NO850444L - Fremgangsmaate for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylperidin eller farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter derav - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylperidin eller farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter deravInfo
- Publication number
- NO850444L NO850444L NO850444A NO850444A NO850444L NO 850444 L NO850444 L NO 850444L NO 850444 A NO850444 A NO 850444A NO 850444 A NO850444 A NO 850444A NO 850444 L NO850444 L NO 850444L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- trans
- acid addition
- fluorophenyl
- compounds
- methylpiperidine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- -1 4-FLUORPHENYL Chemical class 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- MCEJDDOUERRBGG-RBUKOAKNSA-N (3S,4S)-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)-1-methylpiperidine Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)[C@H]1[C@@H](CN(CC1)C)OC1=CC=C(C=C1)OC MCEJDDOUERRBGG-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 38
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 9
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 9
- DENRAWQJOJWLNZ-KXBFYZLASA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCNC1 DENRAWQJOJWLNZ-KXBFYZLASA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WVVMCKRQHBAUPW-JXFKEZNVSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC[C@H]1[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)CCN(C)C1 WVVMCKRQHBAUPW-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CXRHUYYZISIIMT-WCQYABFASA-N [(3s,4s)-4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidin-3-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 CXRHUYYZISIIMT-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- MXIFCNZZUPFATE-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1CN(C)CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 MXIFCNZZUPFATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 2
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIXHMBLBLJSGIB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(F)C=C1 VIXHMBLBLJSGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol Chemical compound NNCC1=CC=CC(O)=C1 OFKWWALNMPEOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-pentanol Chemical compound CC(C)CC(C)O WVYWICLMDOOCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007623 Lordosis Diseases 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N methoxymethanol Chemical compound COCO VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
til fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, potenserer serotonin (5-hydroksytryptamin, forkortet 5-HT) og kan anvendes ved indikasjoner, som er et resultat av, eller stammer fra en forstyrrelse i serotonin- eller 5-HT-systemet.
Den nærmest liggende kjente teknikk er beskrevet i
US patentene nr. 3.912.743 og nr. 4.007.196, hvor den
samme generelle type forbindelse og aktivitet er omtalt,
dog uten at de spesielle forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på noen måte er fore-slått, langt mindre hele det omhandlede emnet som ikke alene innbefatter den kjemiske strukturen, men også de farmakologiske egenskaper for forbindelsene. Det har, som fagmannen vil finne, vist seg at det her omtalte området er fordelaktig og ikke innlysende.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveie-bringe en hittil ukjent forbindelse (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)- 3-(4-metoksyfenoksy )-metylpiperidin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som er nyttige som 5-HT-potenserende midler og ved behandling,
eller lindring, av sykdommer og/eller sykdomstilstander som er et resultat av, eller fremkalt ved, forstyrrelser i 5-HT-systemet. Ytterligere formål vil fremgå nedenfor,
og flere formål vil være innlysende for en fagmann.
Oppfinnelsen vedrører i korthet en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse valgt blant (-)-trans-4-(4-f luorfenyl) -3-(<4-'-me toksy f enoksy) -metylpiperidin og et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidinhydroklorid. De nye forbindelsene er egnet til formulering av et farmasøytisk preparat, som kan anvendes ved potensering av 5-HT, hvor preparatet omfatter en effektiv 5-HT-potenserende mengde av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og spesielt (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidinhydroklorid.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesiell ved at (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metylpiperidin eller et syreaddisjonssalt derav 1-demyteleres. Den frie basen demetyleres fortrinnsvis i oppløsning ved at den frie utgangsbasen omsettes med klormaursyrefenylester og deretter behandles reaksjonsproduktet med en base. Det første trinnet i fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved redusert temperatur, og det andre trinnet utføres ved tilbakeløpstemperaturen. Basen er især'etylenglykolmonometyleter.
Den frie basiske forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, har formelen:
og egnede farmasøytisk , akseptable syreaddisjonssalter derav innbefatter addisjonssalter med både uorganiske og organiske syrer, representert ved hydrokloridet, hydrobromidet7sulfatet, fosfatet, acetatet, fumaratet, maleatet, citratet, laktatet, tartratet eller et liknende farmasøytisk akseptabelt uorganisk eller organisk syre-addis jonssalt . Slike syreaddisjonssalter fremstilles vanligvis ved å' omsette den frie basen med en ekvivalent mengde, eller et overskudd, av den valgte syre, oftest, og hensiktsmessig, ved blanding.:under tilstedeværelse av et nøytralt oppløsningsmidde;l, hvorfra addisjonssalter kan utfelles eller utvinnes på en hvilken som helst tradisjonell måte, f.eks. ved inndamping. Inngivelsen av en forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifø;lge foreliggende oppfinnelse finner fortrinnsvis sted i form av et farmasøytisk akseptabelt , vannoppløselig syreaddisjonssa i, oralt, rektalt eller parenteralt, i form av et farmasøytisk preparat, hvor forbindelsene er tilstede sammen med en farmasøytisk akseptabel væske eller fast bærer eller et fortynningsmiddel. Hydrokloridet (FG 7080) har et smeltepunkt på 165°C til 168°C og en (ct)D<20>på -81° (c = 5 i 96% etanol) .
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan sammen med et tradisjonelt adjuvans, en bærer eller et fortynningsmiddel, formgis til farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoser derav, og kan i en slik form anvendes som faste materialer, f.eks. tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker, f.eks. oppløsninger suspensjoner, emulsjoner, eliksir eller kapsler fylt med dette, som alt er beregnet til oral anvendelse, eller de kan fremstilles som suppositorier for rektal inngivelse eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger til parenteral anvendelse (innbefattet subkutane anvendelser! ). Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseformer kan omfatte konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle mengder, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og en slik enhetsdoseform kan inneholde en hvilken som helst hensiktsmessig effektiv 5-HT-potenserende mengde (eller 5-HT-opptakshemmende mengde) av den aktive bestanddelen, som svarer til den daglige dosen som skal anvendes. Tabletter som inneholder 10 mg aktiv bestanddel, eller mer omfattende fra 10 til 30 mg pr. tablett, representerer på hensiktsmessig måte enhetsdoseformer.
Siden forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten
ifølge foreliggende oppfinnelse, har en høy grad av 5-HT-potenserende (eller 5-HT-opptakshemmende) aktivitet, og lav toksisitet, hvilket tilsammen gir en ytterst gunstig terapeutisk indeks, kan de inngis til et individ, f.eks. en levende dyrisk organisme, som har behov for potensering av serotonin (5-HT) til lindring, behandling eller forbedring;-av en indikasjon som er følsom ovenfor en endring i serotoninbalansen, hva enten det angår serotoninbalansen i det sentrale- eller perifere nervesystemet, eller serotoninbalansen i blodbestanddeler, f.eks. blodplateserotoninbalansen, hvilket er et eksempel på en indikasjon anført under punktene A til N
i det følgende , fortrinnsvis i form av et syreaddisjonssalt, parallelt, simultant eller sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel, især og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk akseptabelt preparat av, uansett om den orale-, rektale- eller
.parenterale (innbefattet subkutane) bane anvendes, i eh effektiv serotonin (5-HT) potenserende (eller 5-HT-opptakshemmende) mengde.Egnede dosisområder er f.eks. 100 til 200 mg daglig, fortrinnsvis fra 10 til 100 mg daglig,
og spesielt fra 30 til 70 mg daglig, hvilket som vanlig'avhenger av den nøyaktige inngivelsesmåten, den form preparatet inngis i, den indikasjon som inngivelsen er rettet mot, det individ det gjelder,legemsvekten av individet og legens eller dyrlegens preferanser og erfaring. Som nevnt fremstilles foreliggende forbindelser ved at (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metylpiperidin eller et syreaddisjonssalt derav 1-demetyleres, fortrinnsvis ved at den frie utgangsbasen i oppløsningen omsettes med klormaursyrefenylester, hvoretter reaksjonsproduktet eventuelt behandles med en base, spesielt basisk etylenglykolmonometyleter. Det første trinnet uitføres vanligvis ved redusert temperatur,
og det andre trinnet ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddel, oppløsningsmidlet er ikke kritisk så lenge det ikke reagerer med reaktantene og reaksjonsproduktet ved reaksjonsbetingelsene.
Følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
1A: (-)- å-(4Jfluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2, 3,6-tetrahydropyridin.
3,8 kg metylaminhydroklorid ble oppløst i 16,1 liter 40% vekt/vekt formaldehydoppløsning og oppvarmet til ca. 70°C. Til den omrørte blandingen ble porsjonsvis tilsatt 7 ,0 liter 4-fluor-a-metylstyren. Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med 3 liter toluen, hvoretter det ble tilsatt 4,2 liter konsentrert saltsyre til den vandige reaksjonsblandingen,
som deretter ble kokt med tilbakeløp i ca. 18 timer.
12,;2 liter vandig ammoniakkoppløsning (d = 0,88) ble deretter tilsatt porsjonsvis, og det materialet som ble utfelt mellom pH 6,4 og pH 9,2 ble ekstrahert i 16 liter toluen. Toluenoppløsningen ble deretter ekstrahert porsjonsvis med fortynnet (0,5 N) saltsyre (64,5 liter) og ekstraktene mellom pH 6,5 og pH 7,25 ble kombinert.
Endelig ble det tilsatt 3 liter vandig ammoniakkoppløsning
(d = 0,88) til disse kombinerte ekstraktene, og det produkt som ble utfelt ble ekstrahert i 10 liter toluen, som deretter ble tørket over kaliumkarbonat. Inndampingen av den tørkede toluenoppløsningen under redusert trykk ga 5,7 kg rå (-)-4-(4-fluci-fenyl)-3-hydroksymetyl-1 -mety] - 1,2,3,6-tetrahydropyridin.
1B: (-' ) -4-(4-f luorfenyl) -3-hydroksynietyl-1 -metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
1765 g (-)-dibenzoylvinsyrehydrat blir oppløst i 4,5 liter
metanol og 1000 g '(-)-4-(4-f luorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin ble oppløst i 500 ml metanol. Det kombinerte oppløsninger ble avkjølt til 0°C og fikk stå over natten.
Det utfelte (-)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2,6-tetrahydropyridindibenzoyltartrat ble isolert. Utbyttet bar 946 gram; smeltepunktet 155-156°C;
(ct)D20 -118°C (c = 2 i metanol).
946 gram av dibenzoyltartratet,. 1,25 liter toluen,
4,25 liter vann og 0,39 kg natriumkarbonat ble blandet og omrørt. Fasene ble separert. Den vandige fasen ble suksessivt ekstrahert med 1 liter og -5liter toluen.
De kombinerte toluenfasene ble tørket med kaliumkarbonat, filtrert og inndampet til 350 gram (-)-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymety1-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med (a)D<20>-134,3° (c = 5 i metanol).
1C: (+)-cis-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metylpiperidin.
250 g (4 )-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 550 ml etanol, 450 ml vann og 110 ml konsentrert saltsyre ble blandet, og blandningen ble tilsatt 5 gram Pd-katalysator (5% på kull). Blandingen ble redusert i en autoklav ved 40 - 45°C ved et trykk på 70 kg/cm 2. Reduksjonen var avsluttet etter 2 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble filtrert, og. 1 liter filtrat ble destillert fra blandingen under vakuum.
Til destillasjonsresten ble det tilsatt 70 ml av en 50% vekt/vekt natriumhydroksydoppløsning og 250 ml toluen. Oppløsningen ble avkjølt og fasen ble separert.
Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 100 ml
toluen. De kombinerte toluenfåsene ble tørket og inndampet til en rest på 245 gram.
Resten ble omkrystallisert fra 2 50 ml petroleum (koke-
punkt 100-140°C) slik at det oppsto 225 gram (+)-cis-4- (4-f luorfenyl) -3-hy drok symety.1-1 -metylpiperidin. Smeltepunkt 65-67 C, (a^o ^5 (c = 5 i metanol).
1D: (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-((4-metoksyfenoksy)-metyl)-1-metylpiperidin (FG 8033).
20 gram (+)-cis-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-1-metylpiperidin ble oppløst i 100 ml toluen og 22 ml trietylamin, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. 13 ml benzensulfonylklorid ble tilsatt iløpet av et
tidsrom på 30 minutter. Blandingen fikk stå over natten. 6 gram natrium ble oppløst i 80 ml metanol, og blandingen ble inndampet. Resten ble oppløst i 100 ml metylisobutyl-karbionol som inneholdt 18 gram p-metoksyfenol,
blandingen ble inndampet og resten ble gjenoppløst i 100 ml metylisobutylkarbinol. Denne blandingen ble blandet med den ovenfor nevnte benzensulfonsyreester-oppløsningen og trietylamin ble destillert av. Blandingen ble deretter kokt med tilbakeløp i en time og inndampet.
Det ble tilsatt 30 ml vann til resten, og blandingen
ble igjen inndampet. Inndampingsresten ble fordelt mellom 100 ml vann og 100 ml toluen. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med porsjoner på 50 ml toluen.
De kombinerte toluenfaser ble inndampet slik at tittelforbindelsen iform av hydrokloridet oppsto. Smeltepunktet av hydrokloridet 178-179°C, (ct)D<20>-75°C (c ) 5 i 96% etanol) .
1E: (-)-trans-4-(4-f luorfenyl) -3-( (4-metoksyfenoksy) - metyl)-piperidin (FG 7080).
20 gram av basen fra eksempel 1D ble oppløst i 95 ml toluen, og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Deretter ble det langsomt tilsatt 9,5 ml klormauresyrefenyl-ester i 19 ml toluen med 4-6°C. Blandingen fikk stå
i 6 0 timer ved romtemperatur. Toluenoppløsingen ble ekstrahert to ganger med 2 0 ml 2 N NaOH og to ganger med 1 N HC1. Toluenfasen ble tørket med kaliumkarbonat og inndampet. Inndampingsresten ble omkrystallisert fra 99% etanol slik at man fikk 16 gram produkt. Dette produktet ble blandet med 8,6 gram kaliumhydroksyd, og 41,3 ml metylenglykolmonometyleter.Blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer, hvoretter det ble tilsatt 42 ml vann og 60 ml toluen. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 2 5 ml toluen. De kombinerte toluenfåsene ble tørket med kalimkarbonat og inndampet slik at man fikk 11,6 gram produkt. Produktet ble oppløst i 40 ml 1N saltsyre og inndampet;, hvoretter inndampingsresten ble oppløst i 50 ml etnaol og inndampet på ny, inndampingsresten fra denne inndampingen ble oppløst i 20 ml 99% etanol. Det ble tilsatt eter inntil produktet ble utfelt, og denne fremgangsmåten ble gjentatt en gang slik at man fikk 10,4 gram av tittelforbindelsen i form av hydrokloridet. Smeltepunkt 165-168°C. (a)D -81°C (c = 5 i 96% etanol).
Representat ive farmasøytiske preparater
a) Tabletter, som egner seg til oral inngivelse,
og som inneholder de nedenstående bestanddeler, kan
fremstilles ved konvensjonelle tabletteringsmetoder:
b) Til suppositorier kan en hvilken som helst vanlig suppositoriebasis anvendes ved at den aktive
bestanddelen inkorporeres i denne, basisen kan være en polyetylenglykol, som er fast ved romtemperatur men som som smelter ved, eller omkring, legemstemperatur.
c) Til parenterale (inkludert subkutane), sterile oppløsninger anvendes den aktive bestanddelen sammen med
tradisjonelle bestanddeler i vanlige mengder, som f.eks. natriumklorid, natirumdihydrogenfosfat, di-natriummedetat, som f.eks, natriumklorid, natriumdi-hydrogenfosfat, dinatirummedetat (etylendiamintetraeddik-syredinatriumsalt ), benzylalkohol, natriumhydroksyd til innstilling av pH-verdi og dobbeltdestillert vann,
og det anvendes konvensjonelle fremgangsmåter som f.eks. filtrering, aseptisk fylling av ampuller og autoklavering for sterilisering.
Andre egnede farmasøytiske preparater vil være umiddelbart innlysende for en fagmann.
Farmakologi
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen harvist seg å vise en uventet gunstig og meget fordelaktig aktivitetsgrad i den klassiske standard-prøve for potensering av 5-hydroksytryptofanindusert hypermotilitet hosmus, hvilket er indikativt for potensering av serotonin, dvs. 5-hydroksytryptamin (5-HT), gjennom hemming av 5-HT-opptak. (J. Buus Lassen, Eurepean Journal of Pharmacology _47, 351- 358 (1978)).
Se også Squires i Acta Pharmacol. et Toxicol. 1972
31 Suppl. 1,35 for en beskrivelse av en annen fremgangsmåte til måling av det samme 5-HT-opptakhemmende fenomenet. Ingen av de forbindelser som er oppført i tabellen I,
ble funnet å utvise monoaminioksydasehemmende aktivitet vurdert ved manglende evne til å indusere hyperaktivitet når de ble inngitt i høye doser, som under undersøkelse av toksisitet (J. Buus Lassen og R.R. Squires, Neuropharmacology Jj5, 485-488 (1 977)). Forbindelsene har videre vist seg å ha lav toksisitet hvorved det oppstår en ytterst gunstig terapeutisk index (TI) beregnet som<LD>50/<ED>50. I. Potensering av 5- HTP- indusert ( 5- hydroksytryptofanindusert) hypermotilitet hos mus ( prosedyre 173).
Prinsipp. Parenteral behandling med 5-HTP øker konsentrasjonen av 5-HT i hjernen, og høye doser som minsker konsentrasjonen av NA og DA) teferanse 1-4). Carlsson et al. har funnet at trisykliske tymoleptiske forbindelser med 5-HT-opptaksblokkerende aktivitet induserer adferds-forandringer hos mus behandlet med 5-HTP (referanse 5). Denne adferden erkarakterisert vedkontinuerlige støtvise bevegelser, hodebevegelser fra side til side, abduksjon av
baklemmene, rystelser og lordose.
Ved anvendelse av denne testprosedyren er den lokomotoriske aktiviteten hos en mus etter forskjellige doser av 5-HTP undersøkt; 150 mg/kg fremkalte et lite fall i motilitet og 600 mg/kg øket aktiviteten. Inngivelse av 5-HT-opptaksblokkerende forbindelser imus forbehandlet med 5-HTP
150 mg/kg øket aktiviteten betydelig.
For behandling med katekolaminsynteseinhibitoren a-metyl-p-tyrosin påvirket ikke denne hyperaktiviteten, derimot hemmet den sentrale dekarboksylasehemmeren 3-hydroksybenzylhydrazin den betydelig (referanse 6).
Øket mengde 5-HT i hjernen synes således å' være nødvendig for utvikling av den abnormale adferden, men kate-kolaminfrigjøring er sannsynligvis ikke relatert til hyperaktivitet.
Måling av motiliteten etter inngivelse av foråøksforbindelser i 5-HTP-forbehandlede mus anvendes derfor som en test for 5-HT-potensering, hvilket sannsynligvis finner sted ved en hemming av 5-HT-opptak.
Metode: Det ble anvendt hunmus på 2 0 - 2 2 gram av NMRI-stammen. Kontrollene mottok 5-HTP 150 mg/kg (15 ml/kg)
i.p. (i.p. = intraperitonealt) og 30 minutter senere fysi dogisk salin (20 ml/kg) s.c. (s.c. = subkutantj) . Motiliteten ble målt med et "Animex" motilitetsmålings-apparat 45 - 75 minutter etter inngivelsen av 5-HTP. Forsøksdyrene fikk inngitt testforbindelsen s.c. (20 ml/kg)
i stedet for fysiologisk saltvann. 5 grupper bestående av 2 mus ble anvendt som kontroll og pr. dose for hver testforbindelse.Testforbindelsen ble dosert ifølge doseskalaen 1, 1,6, 2,5, 4, 6,3 og 10 mg/kg osv.
Den største forsøkte dose er ca. 10% av LD^g.
Resultater: Forsøksdyrenes aktivitet ble sammenliknet med kontrolldyrenes aktivitet. Den beste rette linjen ble anbragt gjennom punktene i et kordinatsystem
(abskisse: log dose, ordinat:, log aktivitet). Ved å
anvende denne linjen kunne man bestemme den dose i mg/kg som forøker aktiviteten til det dobbelte av den aktivitet som finnes hos kontrolldyr som bare mottar 5-HTP. Aktiviteten hos kontroyldyr ble undersøkt i 30
grupper bestående av 2 mus. Disse resultatene ble anvendt til bestemmelse av ED-dosen.
Spesifisitet av testen: Forbindelsene, som er aktive
i undersøkelsen, antas vitenskapelig å potensere 5-HT-funksjonen ved hemning av 5-HT-opptaket.
Referanser:
1. Udenfriend et al. , J. Biol. Chem. 1957, 22_4, 803 - 810 .
2. Johnson et al., Proe.Soc.Exp.Biol.Med. 1968, 128, 509 - 512.
3. Fuxe et al., J.Pharm.Pharmacol. 1971, 23, 420 - 424.
4. Henning og Rubenson, Acta Pharmacol. et Toxicol., 1971, 2_9 , 145 - 154.
5. Carlsson, Brain Res. 1 969, 1_2 , 456 - 460 .
6. J.Buus Lassen, "Animal Pharm.", Abstracts Uppsala 1972, 11.
II. Akutt toksisitet i mus ( prosedyre 001).
Det anvendes en variasjon av fremgangsmåten beskrevet av J.Buus Lassen et al, i European Journal of Pharmacology 3_2
1.08 - 1 15 (1 975:!); Forsøksforbindelsene ble inngitt s.c.
i stigende doser i mus med- 4 dyr ved hvert dosisnivå. Dyrene ble observert i 24 timer, og dødeligheten på
dette tidspunktet ble anvendt til å bestemme LDj-q,
dvs. den dose som dreper 50% av de behandlede mus.
Resultatene er uttrykket som LD^q = mg/kg s.c.
Viktigheten av slike , meget aktive , 5-HT-potenserende forbindelser (5-HT-opptakshemmende forbindelser) er i høy grad erkjent innenfor det medisinske-/ dQt farmakologiske- og farmasøytiske området. Anvendelsen av forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse til regulering av 5-HT er f.eks.
av en verdi ved behandling av en hvilken som helst av tallrike indikasjoner som er følsomme ovenfor endringer i serotoninbalansen (5-HT-balansen) i det sentrale eller perifere nervesystem eller i serotoninbalansen i blodbestanddeler, f.eks. blodplateserotoninbalansen , hvilken fremgår av følgende publikasjoner:
A. Depresjon:
D.L. Murphy et al., Psychopharmacology, s. 1235-1247 (1978 ) .
B. Overvekt:
J. Smedegaard et al., International Journal of Obesity, 5, 377 - 378 (1981).
C. Myoklonussyndrom:
I. Magnussen et al., Acta Neurol. Scandinav. 66, 276 - 282, 2182.
D. Migrene:
J. Dalsgaard-Nielsen,et al. Acta Neurol. Scandinav. 66, 191 - 198 (1982) .
E. Spenningshodepine:
Ottar Sjaastad, Cephalalgia 3, 53 - 60 (1983).
F. Astma:
Philip Toennesen, Allergy 3_8 ,283 - 286 (1983).
G. Antiinflammatorisk aktivitet:
W.K. Khanna et al., Indian Journal of Experimental Biology, 1_8, 607 - 61 1 (1980).
H. Aktivitet mot hukommelsessvekkelse:
H. Weingartner, Science 2_21_, 472 - 474 (1 983).
I . Aktivitet mot demens:
I. Bergman et al. , Psychopharmacology ^0, 27 9 - 283, (1983).
J. Analgesisk aktivitet:
F. Johansson og L. von Knorring, Pain ]_, 69 - 78 (1979) .
K. Fobisk angst:
L. Evans et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. 4, 75 - 79, (1980).
L. Alkoholisme:
C.A. Naranjo. Meeting of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, avholdt i San Diego, California, U.S., (9. mars 1983).
M. Behandling av katapleksi:
M. Schachter og J.D. Parkes ., Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 4_3, 171 - 1 74 ( 1 980).
N. Behandling av narkolepsi:
Anonym. The Lancet, s. 845 (1975), I.
Resultatene fra testen 173 for 5-HT-potensering (eller 5-HT-opptakshemming) og testen 001 for akutt toksisitet, som begge ble utført subkutant og i samme type forsøksdyr, nemlig mus, angis i tabellen 7, hvor det ikke bare er angitt resultater for forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, FG 7080, men også for nært beslektede forbindelser, hvorav noen lenger har vært kjent og andre er formulert og fremstilt for første gang i den senere tid ,alle forbindelsene ble undersøkt i form av et vannoppløselig salt.
Av tabellen fremgår det at forbindelsen FG 70 80 er bemerkelsesverdig og forbausende overlegen med hensyn til 5-HT-potensering i forhold til de fleste strukturelt nært beslektede forbindelsene, som ble vurdert, og enda mer bemerkelsesverdig og forbausende overlegen i forhold til de strukturelt nærmest beslektede forbindelsene når man vurderer den terapeutiske indeksen.
Direkte sammenliknet med det tilsvarende (+)-trans-isomer FG 8035 er forbindelsen FG 7080 nesten 22 ganger (eller 2200%) så aktiv med hensyn til 5-HT-potensering, og har en terapeutisk indeks som er mer enn 41 ganger (4100%) større enn FG 8035.
Sammenliknet med FG 7006, (-)-transkonfigurasjonen av den tilsvarende des-p-fluorforbindelse, er den 5-HT-potenserende aktiviteten av FG 7080 nesten 20 ganger (2000%) større og har en terapeutisk indeks som er mer enn 55 ganger eller 5500% større, mens FG 7080 overgår den tilsvarende (+)-trans-des-p-fluor-isomeren FG 4996 med en faktor på ca. 9 (900%) hva angår 5-HT-potensering og har en terapeutisk indeks , som er 71 ganger (7100%) større.
Andre sammenlikninger med FG 70 80 er som følger:
Angivelse av hvor mange ganger bedre
FG 7080 er sammenliknet med de angitte betingelser:
Den uventet størrelsen av de fordelaktige karakteristika eller egenskaper for forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, fremgår av sammenlikningene ovenfor. Elementanalyser for nye fluorfenyl-(metoksyfenoksymetyl)pi-peridinforbindelser syntetisert i eksempel 1.
Av det ovenfor nevnte fremgår det at det med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en hittil ukjent 5-HT-potenserende forbindelse, nemlig 4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller syreaddisjonssalter derav, som har fordelaktige og uventede egenskaper.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylpiperidin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at
(-)-trans-4-(4-f luorfenyl)-3-( (4-metoksyf enoksy: ) - metyl)-1-metylpiperidin eller et syreaddisjonssalt derav 1-demetyleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den frie basen demetyleres i oppløsning ved at den frie utgangsbasen omsettes med klormaursyrefenylester og at reaksjonsproduktet deretter behandles med en base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det første trinnet' utføres ved redusert temperatur, og det andre trinnet utføres ved tilbakeløps-temperaturen.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basen er basis etylenglykolmono-etyleter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/577,844 US4585777A (en) | 1984-02-07 | 1984-02-07 | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO850444L true NO850444L (no) | 1985-08-08 |
Family
ID=24310381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO850444A NO850444L (no) | 1984-02-07 | 1985-02-06 | Fremgangsmaate for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylperidin eller farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter derav |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4585777A (no) |
EP (1) | EP0152273B1 (no) |
JP (1) | JPS60181071A (no) |
AT (1) | ATE46146T1 (no) |
CA (1) | CA1246082A (no) |
DE (1) | DE3572807D1 (no) |
DK (1) | DK53285A (no) |
ES (1) | ES8601131A1 (no) |
FI (1) | FI850449L (no) |
GR (1) | GR850309B (no) |
IE (1) | IE850286L (no) |
NO (1) | NO850444L (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0223334B1 (en) * | 1985-08-10 | 1991-07-10 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols |
IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
GB8626936D0 (en) * | 1986-11-11 | 1986-12-10 | Ferrosan As | Treatment |
HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
GB9623359D0 (en) * | 1996-11-09 | 1997-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9700690D0 (en) | 1997-01-15 | 1997-03-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
AU7708998A (en) | 1997-05-29 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel process |
PT994872E (pt) | 1997-06-10 | 2001-09-28 | Synthon Bv | Composto de 4-fenilpiperidina |
AU2002301956B2 (en) * | 1997-06-10 | 2006-02-09 | Synthon B.V. | 4-phenylpiperidine compounds |
CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
GB9914583D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
AU2000246280A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Synthon B.V. | Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols |
AU2001270858A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives |
WO2002028834A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof |
US6777554B2 (en) | 2001-02-05 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds |
NL1017421C2 (nl) * | 2001-02-21 | 2002-01-15 | Synthon Bv | Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine. |
US6930186B2 (en) | 2001-06-13 | 2005-08-16 | Teva Pharmacetical Industries Ltd. | Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities |
US20070142389A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Pfizer Inc. | Piperidine derivatives |
EP2727915B1 (en) * | 2007-09-13 | 2016-04-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3]dioxoles and derivatives thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
-
1984
- 1984-02-07 US US06/577,844 patent/US4585777A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-01-07 CA CA000471622A patent/CA1246082A/en not_active Expired
- 1985-02-04 GR GR850309A patent/GR850309B/el unknown
- 1985-02-04 FI FI850449A patent/FI850449L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-06 JP JP60020218A patent/JPS60181071A/ja active Granted
- 1985-02-06 DE DE8585300793T patent/DE3572807D1/de not_active Expired
- 1985-02-06 EP EP85300793A patent/EP0152273B1/en not_active Expired
- 1985-02-06 ES ES540172A patent/ES8601131A1/es not_active Expired
- 1985-02-06 NO NO850444A patent/NO850444L/no unknown
- 1985-02-06 AT AT85300793T patent/ATE46146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 IE IE850286A patent/IE850286L/xx unknown
- 1985-02-06 DK DK53285A patent/DK53285A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK53285D0 (da) | 1985-02-06 |
DE3572807D1 (en) | 1989-10-12 |
IE850286L (en) | 1985-08-07 |
EP0152273A3 (en) | 1986-12-30 |
ES540172A0 (es) | 1985-11-16 |
US4585777A (en) | 1986-04-29 |
EP0152273A2 (en) | 1985-08-21 |
ATE46146T1 (de) | 1989-09-15 |
JPS60181071A (ja) | 1985-09-14 |
JPS6135176B2 (no) | 1986-08-12 |
ES8601131A1 (es) | 1985-11-16 |
CA1246082A (en) | 1988-12-06 |
DK53285A (da) | 1985-08-08 |
FI850449L (fi) | 1985-08-08 |
FI850449A0 (fi) | 1985-02-04 |
EP0152273B1 (en) | 1989-09-06 |
GR850309B (no) | 1985-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO850444L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av (-)-trans-4-(4-fluorfenyl)-3-(4-metoksyfenoksy)-metylperidin eller farmasoeytisk akseptable syreaddisjonssalter derav | |
AU693892B2 (en) | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof | |
US10206913B2 (en) | 4-[2-(2-fluorophenoxymethyl)phenyl]piperidine compounds | |
KR960015087B1 (ko) | 피페리딘 아편양 길항제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 | |
JPS6254095B2 (no) | ||
NO329065B1 (no) | Derivater av N-[fenyl(piperidin-2yl)metyl]benzamid og anvendelse av de samme i terapeutika | |
NO156690B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. | |
NO136094B (no) | ||
JPH0564942B2 (no) | ||
NO166557B (no) | Innretning for omstabling av en bladstabel. | |
US4232037A (en) | 2,6-Dialkoxybenzamides, intermediates, pharamaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders | |
US5780487A (en) | S-2'- 2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl! cinnamanilide | |
US4593036A (en) | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator | |
KR100707904B1 (ko) | 항히스타민 피페리딘 유도체 및 이를 제조하기 위한 중간체 | |
JP2012501307A (ja) | ピペリジン−4−アセトアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 | |
NO138804B (no) | Analogifremgangsmaater til fremstilling av aminosyrederivater med antidepressiv virkning | |
JPH05502867A (ja) | ピペリジン化合物及び医薬組成物 | |
JP2525244B2 (ja) | (+)1―〔(3,4,5―トリメトキシ)―ベンジルオキシメチル〕―1―フェニル―N,N―ジメチル―n―プロピルアミン | |
JP2012501306A (ja) | うつ病及びパニック障害を含むcns障害の処置に有用なピペリジルプロピオンアミド誘導体 | |
CA1109484A (en) | 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders | |
JPH0645614B2 (ja) | 3−アミノプロピルオキシフエニル誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物 | |
IE903418A1 (en) | (+)-(2-Hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-3-tolymethane and¹the salts thereof, a process for the preparation thereof,¹pharmaceuticals containing this compound, and the use¹thereof | |
NO118171B (no) |