ｓ、Ｃ，（Ｓ、Ｃ，＝皮下に
）を投与する。
その運動性を５−ＨＴＰ投与後アニメックス（ＴＭ）−
Ｅヂメータ（Ａ ｎｉｍｅｘ ｎ＋ｏｔｉｍｅｔｅｒ
）で４５〜７５分測定する。テストを受ける動物体には
、生理食塩水の代りにテスト物質Ｓ、Ｃ，（２０ｍｌ／
ｋｌを投与する。２匹のマウスから成る５グループを比
較例と各テスト薬の投与に使用する。テスト物質を投与
量のスケール１，１．６，２．５゜４．６．３および１
０ＪＩ／ｋ１３等に従って投与する。
Ｅヂメータ（Ａ ｎｉｍｅｘ ｎ＋ｏｔｉｍｅｔｅｒ
）で４５〜７５分測定する。テストを受ける動物体には
、生理食塩水の代りにテスト物質Ｓ、Ｃ，（２０ｍｌ／
ｋｌを投与する。２匹のマウスから成る５グループを比
較例と各テスト薬の投与に使用する。テスト物質を投与
量のスケール１，１．６，２．５゜４．６．３および１
０ＪＩ／ｋ１３等に従って投与する。
１」
供試動物体の行動性を、比較例の行動性と比べる。最も
好ましい直線は座標系〈横対数座標投与■、縦対数座標
行動性）の原点から適合する。この線を使用して、５−
ＨＴＰのみを受（）る比較例から見つけ出される行動性
を２倍増加する投与量を決定する。比較例の行動性を２
匹のマウスから成る３０グループで検討する。これらの
結果をＥＤ投与間の決定に使用する。
好ましい直線は座標系〈横対数座標投与■、縦対数座標
行動性）の原点から適合する。この線を使用して、５−
ＨＴＰのみを受（）る比較例から見つけ出される行動性
を２倍増加する投与量を決定する。比較例の行動性を２
匹のマウスから成る３０グループで検討する。これらの
結果をＥＤ投与間の決定に使用する。
テス］〜の特殊性
テストにおける活性化合物は５− Ｉ」Ｔ摂取の阻害に
よる５−ＨＴ機能の特殊な相互作用と考えられる。
よる５−ＨＴ機能の特殊な相互作用と考えられる。
客」Ｌ
１、ユーデンフレンド（Ｕ ｄｅｎｆｒｉｅｎｄ ）ら
、Ｊ。
、Ｊ。
Ｂｉｏｌ 、 Ｃｈｅｍ 、 １９５７．２２４．８０
３〜８１０゜ ２、ジョンソン（Ｊ ｏｈｎｓｏｎ）ら、 ｐｒｏｃ
、 ３ｏｃ。
３〜８１０゜ ２、ジョンソン（Ｊ ｏｈｎｓｏｎ）ら、 ｐｒｏｃ
、 ３ｏｃ。
Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ 、 Ｍｅｄ、 １９６８．１２８゜
５０９〜５１２゜ ３、フツセ（Ｆｕｘｅ）ら、 Ｊ、 ｐｈａｒｍ。
５０９〜５１２゜ ３、フツセ（Ｆｕｘｅ）ら、 Ｊ、 ｐｈａｒｍ。
Ｐｌｌａｒｍａｃｏｌ、１９７１ 、 ２３ 。
４２０〜４２４゜
４、ヘニング（１１ｅｎｎｉｎｇ）およびルベンソン（
Ｒｕｂｅｎｓｏｎ ） 、 Ａｃｔａ Ｐｈａｒ＋＋＋
ａｃｏｌ、 ｅｔ７０ＸｉＣＯ１，１９７１，２９，１
４５〜１５４゜５、カールソン（Ｃａｒｌｓｓｓｏｎ）
、 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ。
Ｒｕｂｅｎｓｏｎ ） 、 Ａｃｔａ Ｐｈａｒ＋＋＋
ａｃｏｌ、 ｅｔ７０ＸｉＣＯ１，１９７１，２９，１
４５〜１５４゜５、カールソン（Ｃａｒｌｓｓｓｏｎ）
、 Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ。
１９６９．１２，４５６〜４６０゜
６、ジエイ、ブース ラツセン（Ｊ、ＢｕｓｓＬ ａｓ
ｓｅｎ ） 、 ” Ａｎｉｍａｌ Ｐｈａｒｍ、 ”
△ｂｓｔｒａｃｔｓ Ｕｐｐｓａｌａ １９７２．１１
■、マ スの急 毒 （’００１ １９７５年発行のユーロビアン、ジャーナル、オブ、７
７− ’７１０ジー（Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ Ｊ ｏｕｒ
ｎａｌｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）第３２巻の
１０８〜１１５頁に記載のジエイ、ブース ラツセンＬ
Ｊ。
ｓｅｎ ） 、 ” Ａｎｉｍａｌ Ｐｈａｒｍ、 ”
△ｂｓｔｒａｃｔｓ Ｕｐｐｓａｌａ １９７２．１１
■、マ スの急 毒 （’００１ １９７５年発行のユーロビアン、ジャーナル、オブ、７
７− ’７１０ジー（Ｅ ｕｒｏｐｅａｎ Ｊ ｏｕｒ
ｎａｌｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ）第３２巻の
１０８〜１１５頁に記載のジエイ、ブース ラツセンＬ
Ｊ。
Ｂ ｕｓｓ Ｌ ａｓｓｅｎ ）らの方法を変更して使
用した。
用した。
テスト薬を増加してマウスに、すなわち各投与量レベル
に４動物体に投与する。動物体を２４時間観察し、その
死亡率の時間を［、Ｄｒｏ、すなわち処置マウスの５０
％が死亡する時間の決定のため使用する。
に４動物体に投与する。動物体を２４時間観察し、その
死亡率の時間を［、Ｄｒｏ、すなわち処置マウスの５０
％が死亡する時間の決定のため使用する。
結果をＬＤ５６−・・・ＩｌｌＭｋ（Ｉｓ、 Ｃ，とし
て表わず。
て表わず。
高活性５−１−（Ｔ増強剤（５−ＨＴ摂取阻害剤）の重
要性は広く、医学上、薬理学上および薬学上の医師によ
り認められている。例えば、５−ＨＴの調節に本発明の
化合物を使用することは中枢あるいは末梢神経系セロト
ニン＜５−ＨＴ）平衡あるいは例えば血小板セロトニン
平衡である血液成分セロトニン平衡の変化に感応すると
ころの数々のいかなる症状においても重要であり、これ
らは次の著者及び著書により認められている。
要性は広く、医学上、薬理学上および薬学上の医師によ
り認められている。例えば、５−ＨＴの調節に本発明の
化合物を使用することは中枢あるいは末梢神経系セロト
ニン＜５−ＨＴ）平衡あるいは例えば血小板セロトニン
平衡である血液成分セロトニン平衡の変化に感応すると
ころの数々のいかなる症状においても重要であり、これ
らは次の著者及び著書により認められている。
Ａ、うつ病
デエイ、エル、マーフィー
（Ｄ、 Ｌ、、Ｍｕｒｐｈｙ ）ら。
Ｐ ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｕ 、 １２３５
〜− １２４７頁（１９７８）。
〜− １２４７頁（１９７８）。
Ｂ、肥満症
ジエイ、スメッジガード（Ｊ 、Ｓｍｅｄｅｇａａｒｄ
）ら、ｌ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ ｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆＯｂｅｓｉｔＬ ５ 、３７７〜３７８頁（
１９８１）。
）ら、ｌ ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ ｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆＯｂｅｓｉｔＬ ５ 、３７７〜３７８頁（
１９８１）。
Ｃ，ミオクローヌス症候群
アイ、マグネラセン（１、Ｍａｇｎｕｓｓｅｎ）ら。
Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ 、 ５ｃａｎｄｉ’ｎａｖ、
６６゜２７６〜２８２ （１９８２）。
６６゜２７６〜２８２ （１９８２）。
Ｄ１片頭痛
ジエイ、ダルスガードーニールセン（Ｊ。
Ｄ、ａｌｓｇａａｒｄ −Ｎ １ｅｌｓｅｎ）ら、Ａｃ
ｔａＮｅｕｒｏｌ 、５ｃａｎｄｉｎａｖ、６６ 。
ｔａＮｅｕｒｏｌ 、５ｃａｎｄｉｎａｖ、６６ 。
１９１〜１９８ （１９８２）。
Ｅ、緊張性頭痛
オツター スジヤスタート（Ｑ ｔｔａｒＳｊａｒｓｔ
ａｄ ） 、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ３゜５３〜６０
（１９８３）。
ａｄ ） 、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ ３゜５３〜６０
（１９８３）。
Ｆ、ぜん息
フィリップ トーエンネッセン（ＰｈｉｌｉｐＴｏｅｎ
ｎｅｓｅｎ） 、Ａｌｌｅｒｇｙ ３９゜２８３〜２８
５ （１９８３）。
ｎｅｓｅｎ） 、Ａｌｌｅｒｇｙ ３９゜２８３〜２８
５ （１９８３）。
Ｇ、抗炎症の活性
ダブリュー、ケイ、クハナ（Ｗ、Ｋ。
Ｋ ｈａｎｎａ ）ら、■ｎｄｉａｎ Ｊ ｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆＥ ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂ ｉｏｌｏｇ
ｙ １支。
ｌ ｏｆＥ ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂ ｉｏｌｏｇ
ｙ １支。
６０７〜６１１ （１９８０）。
ト１．記憶障害に対する活性
エッチ、ワインガードナー（１−１。
Ｗｅｉｎｇａｒｔｎｅｒ） 、 ５ｃｉｅｎｃｅ ２２
１ 。
１ 。
４７２〜４７４（１’９８３）。
■、痴呆に対する活性
アイ、ベルブマン（１、Ｂｅｒｇｍａｎ）ら。
Ｐ ５ｙｃｈｏｐｈａｒＩＩｌａｃｏｌｏＱＶ ８更、
２７９〜２８３＜１９８３）。
２７９〜２８３＜１９８３）。
Ｊ、鎮痛薬活性
エフ、ヨハンソン（Ｆ 、 Ｊ ｏｈａｎｓｓｏｎ）お
よびエル、７オン ノーニング（１−、Ｖｏｎｌ（ｎｏ
ｒｒｉｎｇ ） 、 ｐａｉｎ ７．６９〜７８（１９
７８） Ｋ、恐怖症不安 エル、エバンス（Ｌ、 Ｅｖａｎｓ）ら。
よびエル、７オン ノーニング（１−、Ｖｏｎｌ（ｎｏ
ｒｒｉｎｇ ） 、 ｐａｉｎ ７．６９〜７８（１９
７８） Ｋ、恐怖症不安 エル、エバンス（Ｌ、 Ｅｖａｎｓ）ら。
・Ｎ ｅｕｒｏ −Ｐ ５ｙｃｈｏｐｌ＋旧１ａｃｏ’
ｌ ４ 、 ７５−７９（１９８０）。
ｌ ４ 、 ７５−７９（１９８０）。
Ｌ、アルコホリズム
シー、エイ、ナランジョ−（Ｃ，Ａ。
ＮａｒａｎｊＯ） 、米国、サンフランシスコ州、サン
ジエゴで開催された臨床薬理学および治療のためのアメ
リカ協会の会Ｊ （Ｍｅｅｔｉｎｇｏｆ ｔｌｌｅ Ａ
ｍｅｒｉＣａｎ ３０ＣｉｅｔｙｆｏｒＣ１ｉｎｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄＴｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ ） （１９８３年３月９日）Ｍ、脱力発
作の処理 エム、シｐｙデーｙ −（Ｍ 、 Ｓ ｃｈａｃｈｔｅ
ｒ）およびジエイ、デエイ、バークスＬ１． Ｄ。
ジエゴで開催された臨床薬理学および治療のためのアメ
リカ協会の会Ｊ （Ｍｅｅｔｉｎｇｏｆ ｔｌｌｅ Ａ
ｍｅｒｉＣａｎ ３０ＣｉｅｔｙｆｏｒＣ１ｉｎｉｃ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄＴｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ ） （１９８３年３月９日）Ｍ、脱力発
作の処理 エム、シｐｙデーｙ −（Ｍ 、 Ｓ ｃｈａｃｈｔｅ
ｒ）およびジエイ、デエイ、バークスＬ１． Ｄ。
Ｐａｒｋｅｓ ） 、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ４ Ｎｅｕ
ｒｏｌｏｇｙ。
ｒｏｌｏｇｙ。
ＮｅＬｌｒＯ３ｕｒ（ｌｅｒ１７ 、ａｎｄ ｐｓｙｃ
ｖａｔｒｙ４３： １７１−１７４ （１９８０）。
ｖａｔｒｙ４３： １７１−１７４ （１９８０）。
Ｎ、麻薬中毒処置
著者名なし、Ｌ ａｎｃｅｔ 、 ８４５頁（１９７５
）、Ｉ。
）、Ｉ。
珈
５−ＨＴ増強（あるいは５−ＨＴ摂取阻害）テスト１７
３および急性毒性テスト００１の結果は皮下に行なった
ものであり、さらに同一テスト動物種、ずなわちマウス
を使−）ｌｃものを第１表に示す。そのデータは、発明
品ＦＧ ７０８０の化合物ばかりでなく、それらに類似
するものも集めてあり、それらのうちいくつかは古いデ
ータであり、その他のものは、最近着想し、最初に調製
したものであり、それらのすべては水溶性塩の形態でテ
ストしたものである。
３および急性毒性テスト００１の結果は皮下に行なった
ものであり、さらに同一テスト動物種、ずなわちマウス
を使−）ｌｃものを第１表に示す。そのデータは、発明
品ＦＧ ７０８０の化合物ばかりでなく、それらに類似
するものも集めてあり、それらのうちいくつかは古いデ
ータであり、その他のものは、最近着想し、最初に調製
したものであり、それらのすべては水溶性塩の形態でテ
ストしたものである。
表から、化合物ＦＧ ７０８０は評価した最も構造的に
類似する化合物に対して５−ＨＴ増強の面でいちじるし
くかつ予想もできない程ずぐれており、さらに、治療指
数を考慮した時にも最も構造的に類似する化合物よりも
優れていることは明らかである。
類似する化合物に対して５−ＨＴ増強の面でいちじるし
くかつ予想もできない程ずぐれており、さらに、治療指
数を考慮した時にも最も構造的に類似する化合物よりも
優れていることは明らかである。
対応する実施例９のＦＧ ８０３５（−ト）トランス異
性体と直接比較すると、化合物ＦＧ ７０８０は５−１
−Ｉ Ｔ増強において約２２倍（あるいは２２００％）
活性であり、治療指数においてはＦＧ３０３５より４１
倍（４１００％）大きい。
性体と直接比較すると、化合物ＦＧ ７０８０は５−１
−Ｉ Ｔ増強において約２２倍（あるいは２２００％）
活性であり、治療指数においてはＦＧ３０３５より４１
倍（４１００％）大きい。
デスーρ−フルオロ化合物に対応する同一のく−）トラ
ンス体であるＦＧ 、７００６と比較すると、ＦＧ ７
０８０の５〜）−ＩＴ増強活性は約２０倍（２０００％
）大きく、治療指数は５５倍（５５００％）大きい。さ
らにＦ’０ ７０８０は対応する（十）トランスデス−
ｐ−フルオロ異性体ＦＧ ４９９６よりも、５−１−Ｉ
Ｔ増強において約９倍（９００％）治療指数において
７１倍（７１００％）大きい。
ンス体であるＦＧ 、７００６と比較すると、ＦＧ ７
０８０の５〜）−ＩＴ増強活性は約２０倍（２０００％
）大きく、治療指数は５５倍（５５００％）大きい。さ
らにＦ’０ ７０８０は対応する（十）トランスデス−
ｐ−フルオロ異性体ＦＧ ４９９６よりも、５−１−Ｉ
Ｔ増強において約９倍（９００％）治療指数において
７１倍（７１００％）大きい。
ＦＧ ７０８０との他の比較例を次に示す。
Ｆ Ｇ ７０８０１．を侵れている：
５−’１−ＩＴ Ｔ、Ｉ。
凰］」Ｕｌ ％−兎ＪＬ−笈
ＦＧ ４９６３ ２．８ ２８０’ ７．４６ ７４６
ＦＧ ４９６２ ３．８ ３８０ １９．８７ １８８
７ＦＧ ８０３２ ２３ ２３００ ５８．８２ ５８
８２ＦＧ ９８−１ １．３ １３α ２．Ｉｊ ２１
７本発明の化合物の優れた特徴あるいは特性の予思でき
ない大きさは次の比較から明らかである。
ＦＧ ４９６２ ３．８ ３８０ １９．８７ １８８
７ＦＧ ８０３２ ２３ ２３００ ５８．８２ ５８
８２ＦＧ ９８−１ １．３ １３α ２．Ｉｊ ２１
７本発明の化合物の優れた特徴あるいは特性の予思でき
ない大きさは次の比較から明らかである。
（以下余白）
次側に従って合成された新規フロメロフェニル［メトキ
シフェノキシメチルコピペリジン化合用の基礎的な分析
結果を下に示す。
シフェノキシメチルコピペリジン化合用の基礎的な分析
結果を下に示す。
ｃ−一旦一 Ｎ ＧＩ
ＦＧ ８０３２
ＦＧ ８０３５
ＦＧ ８０３３
ＦＧ ７０８０
ＦＧ ９８−１
（発明の効果）
結局、前述の内容から、本発明は優れておりかつ予想も
されない特性を有する新規な５−１−Ｉ Ｔ相乗作用を
有する４−（４−フルオロフェニル）＝３−（４−メト
キシフェノキシ）−メチルピペリジン化合物およびその
酸付加塩、その新規な医薬組成物およびこれを使用する
治療方法を提供するものであり、さらに前述の特別の多
数の特性および優位性を与えることは明らかである。
されない特性を有する新規な５−１−Ｉ Ｔ相乗作用を
有する４−（４−フルオロフェニル）＝３−（４−メト
キシフェノキシ）−メチルピペリジン化合物およびその
酸付加塩、その新規な医薬組成物およびこれを使用する
治療方法を提供するものであり、さらに前述の特別の多
数の特性および優位性を与えることは明らかである。
本発明は開示されそして記述された詳細な内容に、ある
いは厳密な組成物、方法、工程あるいは実施例には限定
されず、明らかな変性および同等性が当業者に明白にな
ったときに本発明は添付されたクレームの充分な範囲に
よってのみ限定されると理解される。
いは厳密な組成物、方法、工程あるいは実施例には限定
されず、明らかな変性および同等性が当業者に明白にな
ったときに本発明は添付されたクレームの充分な範囲に
よってのみ限定されると理解される。
第１頁の続き
［相］Ｉｎｔ、Ｃ１，’ 識別記号 庁内整月／／ Ｃ
０７Ｄ ２１１／７０ ７１３８−■発明 者 ジョン
ボンド ハン デンマークセン １０
０７Ｄ ２１１／７０ ７１３８−■発明 者 ジョン
ボンド ハン デンマークセン １０
Claims (8)
- （１）ｌ）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−（４−メトキシフェノキシ）メチルピペリジンお
よび薬学上許容されるその酸付加塩から成る群から選ば
れる化合物。 - （２）化合物が（−）−１−ランス−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）メチル
ピペリジン塩化水素塩である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - （３）有効な５−ＨＴ増強量の（−）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−（４−メトキシフェノ
キシ）メチルピペリジンおよび薬学、［許容されるその
酸付加塩からなる群から選ばれる化合物および薬学上許
容される担体あるいは希釈剤から成る５−ＨＴ増強用に
好適な医薬組成物。 - （４）化合物が（−）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−（４−メトキシフェノキシ）メチルピ
ペリジン塩化水素塩である特許請求の範囲第３項に記載
の医薬組成物。 - （５）化合物（−） −トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−３−［（４−メトキシフェノキシ）〜メチ
ル］−１−メチル−ピペリジンあるいはその酸付加塩を
１−メチル基脱岨することを特徴とする化合物（−）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−［（４
−メトキシフェノキシ）−メチル］−ピペリジンあるい
はその薬学上許容される酸付加塩の製造方法。 - （６）出発遊離塩を溶液中で出発遊離塩とクロロギ酸フ
ェニルエステルと反応さ拷、その後、該反応生成物を塩
基で処理することにより脱メチル化することを特徴とす
る特許請求の範囲第５項に記載の方法。 - （７）第一工程は冷温で行ない、かつ第二工程は還流ｍ
度で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第６項に記
載の方法。 - （８）塩基が塩基性エチレングリコールモノメチルエー
テルであることを特徴とする特許請求の範開用６項に記
載の方法。
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