JPS60136552A - セミカルバジド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 し産業上の利用分野〕 この発明は、抗炎症性および鎮痛性薬剤として有用な新
規なセミカルバジド誘導体に関するものであり、医療の
分野で利用される。

〔従来技術〕

抗炎症および鎮痛作用を有するある神のＮ−置換１，２
，３．６−チトラヒドロピリジン誘導体は、例えば、米
国特許第４，０８８，６５３号および［ジャーナル　オ
ブ　メディシナル　ケミストリー（Ｊｏｕｒ−ｎａｌ　
ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｑｔｒｙ）Ｊ　
２５巻、７２０−７２３頁、１９８２年等に記載されて
いる。

−また、この発明の目的化合物と類似の化学檎造を有す
るある種のセミカルバジド誘導体も、例えば、「ジャー
ナ７し　オブ　メディシナル　ケミス＋−Ｕ−（Ｊｏｕ
、ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ、ｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
Ｓ−ｔｒｙ）Ｊ１１巻、１７１−１７２頁、１９６８年
、［ジャーナル　オブ　ケミカル　ソサエティ（ＪＯｕ
ｒ−ｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ
）Ｊ　２１６０−２１６５頁、１９５６年、およびフラ
ンヌ特許第１．５２１，９５９号に記載されている。し
かし、これら化合物が抗炎症および鎮痛作用を有してい
ることは知られていない。

し発明の目的〕 この発明は、抗炎症作用および鎮痛作用を有する新規な
セミカルバジド誘導体を提供することを目的とする。

〔発明の構成〕

この発明の目的化合物であるセミカルバジド誘導体は、
次の一般式〔１〕で示される。

〔式中、Ｒ１は水素、 Ｒ２ハ水素、低級アＩレキル基、ア！しく　低Ｒ）７７
レキｌし基、低級アｌレケニル基またはアリール基、Ｒ
３は低級アルキル基、アル（低級）アルキル基、低級ア
ルケニ！Ｖ仏もしくはアリール基、またはＲ２およびＲ
３は互に結合しアリールで置換されていてもよい（Ｃ２
−０６）アルギリデン基を形成するか、もしくは隣接す
る窒素原子と共に飽和もしくは不飽和の５−もしくは６
員複素環基を形成し、該複素環基はアリールで置換式れ
ていてもよい；または、 Ｒ１およびＲ２は隣接する二つの窒素原子と共にな−〕
て形成される飽和もしくは不飽和の５−もしくは６員１
製素環基または１，２−ジアザスピロアルカン−１，２
−シイＩＬ／基、 Ｒ３は７に素、低級ア）Ｖキル基、アル（低級）アルキ
ル）ｖ基、低級アルケニル基またはアリール基１．；Ｒ
４はアリール基を惹味し、該アリール基は低級アルキル キ！レアミノ、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、低
級アルカノイル、エステル化カルボキシおよびカルボキ
シから選択された置換基を有していてもＸはＯまたはＳ
″′Ｃある。

但し、Ｒ２が水素または（Ｃニー０２）アルキルＪし基
でｉ、Ｆｌ’がハロゲン、低級アｌレキル、低級アルで
ある場合には、Ｒ３における低級アルキル基は、（Ｃ３
−０６）アルキル基である〕 目的化合物〔１〕およびその医薬として許容される塩は
以下の方法により製造することができる。

製造法１ 製造法２ ’Ｆ′ｆｃはヤの唱　またはその塩 製造法６ Ｒ５ 製造法４ 製造法５ 製造法６ ｃｉｅ〕ｕｆＪ またはその塩　またはその塩 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸはそれ
ぞれ前記に同じであシ、Ｙは水素またはアリール、Ｒａ
とＲａは隣接する窒素原子と共にアリールで置換されて
いてもよい部分または完全飽和６員複素環基を形成し、 ＲｂとＲｂは隣接する二つの窒素原子と共に不飽和５−
４たは６員複素環基を形成し、 ＲｏとＲ８は隣接する二つの窒素原子と共に部分但し、
Ｒ２が水素または（Ｃ□−０２）アルキル基で１、Ｒ’
がハロゲン、低級アルキｌし、低級アルである場合には
、Ｒ３における低級アルキｌし基は（Ｃ３−０６）アル
キｌし基である〕 この明細書の上記説明および以下の記載において、本発
明の範囲に包含される櫨々の定−一マの好適な例を以下
詳細に説明する。

「低級」とは、特別の指示がなければ、炭素原子１〜６
個を有する基を意味する。

Ｒ，ＲおよびＲにおける低級アルキル基の好適す例とし
ては、メチル、エチｌし、プロピｌし、インプロピル、
ブチル、イソブチル、第三級ブチｌし、ペンチル、ヘキ
シ１し等の直鎖状または分校状のものが挙げられる。

Ｒ２およびＲ３における低級アルケニル基の好適な例と
しては、ビニル、アリル、１−プロペニル、３−−ｆテ
ニル、４−ペンテニル、５−へキセ＝ル等が挙げられる
。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＲ２とＲ３またはＲ：とＲ
ａとで形成された酸系環基における置換分であるアリ−
１しの好適な例としてはフェニｌし、ナフチＪＶ％が挙
げられる。

ＲおよびＲにおけるアル（低級）アルキル基の好適な例
としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、
ベンズヒドリル、トリチル等が挙けられる。

ＲとＲとで形成されるＣＯ２−０６）アルキリデン基の
好適な例としては、エチリデン、プロピリデン、イソプ
ロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン
等が挙けられる。これら（Ｃ２−０６）アルキリデン基
は、適当な置換基を有していてもよいアリール基で置換
されていてもよい。置換基を有していてもよいアＩＪ　
／し基の好適１１１とし−ｒＬ　フェニル、２−メチル
フェニル、４−クロロフェニ１し、ナフチル等が挙けら
れる。

従って、そのような置換基を有する（Ｃ２−０６）アｔ
ｖキＩ）テンの好適な例としては、１−フェニルエチリ
デン、２−フェニルエチリデン、１．２−ジフェニルエ
チリデン、１−フェニ７レプ口ビリデン、１−（４−ク
ロロフェニＩし）エチリデン等７＞４けうれる。

Ｒ２、Ｒ３および隣接する窒素原子とで形成される飽４
１１捷たは不飽和（Ｄ５−４たは６員限素環基の好適な
例としては、ピロリジン−１−イル、ビロリン−１−イ
ｌし、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１、
（ル、イミダゾ−ｌレ−１−イル、ビラゾリンソー１−
イｌし、モルホリノ、ヒ０ぺ１Ｊジノ、ビベヲジンー１
−イアし、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，
２−シヒト和ヒリシンー１−イル、１，２，５．６−テ
トラヒドロビリジン−１−イｌＶ等が挙けられる。これ
ら複素環基は前記例示のようなアリール基で置換されて
いてもよい。７１〕−ル法を有するこれら複素環基の好
適な例としては、４−フェニｌレー１．２，３．６−チ
トラヒドロビレジン１−イｒし、４−フェニルピペリジ
ノ−１，（Ｉし等が挙げられる。

Ｒｇ、Ｒλと隣接する窒素原子により形成される部分ま
たは完全飽和の６員複累環基の好適な例としては、ピペ
リジノ、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１．２
−ジヒドロピリジン−１−イｌしまたハｌ、２．ろ、６
−テトラヒドロピリジン−１−イｌしが挙げられる。こ
の複素環基はＹとして例示したようなアリ−１し基で置
換されていてもよい。アリール基を有する前記複素環基
の好適な例としては、４−フェ二Ｉレー１．２，３．６
−チトラヒドロビリシン、４−フェニルピペリジノ等が
挙げられる。

Ｒ１、Ｒ２および隣接する二つの窒素原子とで形成され
る飽和または不飽和の５−または６員複素環基の好適な
例としては、ピラゾリジンジイル、ル ベルヒドロピリダジンジイル、ピラゾリンシイ＊、１．
２，３．４−テトラヒドロピリダジンシイｌし、１．２
，３．６−テトラヒドロピリダジンシイ７し等カ挙げら
れる。

ＲＬ、Ｒもおよび隣接する二つの窒素原子とで形成され
る不飽和５−または６員複素環基の好適な例としては、
１　、２．５．６−テトラヒドロピリダジンジイル、１
，２，３．４−テトラヒドロピリダジンジイル、１，２
−ジヒドロピリダジンジイル、ピラゾリンジイル等が挙
けられる。

Ｒミ、Ｒｇおよび隣接する二つの窒素原子とで形成され
る部分または完全飽和の５−または６員複素環基の好適
な例としては、１，２，３．６−チトラヒト和ピリダジ
ンシイｌし、べｌジヒドロピリダジンジイル、ピラゾリ
ジンジイルＶ等が埜けられる。

Ｒ１、Ｒ２および隣接する二つの窒素原子とで形成され
る１、２−シアザヌピロアｌレカンー１，２−ジイル基
の好適な例としては、１，２−ジアザスピロ［２，５Ｊ
オクタン−１，２−シイｌし、１，２−ジアザスピロ［
−２，６Ｅノナン−１，２−シイ７し、１．２−ジアゾ
スピロ［４，５）デカン−１，２−ジイル等カ挙げられ
る。

Ｒ４のアリール基は、前記低級アルキ１し；ハロゲン（
例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ累〕；低級アｌ
レコキシ〔例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、第三級ブトキシ、ベンチｔＶオキシ、へキシ
ルオキシ、等〕；低低級アレレキｌレアミノ例えハ、゛
メチｌレアミノ、エチｌレアミノ、プロピルアミノ、へ
キシｌレアミノ、ジメチｌレアミノ、シエチｌレアミノ
、ジプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、等〕；ハロ（
低級）アルキｌＶ〔例エバ、クロロメチＷ、フルオロメ
チル、ブロモメチル、シフＩレオロメチル、ジクロロメ
チル、トリノルオロメチル、トリクロロメチル、２−フ
ルオロエチｌし等〕；ヒドロキシ；低級アｌレカノイｌ
し〔例工ば、ホルミル、アセチル、プロピオニｌし、ブ
チリル、イソブチリｌし、ピバロイル、バレリル、へキ
サノイル等〕；エステル化されたカルボキンし例えば、
置換または非置換低級アルコキシ力）ＶポニｌＬ／（例
えば、メトキシカ７レポニＩＶ、エトキシカｉｖボニル
、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、へキシ
ルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカｌレポニ）
Ｖ、２．２．２−　）リクロロエトキシ力！レボニル等
）、置換または非買換アリールオキシカルボニル（例工
ば、フェノキシカｌレボニル、４−ニトロフエノキシカ
ルポニＩし、２−−）−７チルオキシカルボニ ル＜　低ｉ）アルコキシカｌレポニｌしく例エバ、ベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、
ベンズヒドリフレオキシ力！レボニｌし、４−ニトロベ
ンジルオキシカｉｖボニル等）〕；およびカｌレポキ７
から選択した置換基で置換されていてもよい。

そのような置換基を有するＲ４のアリ−７し基の好適な
例としては、低級アルキＪＶ置換アリール（例えば、０
−トリル、ｍ−）リル、ｐ−）すｌし等〕、ハロゲン化
アリールし例、ｔば、２−フルオロフェニル、５−フル
オロフェニル、４−フルオロフェニル ニｌし、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４
−ヨードフェニル、２．４−ジフルオロフェニル、３．
４−シフルオロフェニｌし、４−フルオロナフタレン−
１−イＪＶ等〕、低級アルコキシ置換アリール［［、ｔ
Ｕ、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニｌし、
４−エトキンフェニル、４−へキシルオキシフェニｌし
、５−メトキシナフタレン−１−イル等〕、低級アルキ
ｌレアミノ置換アリールし例、ｔＪｆ、　４−メチルア
ミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−ジエ
チルアミノフェニル、５−ジメチルアミノナフタレン−
１−イルｖ等〕、ハロ（低級）アルキｌし置換アリール
し例えば、４〜トリフｌレオロメチルフエニｌし、２−
）リフｌレオロメチｌレフェニル、４−１−リクロロメ
ナルフェニンＶ、４−）リフルオロメナルナフタレン−
１−イル等〕、ヒドロキシ置換アリール〔例えは、４−
ヒドロキシフェニ７し、６−ヒトロキシフエニｌし、２
−ヒドロキシフェニＩし、２−ヒドロキシナフタレン−
１−イｌし等〕、低級アルカノイル置換アリールし例え
ば、４−ホルミｌレフェニル、４−アセチフレフェニル
、２−プロピオニフレフェニル等〕、エフテル化カフレ
ボキシ置撲アリ−７し〔例λば、４−メトキシカルボニ
ルフェニル、２−エトキシ力ルポ二ルフェニル、４−フ
ェノキシカｌレポニｌレフェ：：　ＩＶ　、４−　／＜
ンシ７レオキシ力ルポニルフェニｌし等〕、力！レボキ
シ置換アリ−１しし例えば、４−カルボキシフェニル、
５−カルボキシフェニル、２−カフレボキシフェニル、
等〕、低級アルキルおよびハロゲン置換アリール〔例え
ば、４−）Ｉレオロー２−メチフレフェニル、２−フｌ
レオロー４−メチルフェニｌし、４−フルオロ−２−エ
チルフェニｌし、２１４−ジフルオロ−６−メ千ルフエ
ニｌし等〕、ハロゲンおよび低級アフレコキシ置換アリ
−１しし例えば、３−クロｔ；ｌ−２−メトキシフェニ
！し、４−７７レオロー２−メトキシフェニｌし、２−
フルオロ−４−メトキシフェニｌし、２．４−ジフルオ
ロ−６−メトキシフェニル等〕などが挙げられる。

弓、のエステＩし化カルボキシ置換アリール基ならびに
呪のカルボキシ置換アリ−ｉｖ基の好適な例としては、
上記Ｒ４に例示のものが挙げられる。

目的化合物（１〕の医薬として許容される塩の好ましい
例は通常の無形性の塩であシ、アルカリ金属環（例えば
ナトリウム塩、カリウムｍ、Ｓ’〕オよびアルカリ土類
金属塩し例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、等〕
のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基環〔例えば
、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシフレアミン塩、Ｎ、Ｎ
’−１ベンジｌレエチレンジアミン塩、等〕、有機酸塩
〔例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンヌｌレホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トノレ
ニンスルホン酸塩、等〕、無機酸塩〔例えば、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、等〕、アミノ酸との
塩し例えば、アｌレギニン福、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩、等〕などが挙げられる。

この点に関し、化合物（１ａ〕、〔１ｂ〕、〔１ｃ〕、
〔１（１）、〔１ｅ〕および〔１ｆ〕は化合物〔１〕の
範囲に包含されるので、これら化合物〔１ａ〕、〔１ｂ
〕、〔ＩＯ３、〔１（１）、〔Ｉｅ〕および〔１ｆ〕の
好適な塩としては前記目的化合物〔１〕で例示したもの
を挙げることができる。

以下目的化合物〔１〕およびその塩の製造法を詳細に説
明する。

製造法１ 目的化合物〔１ａ〕およびその塩は、化合物［１１３ま
たはその塩を化合物（ＩＩＩ　〕またはその塩と反応さ
せることによって製造することができる。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホ７レム
、塩化メチレンのような溶媒またハ反応に悪影響を及ぼ
さないその他のあらゆる有機溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ないし加温下
で反応が行われる。

製造法２ 目的化合￥ｔｎ（−１３またはその塩は、化合物し１１
〕またはその塩を化合物ＬＩＶＪもしくはその方ルデキ
シ基、ジチオ力）Ｖボキシ基、メｌレカプトカｌしぎニ
ルによって製造することができる。

化合物〔１１］の好適な塩としては、化合物（１〕の塩
として例示した酸イχｊ加塩が挙げられる。

化合物ロＶＪＯカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、メ
ＩレカプトカｌレポニＩＬ／基″！、たけヒドロキシチ
オ力！レボニル基における好適な反応性誘導体としては
、エステＪＶ、酸ハロゲン化物、酸無水物等が挙げられ
る。反応性誘導体の好適な例としては、酸ハロゲン化物
し例えば１１％化物、酸臭化物等〕；苅称注酸無水物；
脂肋族カルボン酸し例えば酢酸、ピバリン酸等〕、置換
されたリン酸し例えばシアルキｌレリン酸、ジフェニＩ
Ｖリン酸等〕のような酸との１３Ｃ合酸無氷物；または
１氏級アルキルエステル１［ｉｉ：メチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、ヘキシｌレエフテル
等Ｊ、ｆ！換さｉていてもよいアル（低級）アルキルエ
ステルし例工ばベンジルエステル、ベンズヒドリ）Ｖエ
フテル、ｐ−クロロペンシルエステＩＶ等］、ｉｔ！さ
れていてもよいアリールエステル〔例えＲフェニルエス
テル、トリフレエステル、４−ニトロフェニルエステル
、２．４−シニトロフェニルエフテｌし、ペンタクロロ
フェニルエステル、ナフチｌレエフテ７し等〕また１１
”ｌＮ、Ｎ−ジメ千ルヒドロキシｌレアミン、Ｎ−ヒド
ロキシヌクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドあ
るいは１−ヒドロキシ−６−クロロうなエステｌしを挙
げられる。これらの反応性誘導体は、用いる化合物ＬＩ
Ｖ〕の種類によって、適宜選択することができる。

化合物〔１ｖ〕またはその反応性誘導体の好適な樵とし
ては、化合物〔１〕について例示したものと同が じもの〜挙げられる。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メナレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンのような慣用の溶媒または反応に慈影響を及ぼさな
いその他のあらゆる自（幾重媒中で行われる。これらの
溶媒の中で、親水性の溶媒は水と混合して用いてもよい
。

化合物〔１ｖ〕を遊離酸“またはその塩の形でこの反応
に用いる場合には、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルシカｌレ
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシＩＶ−Ｎ−モルホ１１ノ
エチル力ルポジイミド、Ｎ−エチＪレーＮ　−（３−ジ
メチＩＶアミノプロピル）カルボジイミド、塩化チオニ
ル、塩化オキサリル、低級アルコキシカＪＶボニルハロ
ゲン化物し例えばクロロギ酸エチル、クロロギ敵イソブ
チ”等）、１−１　ｐ−りａロベンゼンヌＩＶホニ７レ
オキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等の
ような慣用の縮合剤の存在下に行うことが望しい。反応
（ｌ−ｔ、捷た、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化
ナトリウム等のような慣用の塩拮の存在下に行うことが
望しい。

反応温度は特に限足烙れず、反応は冷却下ないし加熱下
で行うことができる。

製造法６ 目的化合物〔１つおよびその塩は、化合物〔Ｖ］もしく
はそのカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、メルカプト
カｌレポニＪＶ基もしくはヒドロキシチオカルボニル基
における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物Ｌ■〕
またはその塩と反応させることによって製造することが
できる。

化合ｅ＋ｃＶ、）のカルボキシ基、ジチオカルボキシ基
、メ７ノカブト力！レボニｌし基またはヒドロキシチオ
カルボニル基における好適な反応性誘導体としては、前
記の製造法２で化合物（ＩＶＩについて例示したものと
同じものが挙げられる。

この反応は、製造法２と実質的に同様の方法で行うこと
ができ、従ってこの反応の反応様式および反応条件〔例
えば溶媒、縮合剤、反応温度等〕は、製造法２で説明し
たものを挙（げることかできる、 製造法４ 目的化合物しＩ’０３およびその塩は、化合物ＣＶＩＬ
Ｊ捷たはその塩を還元して製造することができる。

この反応は、慣用の方法、すなわち化学的還元または接
触還元で行うことができる。

化学的還元に用いられる好適な還元剤は、水素化アｊＶ
ミニウム化合物し例えば水素化アルミニウムリチウム、
水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウム、
水素化トリットキシアルミニウムリチウム、水素化トリ
ーｔ−ブトキシアルミニウムリチウム等〕、水素化ホウ
素化合物〔例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
累リチウム、７ＫＳ化シアノホウ素ナトリウム、刀（素
化ホウ素テトラメナルアンモニウム、ポラン、ヅボ゛ラ
ン等〕などのような７ｘ素化金属化合物が挙けられる。

接触還元に用いられる好適な触媒は、白金触媒し例えば
白金板、白金海綿、白金黒、白金コロイド、酸化白金、
白金線等〕、パラジウム触媒し例えばパラジウム海綿、
パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−カーボン
、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パ
ラジウム−炭酸バリウム等〕、ニッケル触媒〔例えば還
元二ソケＷ、酸化ニッケル、ラネーニッケｌし等〕、コ
バｌシト触媒し例えば還元コバルト、ラネーコバルト等
〕、鉄触媒〔例えば還元鉄、ラネー鉄等〕、銅触媒〔例
えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等〕などの慣用の触
媒である。

この製造法の反応は、通常７Ｋ、アルコ−７し〔例エバ
メタノール、エタノ−Ｉし、プロパ／　、、９Ｊ、酢酸
、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などの溶媒中またはその混合物中で行われる。

反＋１ＣＡば、冷却ないし加温下のようなやや穏やかな
条件下に行うことが望ましい。

この方法においては、化合物［Ｖｌｌ、）のピリジニオ
部分は用いられる還元法および試薬に応じて還元サレ、
ピペリジノ！、１．４−ジヒドロピリジン−１−イルｘ
、１．２−ジヒドロピリジン−１−イルあるいは１，２
，３．６−テトラヒドロビリジン−１−イｌし基になる
。

製造法５ 目的化合物［１ｔＤおよびその塩は、化合物ＬＩＣＪ行
うことができ、従って、この反応の反応様式および反応
条件し例えは還元方法、還元剤、溶媒、反応ｚ′品度等
〕は製造法４で説明したものを適用できる。

製造法６ 目的化合物〔１ｆ〕およびその塩は、化合物しｉｅ〕ま
たはその塩を脱エフテル化反応に付すことによって製造
することができる。

こあ反応は、加ＺＫ分解、還元等の常法に従って行われ
る。

加７に分解は、塩基またはｌレイス酸をも含めた酸の存
在下に行うことが望しい。好適な塩基としては、アルカ
リ金属し例えばナトリウム、カリウム等〕、アルカリ土
類金属し例えばマグネシウム、カｌレシウム等〕、それ
らの水酸化物または炭酸塩あるいは炭酸水素塩、トリア
ルキフレアミン（例エバトリメチルアミン、トリエナル
アミン等Ｊ、ピコリン、１，５−ジアザビシクロＣ４，
３，０Ｊノネン−５，１，４−ジアザビシクロＬ　２．
．２．２　〕オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，
４，０Ｊウンデセン−７等の無機塩基または有機塩基が
挙けられる。好適な酸としては、有機酸〔例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸等〕および無機酸し例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等
Ｊが挙げられる。トリハロ酢酸し例えばトリクロロ酢酸
、トリフルオロ酢酸等〕などのルイヌ酸を用いて脱離反
応を行う場合には、カチオン抽促剤〔例工はアニソール
、フェノール等〕の存在下に行うことが望しい。

加水分解反応は通電、水、アルコ−７しし例えばメタノ
−７し、エタノールｌ、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ランのような溶媒中、それらの混む物中またはＪ５１応
に？、影響を及ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行わ
れる。前記の塩基または酸か液状のときは、これらは溶
媒を兼ねて用いることができる。反応温度は特に駆足さ
れず、辿常冷却下ないしガ」漏下で反応が行われる。

Ｎ　元１ｄ　、ベンジル、ベンズヒドリル、４−ニトロ
ベンジル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロ
エチｌし等のエステル部分の１悦離ＫＪ用することが望
しい。脱離反応に適用し傷る還元としては、化学的還元
および接触還元が挙げられる。

化学的還元に用いられる好適な還元剤は、金属〔例えば
錫、亜鉛、鉄等〕捷たは金属化合物し例えば塩化クロミ
ウム、酢酸クロミウム等〕と有機酸または無機酸〔例え
ばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフｌレオ口０Ｆｅｌ
ｌ、ｐ−）ルエンヌルホン酸、塩酸、臭化水素酸等〕と
を組合せたものが挙げられる。

接触ＪＷ）元に用いられる触媒としては、製造法４で例
示したものと同じものが挙げられる。

還元反応は通常、７Ｋ、メタノール、エタノール、プロ
パツール、Ｎ１Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応
に息影響を及ぼさない慣用の溶媒中ま１こはそれらの混
合物中で行われる。加えて、前記の化学的還元に用いら
れる酸が液状である場合は、それらは溶媒を兼ねて用い
ることができる。芒らに、接触還元に用いられる溶媒は
、前記の溶媒およびそれ以外のジエナルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等の■用な溶媒またはその
混合物であってもよい。

この還元反応の反応温度は特に限定きれず、通常反応は
冷却下ないし加温下で行われる。

上記の製造法によって得られる目的化合物シ１〕は、再
結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィ等の常法で分離
と製される。

原料化合物〔１ｖ〕、〔Ｖ］およびＣ■ｌりのうち、新
規化合物は、後記の製造例、またはそれらと構造的に類
似する化合物の製法として当業者に知られた方法により
製造することができる。

目的化合物シ１〕および原料化絵物［１１つないし［Ｖ
ｌＤはそれぞれその分子内に不斉炭素原子による立体異
性体を１個以上含有していてもよく、化ａ物シ１」ない
しＬＶＩＩ３のこのような異性体は全てこの発明の範囲
内に包含される。

この発明の目的化合物であるセミカフレバシト誘導体し
ｌ」およびその医薬として許容きれ得る塩は抗炎症およ
び鎮痛作用を有し、炎症および種々の疼抽し例えば頭痛
、歯痛、生理痛等〕の治療に有用である。

治療の目的には、この発明の化合物を有効成分とし、経
口または非経口的投与に適した有機または無機の固体ま
たは液体の賦形剤の如き医薬として許容し得る担体と共
に含有する医薬製剤の形で、使用し得る。その医薬製剤
の形としては、カプセｔｖ剤、錠剤、糖剤、顆粒剤、溶
液、賊濁液、乳剤等が挙げられる。これらの製剤中には
、所望により、助剤、安定剤、湿潤′［たは乳化剤、緩
衝液およびその他の一般的に使用される添加剤を含有さ
せてもよい。

化合物〔１〕の投与量は患者の年令および症状により変
化するが、通常、化合物ＣＩ〕を１回約０．１り、１１
＃９．１０■、ｓｏｂ、１０１Ｊｍｙ、２５０〜．５　
Ｑ　Ｑ　Ｍｙ、１，０００１１１１／の偵５囲で投与さ
れる。一般的には、１人当り１日Ｑ、１１１４／〜１．
Ｅｌ　［１］　（Ｊ〜の間の量を没年してもよい。

化合物（１〕の代表例について薬理試験結果を以下に示
す。

（ＡＪ　抗炎症作用試験： （１）カラゲニン足浮腫： （＋１　試験方法： 体重的２００ｇのヌプラーギュ・ドーり一系雄性ラット
を一群５匹として使用した。

１％カラゲニン（０，１ｙｓＪ／ラツト）を右後足ｍ部
に皮下注射して、カラゲニン足浮腫を惹起させた。試＠
薬物をメチルセルローヌに懸濁してカラゲニン投与６０
分前に経口投与した。

足容積をプレチヌモ計（ニーゴー・バシル社禦）を用い
、腓骨外来の直上まで浸漬する７に＠換法により測定し
た。カラゲニン投与…Ｊと投与６時間後との足容積の差
を浮腫容積と見なした。試験結果はヌチューデン）１−
検定によシ続計処理を行なって解析した。

（１１）試験結果： （２）　アルサヌ足浮肺： および抗卵白アｌレブミン血清（０，１ｒｓｌ　／ラッ
ト）跳部皮下注ヰ１により、アルサヌ型足浮腫を惹起さ
せた。試験薬物をメナｌレセルロースに懸濁し、上記抗
原及び抗体の投与６０分前に経口投与した。

足容積ヲプレチスモ計（ニーゴー・バシｌＶ杜製）を用
い、腓骨外来の直上まで浸漬する水置換法により測定し
た。抗原及び抗体の投与前と投与ろ時間後との足容積の
差を浮腫容積と見なした。試験結果はスチューデン）１
−検定によシ、統計処理を行なって解析した。

（１１）試験結果： しＢ〕　鎮痛作用試験： （１）　酢酸ライジング： （１）試験方法： １群１０匹の雄性（１（１，Ｙ系マウスを使用した。

苦悶症状（ライジング）の頻度を計画するため、０．６
％酢酸を０．２ｍ／／１０　Ｑ用量で腹腔内注入後５分
から１６分までの間動物を観察した。薬物は酢酸投与６
０分前に経口投与した。薬物投与動物における苦悶症状
の頻度を未投与対照動物における苦悶症状の頻度と比較
した。

（１１）試験結果； 〔効果〕 上記の試験結果から明らかなように、この発明の目的化
庁物〔１〕は、顕著な抗炎症作用および鎮ｊ１０作用を
示し、抗炎症剤および鎮痛剤として有用である。

し実施例〕 以下、製造例および実施例により、この発明の詳細な説
明する。

製造例１ Ｎ−アミノ−１，２，３，６〜テトラヒドロピリジン塩
酸塩（１，３４６Ｆ）とトリエチルアミン（２，０２４
ｇ）との塩化メチレン（６０ｍ／）溶液にクロロギ酸フ
ェニル（１，５６６Ｆ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶
液を加え、５”Ｃで４時間攪拌した。溶媒を留去し、生
じた残漬を酢酸エチル（１５Ｌ１ｍｆｆ）で抽出した。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
真空中で留去するとＮ−（フェノキシカルボゝニルアミ
ノ）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン（２，０
１ｇ）を得た。これをジイソプロピルエーテルで再結晶
すると目的化合物（，０，７３２ｇ）が無色針状晶とし
て得られた。

融点１２４−１２５．ｓｏＣｏ 工Ｒ（ヌジョール）＝３２３０．１７２０．１６０［Ｊ
、１５４０ｚ　”ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）＝２．３０
（２Ｈ，ｍ）、３．［Ｊ６（２Ｈ。

ｔ、、、ｙ＝６ｎｚ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、５．６
９（２Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，Ｓ）、７．１［１−
７，４７（５Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃ□２Ｈ□４Ｎ２Ｏ２として計算値：　Ｃ６
６，０４、Ｈ６，４７、Ｎ１２．８４実測値：　Ｃ６６
，２８、Ｈ６，４４、Ｎｌ　３．０８製造例２ 製造例１の方法に準じ、２−フルオロアニリン（２，２
２ｇ）とクロロギ酸フェニル（３，１３ｇ）よりＮ−（
フェノキシカ１Ｖホニｌし）　＝　２ニア　ｔｖオロア
ニリン（３，７６１７）を得た。

ＩＲ（ヌジａ−ル）　：３３１０．１７２０　、１５”
ｒＯｃｔＦ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）：６．９−７
．６０（９Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒ、ｓ） 製造例６ 製造例１の方法に準じ、４−アミノ−Ｎ、Ｎ−ジノチル
アニリン（５，４！Ｍ）とクロロキ酸フェニル（７，５
２ｆ　）より４−（フェノキシカルボニルアミノ）−Ｎ
、Ｎ−ヅメチルアニリン（９，０６ｇ）を得た。融点：
　１６３．５−１６４．５°Ｃ１１Ｒ＜ヌジョ−／Ｌ／
）：ろ３４［Ｊ、２９４［Ｊ、２８５５．１７２［ＪＣ
ｍ　１製造汐１１４ ヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（０，６７１、イソシア
ン酸フェニ１７（０，３９’！　）おヨヒトリエチルア
ミン（０，３４Ｆ）のジオキサン（１：２＋ｔ）中混む
物を水浴冷却下で６時間攪拌した。反応混合物を刀（（
１２１＃ｌ）で希釈し、約５１．りｌ′の容Ｍまで１儂
胸１・ｉし、八で希釈した。沈殿を亦去し、炉液を蒸ｇ
　Ｗｂ固するとＮ　−（フェニルカルバモイルイミノ）
ピリジニウムイリドが生した。これを横脚せずに次の反
応に９用した。

１１１ 製造ｊ５ ヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（４，４４ｇ）とトリエ
チルアミン（２，０２ｇ）の乾燥ジオキサン（６０Ｍ／
’）溶液をＲ拌し、水冷下でこれにイソシアン能４−フ
ルオロフェニル（３，［Ｊ２１の乾燥ジオキサン（２０
ｍｌ溶液を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を蒸
発乾固した。残漬を水洗り乾燥してＮ−［１４−フルオ
ロフェニル）力１Ｖバモイｌし〕イミノＪピリジニウム
イリド（４，２，４１）を得た。融点：２（，１７−２
０９°ＣＩＲ（ヌジョール）：　３２５１１．３２００
．３１υＵ、１６’６０Ａ６２Ｕｃノ「１ＨＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−Ｌｉ６．δ）　：　６．７８−入９３（７Ｈ，ｍ
）。

８．２８（１Ｈ，８）、８．８８−９．（Ｊ５（７Ｈ，
ｍ）製造例６ ヨウ化Ｎ−アミノピリジニウム（１，１’Ｉ　Ｑ　）、
トリエチルアミン（０，５０９）ｓ；よび４−スルオｏ
−Ｎ−フェノキシカルボニルアニリン（１，’１１３１
７）のテトラクロロエチレン（４［ＪＭｌ中混合物を還
流■に５時間攪拌した。溶媒を留去した後、残漬をジイ
ソプロピルエーテルで洗い、シエチルエーテｌしをカミ
え粉砕し、）に洗し、乾燥して、Ｎ−しＣ（４−）ｌレ
オロフェニＩし）カルバモイル〕イミノ」ピリジニウム
イリド（０，５４ｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョーＩし）：３２５０．ろ２００，３１［Ｊ
Ｏ，１６３ｔＪ、１６２０゜１５９０ｃｍ　’ Ｕつ造例７ 製の例６の方法に準じ、フェノキシカルボニルイミノビ
リジニウムイリド（２，１１’）と４−フルオロアニリ
ン（１，１１７）よυＮ　−（［（４−フルオロフェニ
ル）力！レバモイル〕イミノ〕ヒリシニウムイリド＜ｏ
、９６ｙ＞を得た。

ＪＲ（ヌショーハ−）：、５２５［Ｊ　、３ン［１０，
３１ＤＬｌ、１６３０，１６２［ＪＣｍ　１Ｎ　Ｍ　Ｐ
　Ｌ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　０　ｄ　６．δ）：６．７８−７．
９３（７Ｈ、ｍ　）　。

８．２１−（＋　ＩＨ，ｓ）、８．８８−９．０５（２
Ｈ，ｍ）実施例１ Ｎ−アミノ−１，２，３，６−チトラヒドロピリシン塩
１￥！！′塩（５，４２Ｑ）をジオキサン（６Ｕ〃・ｔ
）と刀（（２０ｍｌ′）との混液に溶かした。この溶液
を１ＮＺＫ酸１乙ナトＩＪウム水浴液でｐＨ７，５に調
整後、イソシアノ酸４−フルオロフェニＩしく０．５４
８！ｆ’）のジオキサン（５ｍｔ）溶液を加え、反Ｊ厄
液をｐＨ７，５に保ち５°Ｃで２時間攪拌した。有機溶
媒を留去しン生じた結晶をｐ取し、イソプロビルエーテ
”　で再結晶して、Ｎ−４１（４−）ＩＶオロフェニル
）カルバモイｌし〕アミノＪ−１．２，３．６−チトラ
ヒドロビリシン（０，７３１７）の白色釦状晶を得た。

融点：１５６−１５７°Ｃ 質量分析：　ｍ／ｅ＝２３５ＣＭ＋＞ 工Ｒ（ヌジョ−ｚＶ）：３３８０，３１９Ｌｌ、３１０
０，１６８０．１６６０Ｃ＋＋＋ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．
δ）：２．３１　（２ｒ＋、ｍ）、２．９２（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ２）　、　５．７８（’２Ｈ、ｍ　）
　、　６．８７−７．４８（４Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃ工、Ｈ０４ＦＮ３０として計算値：　Ｃ６
１，２６，Ｈ２Ｏ２，Ｎ１７．８４￥１１川Ｉ白　：　
ｃ６１．３７　．１１６．０６　、Ｎ　１８．０４実施
例２ 実施、例１の方法に檗じ、Ｎ−アミノ−４−フェ二）Ｖ
−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン塩酸塩（１，
１６１ｉ’）とイソシアン酸４−フルオロフェニル（０
，９１１７）よりＮ　−（Ｌ　（４−〕ｌレオロフェニ
ｔＶ）力１Ｖバモイル〕アミノ〕−４−フェニル−１，
２，３，６−テトヲヒＦロビリシン（１，０７ｇ）を得
た。醒に点：　２００．５−２１２”Ｃ質量分析：ｍ／
ｅ−ろ１１（Ｍ＋） ＩＲ（ヌジョーノＶ）：３３４［Ｊ、３１６０．３０７
［Ｊ、１６７０，１５４０Ｃ＋ｙ　１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−４６，δ）：２．５−３．２（４Ｈ，ｍ）、３．３−
３．７（２Ｈ，ｍ）、６．ＬＩ−６，３（ＩＨ，’ｍ）
。

６．９−７．８（１（ＪＨ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，Ｂ
Ｊ元素分析：Ｃ□８Ｈ工、ＦＮ３０として計’１１１Ｍ
　：　Ｃ６９，４４、Ｎ５．８３　、　Ｎ１３．５０実
ｉ１１［：　Ｃ６９，４３、Ｎ５．９［Ｊ　、　Ｎ１３
．４９実施例５ 実施例１の方法に準じ、１，１−ジイソプロピフレヒト
−ｊ　シｙｔｇｌｚ塩（１，５０１７）とイソシアン酸
４−フルオロフェニル（１，６５ｆ）より１，１−ジイ
ソプロピル−４−（４−フルオロフェニルし）セミカル
バジド（０，３８ｇ）を得た。融点：１２６．５−１２
８°Ｃ 賀４７↓分析：　ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋）■ｎ（ヌシ１
−ｚｙ）：３３２０，３０８０．ｔ６８０．１５０Ｕ−
１５４０ｃ「１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　：１．［Ｉ
３　（６Ｈ、ｄ　、　、Ｔ＝６Ｈｚ　）　。

１．１３　（６Ｈ、ｄ−、Ｊ　＝６Ｈ２）　、　２．９
−３．４（２Ｈ，ｍ）、５．６５（１日、　ｂｒ、ｓ　
）　、　６．８−７．６（４Ｈ，ｍ）、８．ＬＩＬｌ（
ＩＨ，ｂｒ、ｓ）元素分析：Ｃ□３Ｈ２ｏＦＮ３ｏとし
て計算値：　Ｃ６１，６４、Ｎ７．９６　、　Ｎ１６．
５９実測値：　Ｃ！６１．４４　、　Ｎ７．８６　、　
Ｎ１６．４３実施例４ 実施例１の方法に準じ、ベンジＩレヒドラジンニ塩酸塩
＜　１．９５　ｙ　）とイソシアン酸４−フルオロフｚ
＝ｌＶＣ１，３３９）　、１：　ｌ）　’Ｉ　−ヘンシ
ｔｖ　４＝（４−フルオロフェニル）セミカルバジドｇ
）を得た。融点：１０２°Ｃ ＩＲ（ヌジョ−ｉし）：３２６０，１６４Ｑｃｌ＋＋　
”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）：３．５７（２ａ、ｑ）、
４．７５（２Ｈ。

ｓ）、７．００（２ａ、ｄｄ、Ｊ＝６ａｚ、６Ｈｚ）＋
７．３５（５Ｈ，ｓ）、７．４９（２，Ｈ，ｍ）、８．
６６（１Ｈ，ｓ） 元素分析：　Ｃ，Ｈ□４ＦＮ３０として計算値：　Ｃ６
４，８５，Ｎ５．４４．Ｎ１６．２１実測値：　Ｃ６４
，５３，Ｎ５．７ｏ、Ｎ１５．９１実施例５ 実施例１の方法に準じ、１，１−シアリｌレヒドラジン
ｊｆｂ酸’ｋＪＡ　（１，８５９）とイソシアン酸４−
フルオロフェニル（１，３７ｇ）より１，１−ジアリル
−４−（４−フルオロフエニｌし）セミカルバジド（１
，１６ｇ）を得た。

質は分析：　ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋１　）工Ｒ（フィル
ム）：３３５ｃ１．３２２５，３０８０，１６８５肩＝
１Ｌｌ　Ｍ　！イ（ＣＤ０Ｉ　３．６）：３．３８（４
Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝６Ｈｚ　）　。

５．１０−５．４０（４Ｈ、ｍ　）　、　５．８０−６
．３Ｌｌ（３Ｈ，ｍ）、６．８５−７．４［Ｊ（４，Ｈ
，ｍ）。

８．００（１Ｈ，ｓ） 実施例６ 実施例１の方法に準じ、１，１−ジフェニルヒドラジン
＋１．８４）’）、！：イソシアン酸４−フルオロフェ
ニル１．６５ｇ）より１，１−ジフェニル−４＝（４−
）ｌレオロフ、二ｌし）セミカルバジド＋１．８８ｇ）
を得た。融点：　２１４−２１４．５°Ｃ質欲分析’　
ｍ／ｅ＝３２ＨＭ＋） ＩＲ（ヌショーｌし）’：３２８［Ｊ、１６４Ｌ１．１
６ＬＩＩＪ、１５８５’：＋ｘ　１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．ｒ５）：６．９２−７．６８（１４Ｈ、ｍ　）。

８．９３（１’Ｈ，８）、９．［Ｊｌ（ＩＨ，ｓ）元素
分析：Ｃ□９Ｈ□６ＦＮ３０として計５＋ＬｉＭ、”　
Ｃ７１，［Ｉ２　、Ｎ５．［Ｉ２４Ｎ１３．０８実測値
：　Ｃ７０，８５、Ｎ５．３５　、　ｔｘ１２，８９実
施例７ Ｎ−アミノ−１，２，３，６−チトラヒＦロビリジン塩
酸塩（１，５４６ｇ）およびトリエチ７レアミン（１，
０１２＆）の乾燥塩化メチｖｙｃ４ｃＪ＋ｎ／、）中Ｒ
’ＷｔＫイソシアン酸５−フルオロフェニＩしく１．３
７ｇ）の乾燥塩化メチレン浴液を７１＜浴１’ｌ’ｉ却
下に加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固
した。残漬を酢酸エチル（１［Ｊ［Ｊ、ｖｌで抽出した
。

抽出液をボ洗し、蒸発乾固し、酢酸エチルで再結晶Ｌｉ
、Ｎ−［［（３−フルオロフェニル）カルバモイルコア
ミノ］−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン（１，
４３！Ｖ）を得た。融点１３６．５−１３８．５“Ｃ 工Ｒ（ヌショール）：６２８０．３２００　、３１　［
ＪＯ、１６８５ＱＩｌ　１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　
：２．３ろｔ２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ。

ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、５．７１（２Ｈ，ｍ）。

６．３７（１Ｈ，ｑ）、６．５７−−７．６０（４ｎ、
ｍ）。

８．２８（１Ｈ，ｓ） 元素分析：Ｃ□２Ｈ□４ＦＮ３０として計算４ｉ＋７：
　Ｃ６１，２６，Ｈ６，ＵＤ、Ｎ１７．８６実７則１旧
：　Ｃ６１，４４，Ｈ５，８３，Ｎ１７．９１実ｊｌｌ
ｌ＋例８ ￥施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６−
チトラヒ１゛ロビリジン塩酸’Ｍ　（１，５４６ｙ　）
とイソシアン酸４−クロロフェニ／ｌ／（１，５３６ｇ
）、ｌ：すＮ−ＬＬ（４−クロロフェニル）カルパモイ
ｌし」アミノ）　−１，２，３，６−チトラヒドロビリ
ジン（１，５２９）をｍｆｌ。Ｍ！Ｍ　、壱、：　１６
５．５−１６７．５°Ｃ■Ｒ（ヌショ−ｚｙ）：３３３
０．．２＋１７１Ｊ、３１００．１６８５＜＋ｉ　１Ｈ
ＭＲ（Ｃ１’）Ｃ１３，δン：２６５（２Ｈ，ｍ）、２
．９８（２Ｈ。

ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｍ）。

６．２５（１Ｈ，Ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ　Ｉ　、７．４８（２Ｈ、ｄ、、Ｊ＝８Ｈｚ　）。

８．２３（１Ｈ，Ｓ） 元素分析：Ｃ□、Ｈｌ、ＣＩＮ、Ｏとして計：ｎ、イ＋
１ｍ、　：　Ｃ５７，２６、Ｈ５，６１、Ｎｌ　６．６
９１リーごンＪ１リイコＩ：　ｃ５７．１５．　■５．
８７．ｔｑ１６．７８実施例？ 実施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１、２，３，６−
チトラヒドロビリシン塩酸九にＬＡ、”＞４６１）とイ
ソシアン酸６−クロロフェニル（１，５３６ｇ）よすＮ
−４Ｉ　［（３−クロロフェニ／Ｌ／）カルバモイル〕
アミノ、）　−１，２，３，６−チトラヒドロビリジノ
（１，５２１ｉ’）を得た。融点：　１４５．５−１４
７”ｃｘｎｃヌシ＝ｒ−ｉｖ）：３３４０．３１９０．
３０９０．１６８Ｕｃｍ　１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）
：２．３８　（２Ｈ、ＩＴ＋　）　、　３．Ｃｌ２　（
２Ｈ。

ｍ）、３．４Ｌｌ（２Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｌ。

６．４８　（１Ｈ、Ｓ　）　、　６．９３−７．３０（
４■ｑ、ｍ）。

８．４５（１Ｈ，ｑ） 元素分析：Ｃ□２Ｈ工。ｃ１Ｎ３ｏとして計算値：　Ｃ
５７，２６、Ｈ５，６１、Ｎ１６．６９実７則１直：　
ｃ５７．３９　、Ｈ５，７５、Ｎ１６．６７実施例１Ｏ 実施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６−
チトラヒドロピリシン’１ＡＷＩ塩（１ろ４６Ｑ　）と
イソシアン酸２−メトキシ−５−クロロフェニル（１，
８４２４）よ、！７Ｎ−Ｌ（（２−１トキシ−５−クロ
ロフェニ／ｌ／）カルバモイル〕アミノ〕−１，２，３
，６−チトラヒドロピリシン（１，３３ｇ）を得ノー＝
二。ト、へ虫、−４，：１５３．５−１５４．５”Ｃ工
ｉ（（ヌノヨーＪｖ）：３ろ７５，３３１１０，３２Ｌ
１［Ｊ、３１［ＪＯ，１６８Ｃｋｍ　１ＨＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ　、δ）：２．３５（２Ｈ、ｍ　）、２．９８（２Ｈ
。

ｍ　）　、　３．６７Ｉｎ、ｍ　）、３．８３ｔ３ａ、
ｓ）。

５．７３＜ンｎ、ｍ）、５．９８＜ｉｉｉ、ｓ）、６．
６５−７．２７　（２Ｈ、ｍ　）、３．６（１上（、ｄ
、、Ｔ＝３Ｈ２）。

８．７８（１Ｈ、Ｓ） ノし素分析：Ｃ工３Ｈ□６Ｃ１Ｎ３０としてＪｌ算１直
：　ｃ　５５．４２　、Ｈ５，７２、Ｎ１４．９１′メ
３１１川１直　：Ｃ５５，；イ１　、Ｈ５，７４、Ｎ　
１４．８１実施例１１ 実）Ｊｄｉ−ｊダ１７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，
２，３，６−チトラヒドロビリジン塩酸填（’１．５４
６Ｑ　）とイソシアン畷４−メトキシフェニル（１，４
Ｍ）よりＮ−し［（４−メトキシフェニル）カルバモイ
ル〕アミノ］−１，２，６，６−テトヲヒドロピリシン
＋１．２５！７）を得たｔ、融点：　１４６−１４７°
ＣＪＲ（ヌショ−ｕｚ）：３３００，３２００．３＋１
８０％＋１Ｌ１０．１６８［Ｊｏ「１ＨＭＲ（Ｃ，ＤＣ
］３．δ）：２．３３（２Ｂ、ｍ）、２．９８（２Ｈ。

ｍ＋、３．３７（２Ｈ，ｍ）、６．９５（３Ｈ，８）。

５．７ろ（２Ｈ，ｍ）、５．９６（１Ｈ、Ｆｌ　）　、
　６．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝−８ａｚ）、７．８３（２
Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２）、８．Ｃ１６（１Ｈ，８）元素分析：Ｃ□
３Ｈ□７Ｎ３Ｏ３として計算値：　Ｃ６３，１４、Ｈ６
，９３、Ｎ１６．９９実測値：　ｃ６３．０６　、　Ｈ
６，７２、Ｎ１７．１Ｕ実施例１２ 実施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６−
チトラヒドロビリジン塩酸塩（１５４６ｇ）、１！：イ
ソシアン酸２−メトキシフェニｔｖ（１，４９１Ｑ　）
、１ＪＮ−ＣＬ（２−メトキシフェニｌし）カルバモイ
ル〕アミノ）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン
（１，２ＨＭ）を得た。融点＝１５７−１３９−Ｃ工Ｒ
（Ｊショー／ｌ／）：　３３’５［Ｊ　、３２１ＪＯ，
３１Ｄｏ　、１６Ｂ０Ｃ〃ｌ　１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．
δ）：２３６（２Ｈ、ｍ　）　、　２．９７　（２Ｈ’
。

ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）＋３．８３（３ｎ、ｓ）。

５．７０（２Ｈ，＋ｎ）、６．０２（１Ｈ，ｓ）、６．
８７（３Ｈ，ｍ）、８．２２（Ｉｎ、ｍ）、８．７５（
１Ｈ，Ｒ）元素分析：Ｃ□３Ｈ□７Ｎ３ｏ２として計算
１直：　Ｃ６３，１４、Ｈ６，９３、Ｎ　１６．９９実
用１１１直：　Ｃ６ろ、２５　、Ｈ６，９１、Ｎｌ　６
．９９実ノｉ例１６ 実施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６−
チトラヒドロビリンンｍｕｍ（１，３４６９）とイソシ
アン酸４−メチルフェニル（１，３２３１ｉ’）よりＮ
−（（ｐ−トリｌレカルバ七イｌし）アミノ〕−１，２
，ろ、６−チトラヒＦロビリジン（１，７３１７）を得
た。融点：　１７９−１８（ＪｏＣＩＰ（ヌジョール）
：３３５［Ｊ、３１７０，６０５０　、１６７５（７１
１４’、Ａ　Ｒ（・シ１）Ｃ１，、δ）：２．２８（３
Ｈ，Ｓ）、２．２８（２Ｈ。

ｍ）、２．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、３．３５
＋２Ｈ，ｍ）、５．７０（２Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ
。

Ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｃｉ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３７
（２Ｈ，ａ、Ｊ＝＝８ｎｚ）、８．［Ｊ８（１Ｈ，ｓ）
元素分析：Ｏ，３Ｈ工、Ｎ３Ｏとして 計算値：　Ｃ６７，５１、Ｈ７，４１、Ｎ１８．１７実
測１直：Ｃ６７，８５，Ｈ７，５８，Ｎ１８．１２実か
１例１４ 実施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６−
テトラヒドロビリジン＋１４Ｈ塩＜　１．３４６９　）
　（！：イソシアン＄４−）リフルオロメチルフェニル
（１，８７１ｇ）よりＮ−ＣＬ（４−）リフルオロメチ
ルフェニル −チトラヒドロビリジン（１，９ｇ）を得た。融点＝１
５９．５−１６１°Ｃ 工Ｒ（ヌジョール）：３３４０，３２［１０，３１００
，１６９１］Ｃ１〃ＮＭＲ（Ｃ１）Ｃ１３，δＣ２，３
３（２Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ。

ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、５．７０
（２Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，Ｓ）、７．４０−７゜
７２（４Ｈ，ｍ）、８．２．０（１Ｈ，ｓ）元素分析：
Ｃ□３Ｈ□４Ｆ３Ｎ３０として計算１直：　Ｃ５４，７
４、Ｈ４，９５、Ｎ１４．７３実測値：Ｃ５５゜１８．
Ｈ５，［］５．ｔｑ１４．７９実施例１５ 実施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６−
チトラヒドロビリジン塩酸塩（１，３４６＃）とイソシ
アン酸１−ナフチル（１，６９’２　ｇ’　）よすＮ−
［（１−＋フチルカルバモイｌし）アミノ〕＝１．２，
３．６−チトラヒドロピリジン（１，６３１７，）を得
た。融点：　１８１．５−１８３．５°ＣＩＲ（ヌシｇ
−１し）：３３５［Ｊ　、３１７５．ろロア５．１６７
５１：ｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）：２．４Ｌｌ（２Ｈ
，ｍ）、３．０８（２Ｈ。

ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、５．９３（２Ｈ，ｍ）。

６．２８（１Ｈ，’Ｆｌ）、７．ろ３−８．２０（７ｎ
、ｍ）。

８．８７（ＩＨ，８） 元素分析：Ｃ□６Ｈ工、Ｎ３０　として計算値：　Ｃ７
１，８９、Ｈ６，４１、Ｎ１５．７２実測泣：　Ｃ７１
，９８、Ｈ６，４７、Ｎ１５．６５実施例１６ ’１４　施例７の方法に準じ、Ｎ−アミノモルｄ＝　Ｉ
Ｊン（１，０２１＆）とイソシアン酸４−フルオロフェ
ニルトキシ フェニル輊／　）カルバモイル〕アミノ〕−モルホリン
（１，０４Ｆ／）を得た。融点：１８４−１３５°Ｃ貿
１４（分析：２３９［Ｍ） ＩＲ（ヌショール）：６５４０．３２［Ｊ［１，３１０
［Ｊ　、１６８５）〃ＮＭＲ（ＣＤ　ｏＤ、δ）＝２．
９８（４Ｅ（、ｔ、、Ｔ＝６Ｈ２）。

３．８０（４Ｈ，ｔ、、Ｊ＝６ｎｚ）、６．８３−７．
４０（４Ｈ，ｍ） 元素分析：Ｃよ、Ｈよ。ＦＮ３０として計算値：　Ｃ５
５，２２、Ｈ５，９０、Ｎ１７．５６実測値：　Ｃ５５
，２８、Ｈ５，９２、Ｎｌ　７．５６実施例１７ 実施例７の方法に準じ、１，２，３．６−チトラヒドロ
ピリダジン（１，１７７ｇ）とイソシアン酸４−フルオ
ロフェニル（１，９１８１７）より１−［（４−〕ｌレ
オロフエニｌし）カフレバモイル）−１，２，３，６−
チトラヒドロピリダジン（２，４３ｇ）ｔ−ｉた。

融点：１００−１０１℃ 工Ｒ（ヌジョール）：３３３０，３２５０，１６７０，
１６５０Ｃｍ　１ＨＭＲ（ＣＤＯＩ　３．δ）：３．４
０　（３Ｈ、ｍ　）　、　４．０７　（２Ｈ。

ｍ）、５．８７（２Ｈ，’ｍ）、６．７８−７．５３（
４Ｈ，ｍ）、８．４５（Ｉｎ、８＞ 元素分析：Ｃ□、Ｈ□２ＦＮ３０として計算イ直：　Ｃ
５９，７２、Ｈ５，４７、Ｎ１８．９９実測喧：　０５
９．９５．Ｈ５，７６、Ｎ１９．０５実施例１８ 実施例７の方法に準じ、１，２−ジアザスピロ［２，５
］オクタン（１゜１２２１１’）とイソシアン酸４−フ
ルオロフェニル（１，３７ｆ）よ！１１１−．［（４−
フルオロフェニＷ）カルバモイｌし〕−１，２−ジアザ
ヌピロし２，５１１オクタン（１，０３ｆ）を得た。

融点：１４［Ｊ−１４１”Ｃ 質敏分析：χ４９（Ｍ＋） 丁Ｒ（ヌショーノＶ）：ろ２７Ｏ１ろ２［ＪＯ，１６７
！Ｅｔ″Ｉｎ　１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，δ］：１．７２
（１０Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ。

Ｆｌ）、６．８８−７．６２（４Ｈ，ｍ）、８．０５（
１Ｈ，Ｓ）実施例１９ ン（１Ｑ　ｔｌｉ　）と、す（（５芦ｌ）のｌ捏合γ容
媒ン容故を攪拌し、これに１Ｎ７に酸化ナトリウム俗γ
夜（５ｍｌ　）　ヲ水浴冷却下で加え、ついでイソチオ
シアン酸４−フルオロフェニルｌ’（１，１５Ｑ　）の
ジオキサン（５ｍｔ　）　ｒ？Ｆｉ’ｌ＊を加えた。混
合物を水浴冷却下で５時間撹拌した。反応混合物の溶媒
を減圧下に留去し、残漬を酢酸エチルで数回抽出げた。

抽出液を合わせて、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減１±下に溶媒を留去すると粗生成物を得た。これを
酢酸ニー？−ｔｖで再結晶するとＮ−ＬＬ（４−フルオ
ロフェニル）ナオカルバモイル〕アミノ］−４−フェニ
ル−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン（１，０５
ｙ）を得た。融点：　１９２．５−１９４．５”Ｃ工Ｒ
（ヌショール）：３３ＵＣＪ、３１２５，１５４［Ｊ、
１５１１ｏａ　１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）：２−７２
（２Ｈ＋ｍ）、３１７（２Ｈ。

ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｍ）、５．９’７（２Ｈ，ｍ）
。

６．８３−７．６３（４Ｈ，ｍ）、７．２７（５＋Ｈ，
ｓ）。

７．８３（１Ｈ＋ｌ、９ｊ２（１Ｈ，＋ｑ）元素分析：
Ｃ□８Ｈ工。ＦＮ３Ｓとして計算値：　Ｃ６６，０’３
．Ｎ５．５４．Ｎ１２．８３突測嬉：　Ｃ６６，７９、
ａ５．６３　、　Ｎ１２．６５実施例２０ 実施例１９の方法に準じ、１，１−ジイソプロピ７７ヒ
Ｆ”７シン塩１Ｗｉ３（４，５７５ｙ　）とイソチオシ
アン酸４−フルオロフェニル（２，７５７１より１．１
−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）チオ
セミカルバジド（０，４２１）　ヲＴ’４７＝ｃ。

融点：　１２７．５−１２８．５”Ｃ 貿敏分析：　２６９（Ｍ”） 工Ｒ（ヌジ＝ｘ−ｚｖ）：３２９０．３４５０，１５２
５．１５１Ｃｋ：＋＋ｒ　１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ：Ｌ
３　、δ）：１．１Ｊ８Ｌ６Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈ２）。

１．１３（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ｒ（ｚ）、３．［Ｊ３−３
．４７（２Ｈ，ｍ）、６．８７−７．６３（５，Ｈ，ｍ
）。

９、［Ｊ３（１Ｈ、Ｓ） 元素分析：　Ｃ，、Ｈ２ｏＦＮ３Ｓとして計算値：　Ｃ
５７，９６、Ｎ７．４８　、　ｔｖ１５．６（Ｊ実１則
＋ｉＩＭ　：　Ｃ５８，２３、Ｎ７．５５　、　Ｎ１５
．３［］実施例２１ Ｎ−アミノ−１、２，３，６−チトラヒＦロピリジン塩
酸塩（３，７６８９）−＆ジオキサン（６（Ｊがｌ）と
、！Ｋ　（３［１ｍｌ：　）との混液に溶かした。この
溶液を１Ｎ刀（酸庄ブートリウム刀（溶液でｐＨ７，５
に調整した後、イソチオシアン酸４−〕ｌレオロフェニ
ル（３，９８４ｙ）のジオキサン（２０ｙｙ７）溶液を
刃口えた。混合物をｐｎ　７．５に保ち室ｌ晶で６１＋
：３’間１貸拌した。有機、ｈ媒を留去した後、残漬を
酢酸エチ７しく３（Ｊ（１ｍｌ）で抽出した。抽出液を
ＺＫ洗し、ｆ＋ｔｃ酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、生じた残漬＜’＋、５（！＞をシリカゲノＶＣ
５７９）カラムクロマトグラフィに付し、クロロホルム
で溶出した。目的化合物を含む自分を計わせ、減圧下で
濃縮した。残漬を酢酸エチＩＶで再結晶して、Ｎ−［［
（４−フルオロフェニｔＶ）ナオカルバモイル〕アミノ
Ｊ−１，２，３，６−チトラヒドロピリシン（０，７７
９１の白色針状晶を得た。融点：　１６３−１６４．５
’Ｃ質量分析”　／ｅ＝２５１　（Ｍ十） 工Ｒ（ヌジョ−−１し）：３２６［Ｊ、２９３［Ｊ、１
５４［Ｊ、１５０５．１４６（Ｊ７ｙ　’ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−（１６，δ）：２．８８１２Ｈ、ｍ　）　、　５
．７２（２Ｈ，ｍ）、入口０−７．７３　（４Ｈ、ｍ　
Ｊ　。

９．２６（１Ｈ，ｐ＋）、９．６０（１）Ｉ、ｓ）元素
分析：Ｃｌ２Ｈ□４Ｎ３ＦＳとして討尊！ｕＴ：　Ｃ５
７，３５，Ｎ５．６１　、Ｎ１／）、７２実測１直：　
Ｃ５７，１７，Ｎ５．９２．Ｎ１６．５ろ実施例２２ 実／Ａｌｉ例２１の方法に準じ、１．１−／ア１５ルヒ
トｉ　シｙ”５ｍ％　（１，４８１１）とイソチオシア
ン酸４−フルオロフェニル（１，２２５１７）より１，
１−シアリル−４−（４−フルオロフェニル）チオセ≧
力ｌレバシト（０，５７ｇ）を得た。前Ｉｌ！、へ：　
７３−７４°Ｃ ′眞垣分析’　ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋）１１Ｒ（ヌショ
−１し）：ろ２４［１，３１５０，１５４６，１５Ｄ［
、ｌ、１４６（ＪＣ７〃姐ＪＲ（ＣＤＣＩ　、δ）：３
．４２ｔ４Ｈ，ｄ、Ｊ＝６ｎｚ）。

５．１−６．３　＋　６Ｈ、ｍ　Ｉ　、　６．９−入３
（５ｎ、ｍ）。

９．０３　（１Ｈ、ｂｒ、ｓ　） 元素分析：Ｃ工、Ｈ□６ＦＮ３Ｓとして計算値：　Ｃ５
８，８４、Ｈ６，［Ｊ８　、　Ｎ１５．８４実ン！ｌ１
１ｍ　：　Ｃ５９，口：２．ａ６．３Ｌｌ　、Ｎ１５．
７４１リ−ど）Ｊ（（ｉ　例２３ 実／＋Ｉｉ例２１の方法に準じ、１，１−ジフェニルヒ
ドラジン（１，８４！Ｖ）とイソシアン酸４−フルオロ
フェニル（１，８４１ｉ’　）、Ｊ：す１，１−ジフェ
ニル−４−（４−７７レオロフエニル）チオセミカルバ
ジド（０，８８１７）を得た。融点：　１９９．５−２
　Ｌｌ　０．５−Ｃ質址分析’　ｍ／ｅ＝３３７（Ｍ＋
） 工Ｒ（ヌショール）：３ろ４Ｌｌ、３Ｕ［ＪＬｌ　、１
５８６．１５２４０７　”ＮＭＲ（ＤＭ８０−４６．δ
Ｇ７．０−７．６　（１４Ｈ、ｍ　）　。

１住２２（１Ｈ，Ｅｌ）、１０．６７（１Ｈ，Ｆｌ）元
素分析：Ｃ工、Ｈよ。ＦＮ３Ｓとして計算値：　ｃ６７
．６４　、　Ｈ４，７８、Ｎ１２．４５実測値：　Ｃ６
７，８８，Ｈ５，０９，Ｎ１２．１３実施例２４ 実施例１の方法に準じ、下記の化合物を得た。

（１１Ｎ−Ｃ〔（２−〕ｌレオロフェニｊＬ／）カルバ
モイル〕アミノ）−１，２，３，６−チトラヒドロビリ
ジン。融点：１１９−１２１°Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：３３６［Ｊ、３２００，３１００
．１６９０，１６２０゜１６００Ｃ）「１ （２）Ｎ−（フェニｌレカｌレバモイルアミノ）　−１
，２，３，６−チトラヒドロピリジン。７７点：　１５
７−１５９°Ｃ ＩＰ（ヌジョール）：３ろ４０，３１９０，３１［］０
，１６８０Ｃａ＋　”（，３１１−（（４−］ｌレオロ
フェニ／Ｌ／）カルバモイル〕へキサヒドロピリダジン
。融点ニア８．５−７９．５°Ｃ ＩＲ（ヌショーｌしＣ３３７５，３２５（Ｊ、１６８５
．１６０（ＪｔｙＶ　１（４）　Ｎ−［（４−ジメチル
アミノフェニル）カルバモイル〕アミノ）−１，２，３
，６−テトフヒドロピリジン。融点：　１７９．５−１
８０″Ｃ工Ｒ（ヌジョーｌし）：　１６８０譚−１（５
）　Ｎ　−４Ｃ（４−アセナｌレフエニＩし）カｌレノ
（モイル〕、アミノ）−１，２，３，６−チトラヒドロ
ピリジン。融点：　１４２．５−１４６″Ｃ 工Ｒ（ヌショール）：１６８５．１６７部ノＩ（６）　
Ｎ−［［（２，４−ジフルオロフエニｌし）カルバモイ
／Ｌ／］アミノ］−１，２，３，６−チトラヒドロピリ
ジン。醐１点：　１３６．５−１３７″Ｃ工Ｒ（ヌショ
ールｌ　：　１６９５ａｒｒ　”（７）　Ｎ−ししく４
−メトキシカル−ぜニ！レフエニル）カルバモイｌレコ
アミノ」１，２．、）、６−チトラヒドロビリンン。＋
ＡＩ！点：　１８２．５−１８３−ＣＩＲ（ヌショーｌ
し）：１７１５，１６８０Ｃツノ！実ノイ１ｉ例２５ ４−フｌレオローＮ−フェノキシ力ルポ二Ｊレアニリン
（２，２１）、Ｎ−アミノ−１、２，３，６−チトラヒ
ドロビリシンｍａｌｔ１．ろ４６ｇ）およびトリエチル
アミン１１．０２Ｑ）のクロロホルム＋２５ａｔ’　）
中溶液を２０時間還流した。クロロホルムを留去し、残
渣を酢酸エチｗ（１［Ｊ　ＣＪｔｙｉ　）で抽出した。

抽出面を７に洗し、他ＣＩ！１１２マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルムをｉ
＠出液に用いるシリカゲｌしく２０ｇ）クロマトグラフ
ィに付Ｌ　Ｎ−Ｌ　Ｌ　＜　４−フルオロフェニｌし）
カルバモイル〕アミノ］−１，２，３，６−チトラヒド
ロビリジン（１，０！Ｍ）を得た。融点：　１５６−１
５７“Ｃ 質量分析：　ｍ／ｅ＝７３５ｔＭ＋） ＩＲ（ヌショール）：３３８０．３１９０．３１［］Ｕ
、１６８０．１６６０ＣツノｌＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ
ン：２．ろ１（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７ｎｚ）、５．７８ｔ２Ｈ，ｍ）、６．８７−
７．４８　（４Ｈ、ｍ　） 元素分析：Ｃｌ２Ｈ□４ＦＮ３０として計算値：　ｃ６
１．２６　、　Ｈ６，Ｏｏ　、　Ｎ１７．８４実狙１値
：　Ｃ６１，３７、Ｈ６０６，Ｎ１８．０４実施例２６ 実施例２５の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６
−チトラヒドロビリジン塩酸塩（２，３１７）ト２−フ
ｌレオローＮ−フェノキシ力ルポニｌレアニリン（２，
７７ｇ）よりｐＴ−し〔（２−フルオロフェニル）カル
バモイル〕アミノ］−１，２，３，６−テトうヒＦビリ
ンン（０，５６ｇ）を得た。一点−１１９−１２１”Ｃ １Ｒ（ヌシａ−ｚｙ）：３３６Ｕ、３２［ＪＯ，３１［
ＪＯ，１６９０，１６２０゜１６０Ｕこ「１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：２ろ２（２Ｈ，ｍ鳳２．９
８（２Ｈ。

ｍ　）　＋　３−６８＋２Ｈ，ｍ）、５．７１　Ｆ２Ｈ
，ｍ）。

６．１０（１Ｈ，ｑ）、６．９４−７．２０（３Ｈ，ｍ
）。

８．２　Ｕ　−８ろ７　（１Ｈ、ｍ　）　、　８．５ろ
（１Ｈ，ｓＪ元元方分析Ｃよ。Ｈ□４ＦＮ３Ｏとして計
算値：ｃ６１．２６．ｎ６．ＤＬｌ、ｓ１７．８６央４
１リイ直：　ｃ６１．８７　、　Ｈ６，Ｄ９　、　Ｎ１
７．９５実施例２７ 実施例２５の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６
＝テトラヒドロピリジン塩酸Ｊｉ（２，０２ｙ）と４＝
（フェノキシカルボニルアミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメナルア
ニリン（２，５６ｙ）より１ｌ−（Ｌ（４−ジメナルア
ミノフェニル）カｌレバモイル〕アミノ］−１，２，５
，６−テＩ・ラヒＦロビリシンｔ１．９８ｇ〕を得た。

一点：　１７９．５−１８［Ｊ”ｃＩＲ［ヌジｍ−ｒｖ
）：　１６３［］ｒｍ　１１４ＭＲ（ＣＤＣ’１１３．
δ）：２．２６（２Ｈ，ｍｊ、２．８４（６Ｈ。

ｓ）’、２．７［Ｊ−３，１３（２Ｈ，ｍ）、３．３０
（２Ｈ。

ｍ）、５．６６（２Ｈ，ｍ）、６．Ｃ１６（１Ｈ，Ｓ）
実施例２Ｂ 実施例２５の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６
−チトラヒドロビリジンＪ１ｍ１１１ｍ（１，９４＆　
）、！：４−（フェノキシカルボニルアミノ）アセトフ
ェノン１．０６ｇ・）より１’Ｊ−ＬＬ（４−アセチル
フェニル）カフレバモイルコアミノ］−１，２，３，６
−チトラヒドロビリシン（１，７２ｉ＆）を得り。融点
：１４２．５−１４３”Ｃ 工Ｒ（ヌショーｌし）：１６８５．１６７０Ｃノ〃実方
巨汐１１２９ 実施例２５の方法に準じ、Ｎ−アミノ−１，２，３，６
−チトラヒドロピリシン塩酸福（２，２２４）と２．４
−シフｌレオローＮ−フエノキンカＩレボニルアニリン
（２，７４１７）よりＮ−４［（２，４−ジフルオロフ
ェニル）カｌレバモイル〕アミノ］−１，２，３，６＝
テトラヒトピリジン（１，１４１７）を得た。融点＝１
３６．５−．１３７℃ ｉＲ（ヌショール）：１６９プｌ〃 ＮＭＲ＋ＣＤＣｌ　、δ）　：２．［Ｊ６−２．５［、
ｌ　（２Ｈ、ｍ　）　。

２．７３−３．０９　（２Ｈ、ｍ　）、５．１５−３．
６４（２Ｈ，ｍ）、５．５６−５．８７（２Ｈ，ｍ）。

５．９０−６．２３　（１１（、ｍ　）、　６．５９−
７．１３（２Ｈ、ｍ　ｌ　、　７．８８−８．４８（２
Ｈ、ｍ　）実施例５Ｕ 実施例２５の方法に孕じ、下記の化合物を得た。

（１）　Ｎ　−〔Ｃ（４−７７レオロフエニル）カルバ
モイル〕アミノ〕−４−フェニル−１，２，３，６−チ
トラヒ１−゛ロピリジン。融点：２［ＪＯ，５−２１２
°ｃＩＲｃヌシヨーｙ＋ｚ）：３３４０，３１６０，３
０７０，１６７０．１５４１］Ｃ７＋ｒ　１（２１１，
１−ジイソプロピル−４−（４−〕〕ｌレオロフェニル
セミカルバジド。７点：　１２６．５−１２８”Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：３ろ２ｔＪ　、　３Ｌ１８［Ｊ　
、　１６８０　、１５Ｄ［Ｊ−１５４Ｕｏｎ（３）１−
ペンシル−４−＋４−フｌレオロア　エニルフセミ力ル
バシド。一点：１［Ｊ２°Ｃ ２°ｃＩＲョ−１し）＝３７６０．１６４０ｕノ！（４
）　１，１−シアリル−４−（４−フルオロフェニル）
セミカルバジド。

工Ｒ（フィルム）：３３５０．３２２５，３０８０．１
６８”１ｍ　１（５）　１，１−ジフェニル−４−（４
−フルオロフェニｔｖ）セミカフレバシト。融点：２１
４−２１４．５°Ｃ ＩＲ（３（ジョー７＋／）：３２８１］、１６４０，１
６［Ｊ［１１，１５８５Ｃ＃１（６）Ｎ−［［（３−フ
ルオロフェニル）カルバモイルコアミノ）−１，２，３
，６−チトラヒトレビリシン。融点：　１３６．５−１
３８．５”ｃＩＲ（ヌショール）：３２８０．３２Ｄ０
，３１［１１０，１６Ｂ５Ｃｍ　１（７）　Ｎ−Ｃ［（
４−クロロフェニル〕力ルバモイｔｖ）アミノ］−１．
２．３．６−チトラヒドロピ１Ｊジン。

一点：　１６５．５−１６７．５°ｃ ＩＲ（ヌショール）：３３３［］、３１７０．ろ１００
　、　’１６８５ａｎ　１（８）　ｘｉ−ｃ　［（３−
クロロフェニル）カルバモイルコアミノ］−１，２，３
，６−チトラヒドロビリシン。

融点：　１４５．５−１４７°ｃ ＩＲ（ヌショール〕：６ろ４［Ｊ、３１９［Ｊ　、３０
９［Ｊ、１６８０Ｃ）〃（９）Ｎ−［（２−メトキシ−
５−クロロフェニル）カルバモイ！し」アミノＪ　−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン。融点：　１５．
５．５−１５４．５”ＣＩＲ（ヌンヨール）＋３３７５
．．５３ＵＯ，３２［Ｊｏ、３１００．１６８０ｖｘ　
’０ＯＮ−Ｃ−Ｃｔ４−メトキシフェニルノカルバモイ
ル〕アミノＪ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン
。融点：　１４６−１４７°Ｃ ＩＲ（Ｊジ、−ル）：３３００，３２０Ｕ、ろ１８０，
３１００，１６８θａ１１１（ＩＩ）［−Ｃ（１２−メ
トキシフエニｌＬ／）カルバモイルし〕アミノ）　−１
，２，３，６−チトラヒドロピリシン。融点：１ろ７−
１３９°Ｃ ＩＲ（ヌジョーｌし）：３３３０．３２（ＪＬＩ　、３
１００　、１６８ＬｌＣ）「１０’ｌ）　Ｎ−Ｌ（ｐ−
）リルカ！レバモイル】アミノクー１．２，３．６−チ
トラヒドロピリジン。融点＝１７９−１８０″Ｃ ＩＲ（ヌショーｌし）：３３５０．３１７０．３０５０
．１６７”ｃｍ　”３３　Ｎ−（−Ｌ（４−トリフルオ
ロメチルフェニｌし）カルバモイル〕アミノ）−１，２
，３，６−チトラヒドロピリジン。融点：　１５９．５
−１６１°Ｃ■Ｒ（ヌジョール）：３３４０．３２（Ｊ
Ｏ，３１００，１６９Ｕｙ−初−１０４）Ｎ−（（１−
ナフチルカフレバモイル）アミノクー１．２，３．６−
チトラヒドロピリジン。融点：１８１．５−１８３．５
”Ｃ 工Ｒ（ヌジタール）：３３５０．３１７５．３０７５，
１６７シ［１Ｑｉ１９Ｎ−［Ｌ（４−フルオロフェニル
イル］アミノ〕モｌレホリン。融点：　１　８４−１　
８５℃ 工Ｒ（ヌジョール）：５３４０．３２［１（Ｊ，３１（
１０，１６８シ「１０・　１−Ｃ（４−フルオロフェニ
ル）力！レバモイル：）−１．２，３．６−チトラヒド
ロビリダジン。融点：１００−１０１”Ｃ０ 工Ｒ（ヌジａ−ル）：３３３０．３２５０．１６７０，
１６５０Ｑ「１Ｑ７１１−（（４−〕ｌレオロフェニル
）カルバモイル−１．２−ジアザヌピロし２，５）オク
タン。融点：１４［Ｊ−１４１℃ 工Ｒ（ヌシｇ−ｉｖ）：３２７０．３２００　、１６７
５ｃノｔ＋　１αＢ）Ｎ−（フェニル力ルバモイｌレア
ミノ）−１．２，３．６−チトラヒドロビリシン。―＋
点点：１５７−１　５９′Ｃ ｘＢｃヌジ，−ｚ＋ｚ）：３３４０．３１９（Ｊ，３１
［ＪＯ．１６８０ｃ７＃　１Ｑ（１１１−［（４−〕Ｉ
レオロフェニル）カルバモイ１し〕へキサヒドロピリダ
ジン。融点ニア８．５−７９、５”Ｃ ＩＲ（ヌショール）：５５７５，３２５Ｕ．１６８５．
１６（Ｊけ扁（ホ）　Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニ
！レカＩＶバモイｌし〕アミノ）　−　１．２，３．６
−チトラヒドロビリジンｃ一点：９９−９９．５°Ｃ ＩＰ＋ヌショール）：３２５０．２９５［Ｊ，２８７０
．１６４５Ｃ１１１Ｑ１）Ｎ−［（４−ヒドロキシフエ
ニｌし〕カｌレバモイル〕アミノ］−．Ｌ２，３．６−
チトラヒドロピリシン。融点：１８５．５−１８７°Ｃ ＩＲ（ヌショ−ｌし）：３１９０　、１　６６（Ｊｃｍ
ｎＮ−ＣＬ（４−メトキシカルポ二Ｊレフエニｌし）カ
ｌレバモイル〕アミノ〕〜１　、　２，　３．　６−チ
トラヒドロビリジン。融点：１８２．５−１８３°Ｃ工
田ヌジョ−７し）：１７１５．１６８０Ｃ＋＋＋（ハ）
　Ｎ−［Ｊ（４−カルボキシフェニル）カルバモイル」
アミノ」−１，ン，３．６−チトラヒドロピリシン。醐
（点：　＞２　４　［、１°ＣＩ′Ｂ（ヌジ，−１し）
：１７ＵＯｏａ（財）　Ｎ　−（　［　（　４−フルオ
ロフエニｌし）チオカルバモイル］アミノ〕−１，　２
，　５．　６−チトラヒドロピリジン。融点：　１６３
−１　６４．５°ＣＩＢ（ヌジｙ−ｚｙ）：３２６０，
２９３［１，１５４０．１５［１５，１４６［Ｊｏ＋＠
１，１−ジアリル−４−（４−〕ｌレオロフェニル）チ
オセミカルバジド。ｍ点ニア２−７４°Ｃ■Ｒ（ヌジョ
−１し）：３２４０，３１５Ｌｌ，１５４６．１５（Ｊ
Ｏ，１４６［Ｊ７／１（ハ）　１，１−ジフェニル−４
−（４−）ｉｖオロフエニ！し〕チオセミカルバジド。

融点：　１　９　９．５−２００、５°Ｃ Ｉ’Ｒ（ヌジＥｌ−ｚｙｌ：３３４０．３０００．１５
８６．１５２＆ｍ＠　Ｎ−［［４−７７レオロフエニル
〕チ２トカルバモＩＩし〕アミノクー４−フエニＩレ−
１．２．３．６−チトラヒドロピリジン。ｓ点：　１　
９　２．５−１　９　４．５°Ｃ ＩＲ（ヌショール）：３３ＤＯ．３１２５，１５４０．
１５１［Ｊｒ．〃＋（ハ）　１．１−ジイソプロヒル−
４−（４−フルオロフェニｌし）チオセミカルバジド。

層を点：　１　２　７．　５−１２８．５“Ｃ ＩＲ（ヌジＥｌ−ｚし）：３２９０．３＋１５０．１５
２５．１５１（ＪＣｍ実施例３１ 実施例２５の方法に準じ、Ｎ−（フエノキシカルボニル
アミノ）　−１，２，ろ、６−チトラヒドロビリシ７　
（１，（Ｊ　９１ｉ’　）　ト４−フｚ＋ｚオｏ７＝Ｉ
Ｊ　ｙ（０，５５５Ｑ）、ＫＩ）Ｎ−１−Ｌ＜４−フル
オロフェニル）カルバモイルロアミノ〕−Ｌ２，３．６
−チトラヒドロピリジン（０，７［Ｊｇ）を得た。融点
：　１５６−１５７°Ｃ 負星分析：　ｍ／ｅ＝２３５ｔ＋＃） ■現ヌジョール）：３ろ８［Ｊ、３１９（Ｊ、３１００
．１６８０．１６６０ｃｔｎ　１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．
δＪ：２．３１（２Ｈ，ｍｌ、２．９２（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．７８（２Ｈ，ｍ）、６．８７−
７．４８　［４Ｈ、ｍ　） 元素分析：Ｃ，２１（□４ＦＮ３０として計算イ１’ｍ
、　：　Ｃ６１，２６、Ｈ６，［ＪＬｌ　、　Ｎ１７．
８４実測値：　Ｃ６１，３７、Ｈ６，０６、Ｎ１８．ｆ
Ｊ４夾施例６ン 賓ヵ亀例２５の方法に準じ、〜−フェノキシカルボニル
アミノー１．２．３．６−チトラヒドロビリジン＋ｚ、
１ａｇ５とＮ−メチルアニリン（２，１９ｇ）よりＮ−
４（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル力ルバモイｌし）アミノ
Ｊ−１．２，３．６−チトラヒドロビリジン＜１．２４
９）を得た。融点：９９−９９．５°ＣＩＲ（、（ジー
ｒ−ｚｕ）：３＋２５［Ｊ、２９５Ｌ１．２８７［Ｊ、
１６４５ｒ７１＋　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）：２．
１３（２Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ。

ｔ、、：ｒ＝＝６Ｈｚ）、３．１６（３Ｈ，８）、３．
１３−３．４６（７Ｈ，ｍ）、５．２３−５．７６（２
Ｈ。

ｍ　）　、７．０２−７．５３（５Ｈ、ｍ　）ルアミノ
−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（１，５３ｇ
）と４−ヒドロキシアニリン（１，０９１７）よりＮ−
［（４−ヒドロキシフェニｌし）カｌレバモイル〕アミ
ノ］−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン（１，０
４ｇ）を得た。―点：１８５．５−１８７”Ｃ ＩＲ（ヌジ−ｚ−ｔし）　：３１９（Ｊ　、　１６６０
ｃ）ｔｔ　１ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）：２．１　［，
１−２，５８＋　２Ｈ、ｍ　）　、　２．９６＋　２Ｈ
、ｔ　、　Ｊ＝５，５Ｈ２）　、　３．２０−３．５ン
（２Ｈ，ｍ）、５．５９−５．８６（２Ｈ，ｍｌ。

６．７０ｔ２Ｈ，ａ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２［Ｊ（２Ｈ
。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚン ＞ｊ〕１１１１Ｓり１ＬＦｓ４ ′火ｈｉ！２汐１１２５の方ｌ去に準じ、Ｎ−フェノキ
シカルボニルアミノ−１，２，３，６−チトラヒドロビ
リジン１．５３ｇ）と４−アミノ安息査酸メナｌしｔｌ
、５１！’）よりＮ４ｚ４−メトキシカル ニ！しンカｌレバモイｔｖＪアミノ］−１．２．ろ、６
−チトラヒドロビリシン（１．２５ｇ）を得た。を訓点
：１８２、５−１８ろＣ ＩＲ（ヌショール）：１７１５．１６８１Ｃ＋＋＋＋１
＋ｙＲｔｃ＋：＋ｃ１，．６）：２．１　６−２．６３
（　２Ｈ，　ｍ　）　。

２、７６−３．２３（ンＨ　、　ｍ　Ｉ　、　３．２６
−３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，Ｓ）、５．
５３−５、９８（２Ｈ，ｍｌ．６．Ｃ１４（　１Ｈ＋Ｓ
）＋７、５８（／Ｈ　、ｄ　、Ｊ＝６Ｈｚ　）、８．０
２（　２Ｈ。

ｄ，Ｊ−６Ｈｚ）、　８．４４（１Ｈ，ｐ）実施例ｊ５ 冥施例〉５の方法に槃じ、下記の化合物を得た３（１）
　＋ｑ　−１，　Ｌ　（　４−７！レオロフエニＩし）
カルバモイｔｖ３アミノ］−４−フェニル−１　、　２
，　、５．　６−テトフヒドロビリジン。融点：　２Ｕ
Ｏ．５−２　１２”Ｃ工ｎｔヌショー＋ｙ）：３３４［
］、３１６［Ｊ，３０７０．１６７［Ｊ，１５４００１
＋　１（２１　１．１−ジイソプロピル−４−（４−］
］ｌレオロフェニルセミカルバジド。ｆＡＬｉ　：　１
　２　６．５　−１２８°Ｃ ＩＲ（ヌシａ−／’）　：　３３２０　、　３０８［Ｊ
　、　１　６８０　、　１　５００−１　５４ＣＪＣｎ
ｒ　’（３）１−ペンシル−４−（４−）ｌレオロフェ
ニル〕セミカルパント。時点：１Ｈ２°Ｃ ■桓ヌショーｌし）：　３２６［Ｊ　、１　６４０Ｃ１
）「１（４１　１．１−ジアリル−４−（４−フルオロ
フェＡニアＬ７１セミカルバジド ■Ｒｔ　〕、ｒ　ルム）：３３５０．３２２５，３０８
０．１６８Ｅ５ｒノ＋＋　１（５）　１，１−シフェニ
ＪＶ−４−（４−フルオロフェ二ｌし）セミカルバジド
。酷ｌｌ（点：２１４−７１４．５°Ｃ ｘＲ＜ｙシｒ−／ｌ／）：３２８（Ｊ，１６４０，１６
１１０，１５８５〃＋　１（６）Ｎ−Ｌ［（３−フルオ
ロフェニ７１／）カルハモイｌし〕アミノ］ー１．２，
３．６ーチトラヒドロビリシン。融点：　１　３６．５
−１　３８．５”ＣＩＲ（ヌジョールノ：３２８０．３
２０［］、３１００　、　１　６８５ｃ〃ｔ　１（７）
　Ｎ−４　［　（　１−／ロロフェニル）カルバモイＩ
し」アミノ］−１．２，６．６−チトラヒドロビ１ノジ
ン。

融点：　１６５．５−１６７．５”Ｃ ＩＲ（ヌジョー／’Ｊ：３３３０．ろ１７［Ｊ、３１０
（Ｊ、１６８９Ｎ（８）　Ｎ−（ＪＬＬ３−クロロフエ
ニ！レフカｌレノくモイル〕アミノ）　−１，２，３，
６−チトラヒトーロビＩＪジン。

ｍ点：　１４５．５−１４７”Ｃ Ｉ　’Ｂ　（ヌショ−）Ｖ　）　：３ろ４Ｄ、３１９Ｕ
、′５Ｕ９Ｄ、１６８［］Ｃｍ（９）　Ｎ　−Ｌ　（（
２−メトキシ−５−クロロフエニｔｖ）カＩレバモイｌ
レコアミノ］−１，２，３，６−チトラヒドロビリンン
。融点：　１５３．５−１５４．５”ＣＩＦ（ヌシ＋　
ｚし）：３ろ７５．３３［Ｊｏ　、３２００．３１０［
Ｊ　、１６８（ＪＣｍ叫　Ｎ−［−（４−メトキシフエ
ニｌし）カフし／くモイＪＬ／’１１アミノ）−１，２
，３，６−チトラヒドロビレッジ。一点：　１４６−１
４７°Ｃ より（ヌショーｌし）：３３００．３２０［Ｊ、３１８
０，３１００，１６８ＵＣｒｆ　１（１］ＪＮ−［４（
２−メトキシフエニｌし〕カル／くモイル〕アミノＪ−
１，２，３，６−チトラヒＦロビＩＪシン。調法ぶ１５
７−１３９”Ｃ 工ｎ（ヌジ、−ｚＶｌ：５５３［Ｊ％＋２（ＪＯ，５１
（］Ｕ、１６８０Ｃ＃Ｉ　１ｕ’ｌ）　Ｎ−いｐ　）ｌ
ρｌレノくモイｌし）アミノ〕−１，２，５，６−チト
ラヒドロピリシン。ｍ点：　１７９−１８Ｕ″Ｃ ＩＲ（ヌジョ−ｔｖ）：３３５０，３１７［Ｊ、３０５
０，１６７Ｅｚ（Ｉ　Ｎ−［−Ｌ（４−４１Ｊフルオロ
メナ！レフエニｌし）力！レバモイル〕アミノ］−１，
２，３，６−チトラヒＦロピリジン。融点：　１５９．
５−１６１°Ｃ工Ｒ（ヌジａ−ｐｖ）：３３４０．３２
００，３１００，１６９（ＪｏｌｔａΦ　Ｎ−［（１−
ナフチル力！レバモイ！し）アミノクー１．２，３．６
−チトラヒドロピリジン。融点：１８１．５−１８３．
５”Ｃ 工Ｒ＜ヌ−，ｙａ−７１／）：３３５０．３１７５．３
［Ｊ７５．１６７５Ｃ＋１＋００　Ｎ−ＣＣ（４−−ｙ
ｔレオロフエニル）力ｌレバモイル〕アミノ〕モＪＶホ
リン。醐１点：１８４−１８５′Ｃ 工Ｒ（ヌショ−１し）：３３４０　、ろ２［ｊｏ　、３
１００．１６８シ？ｌαｅｊ　１−Ｌ（４−〕ｔレオロ
フェニル）　：ｉ’ｌ　ｔｖ／＜モイｌしＪ−１，２，
３，６−チトラヒドロビリダシン。読点：１００−１０
１”Ｃ 工Ｒ（Ｊジ、　−ｙｖ）：　３３３０．３２５０．１６
７０．１６５ＤｃｙＥ−１α７）１−［（４−〕ｌレオ
ロフエニｌし）カｊＶバモイルＪ−１，２−シアザヌビ
口（２，５）オクタン。ｍ点：’１４Ｕ−１４１”Ｃ １ｎ（ヌシ、、−）し）：３２７［Ｊ　、３２Ｕ［Ｊ　
、１６７５Ｃ１Ｆ　１０８１Ｎ−（フェニルカＩＶバモ
イｌレアミノ）−１，２，ろ、６−チトラヒドロビリン
ン。ｄ点：　１５７−１５９°Ｃ １Ｒ（ヌショール〕：３３４０．３１９０，３１００．
１６８［Ｇｍ０ｇ１１−４（４−フルオロフェニ／Ｌ／
）カルバモイＩし〕へキサヒドロピリダジン。融点ニア
８．５−７９．５℃ ｉＲ（ヌジａ−１ｖ）：３３７５　、ろ２５Ｕ、１６８
５．１６００Ｃ〃＋（４）Ｎ−ＣＬ（２−−ｙルオロフ
エニル）力！レハモイ／Ｌ／ＪアミノＪ＝１．２．ろ、
６−チトラヒドロピリシン。融点：１１９−１２１°Ｃ ＩＲ（ヌジ−５−ｒｖ＞：３３６０．ろ２１ＪｔＪ、３
１ｔＪ［Ｊ、１６９０．ｉ６２［Ｊ。

１６（Ｊ（３ＣＩｎ　” Ｃ２１）Ｎ−〔［、（４−ジメチルアミノフェニル）カ
ルバモイｌレリアミノ）−１，２，３，６−チトラヒド
ロビリジン。一点：　１７９．５−１８０°ＣＩＩ’（
（ヌショール）　：　１６Ｆ３（Ｊｃｔｔｒ　”＠Ｎ−
４ｃ（４−アセチｌレフェニル〕カＩＶバモイル〕アミ
ノ）−１，２，３，６−チトラヒドロビリシン。融点：
　１４２．５−’１４３℃ ＩＲ（ヌジブール）：１６８５，１６７［ＪＣ〃＋　１
（ハ）　Ｎ　−（［（２，４−ジフルオロフェニル）力
ルバモイｚｖ〕アミノ、）−１，２，３，６−チトラヒ
ドロピリジン。一点：１３６．５−１５７°ＣＴＲ（ヌ
シｇ−１’）　：　ｉ　６９５Ｃ１ｌＦ−１（ハ）　Ｎ
−［［１４−力７Ｖポキシフェニ！し）カｌレバモイル
〕アミノＪ−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン。

融点：＞２４０°Ｃ ＸＲ＜ｙ、シーｘ−ｒｖ）：１７ｃｌ［ＪＣｌｎ　１（
ハ）　Ｎ−ＬＬ（４−）ｚレオロフェニＩし）４４力Ｊ
レバモイ／Ｌ／Ｊアミノ］　−１２，３，６−チトラヒ
ドロビリジン。融点：１６３−１６４．５°Ｃ工Ｒ（ヌ
ジョール）：３２６０．２９３０　、１５４０．１５０
５．１４６ＣＪｃｔｎ（ハ）　１．１−シアリル−４−
［４−フルオロフェニルレノチオセミカルバジド ｘｎ＜ヌジｇ−ｔｖ）：６２４ＣＪ．５１５０．１５４
６．１５ＣＪＣＪ．１４６ＣＪｃｌｔｌ＠１，１−シフ
ェニＪＶ−４−（４−フルオロフエニル）チオセミカル
バジド。融点：　１９９．５−２００．５−Ｃ ＸＲ（ヌジ＝−ｗ）：３３４０，３Ｌｌ（Ｊ（Ｊ、１５
８６．１５２牟「１（ハ）Ｎ−［Ｃ（４−〕〕ｌレオロ
フエニし）チオと城カルバモイルＪアミノ〕−４−フエ
ニｌレ−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン。融点
：　１９２．５−１９４．５°Ｃ Ｉ　Ｒ（ヌショ−ｔｖ　）　：ろ３０［，１，３１２５
，１５４［１，１５１ＣＪｌ：ｙ１翰１．１−ジイソプ
ロピル−４−（４−フルオロフェニル）チオセミ力Ｉレ
バシト。醐１点：　１２７．５−１２８．５°（： ＩＲ（ヌジ−１−”）：３２９０，３４５ＣＩ、１５２
５．１５１０６ｍ実施例ろ６ Ｎ−（フェニル力ルバモイｌレイミノ）ヒリシニウムイ
リド（０，６４Ｑ）のエタノ−／ｌ／（ろ０ｍ１）およ
び水（１ＣＪｍｌ）の混合溶媒溶液に室温で水素化ホウ
系ナトリウムＣＯ，２０Ｑ）を加えた。４時間攪拌した
後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、約１５ｍｔ″の
量になるまで濃縮した。結晶状の沈殿を集め、水洗し、
減圧下に乾燥した。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、１
０％塩酸（２０ｍ？）で抽出した。抽出液を炭酸水素す
ｌ−１Ｊウム水溶腋でｐＨ５に調整し、酢酸エチル（３
０ｍｌで抽出した。

有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１ＣＪｍｌ）で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にｌ谷媒ヲ留去
Ｌ、Ｎ−＜フェニルカルバモイルアミノ）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン（０，２８１を得た。これ
を酢酸エチルで再結晶すると無色の針状晶（［１，１Ｈ
Ｍ）の目的物を得た。融点：１５７−１５９°Ｃ ＩＲ（ヌジョール）：３３４０，３１９０．３１００．
１６８ＤＣ＋「”ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　、δ）：２．３
６（２Ｈ，ｍ＋、２．９６（２ａ。

ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．７３（２Ｈ，ｍ）、７．０
７．６（５Ｈ，ｍ） 実施例３７ 、Ｎ＝［［（４−−）フルオロフェニル）カルバモイＩ
し〕イミノ〕ピリジニウムイリド（１，（Ｊ４１と水素
化ホウ素ナトリウム（２，５５＆）のエタノ−ｙｖｃ　
１０　ＯＭｌ　Ｊ中の懸濁液を室温で１６時間攪拌した
。過剰の水素化ホウ素す）　ＩＪウムを７にで分解した
後、減圧下に溶媒を留去した。！Ａ清をクロロホルム＜
２０ｙｎｌ×６〕で抽出した。抽出液を合わせ、水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると結晶が
生した。これをジイソプロピルエーテルで１ｈｕｈＨｓ
するとｌ’ｌ−［（４−フルオロフェニ７Ｌ／）カルバ
モイルロアミノ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン（０，６［Ｊｇ）を得た。融点：１５６−１５７”
ｃ ＩＲ（ヌショ−ｒｖ）：３ろ４［Ｊ、ろ２００，３１０
０，１６８０，１６Ｄ５Ｃ〃＋ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、、
、δ）：２．３Ｈ２Ｉ（、ｍ）、２．９２（２Ｈ。

↑、、、Ｔ＝７Ｈｚ）、５．７８（２Ｈ，ｍ）、６．８
７−７．４８　（４Ｈ、ｍ　） 実／１ｊｉｉｆ列３８ 実７１１１Ｌ例３６の方法に準じ、下記の（１″、合物
を得た。

（１）　１１−４　Ｌ　（４−フルオロフェニル）カｌ
レバモイＪｖＪアミノ３−４−フェニル−１，２，３，
６−テト５ヒ１’０ピリジン。ＭＩＬＤ、　：　２　［
Ｊ　０．５−２１２−Ｃ１’Ｒ（ヌジョーｌし）：３３
４［Ｊ、３１６０．３０７［１，１６７０，１５４０Ｃ
ｍ　１（２）Ｎ−４１（３−）フルオロフェニル）カル
バモイＩし〕アミノロー１．ン、３．６−チトラヒドロ
ビリジン。融点：１３６．５°Ｃｌろ８．５°ＣＩＲ（
ヌジョール）：３２８０１ろ２［ｊ［Ｊ、３１［Ｊ（Ｊ
、１６８５ｒｌ１１（３１Ｎ　−（［（４−クロロフェ
ニ７し）カ７レバモイｌし〕アミノ）　−１，２，３，
’６−テトヲヒドロビリジン。

融点：　１６５．５−１６７．５°Ｃ １Ｒ（ヌジョ−７し）：３ろ３０．３１７０，３１００
．１６Ｂ５Ｃｍ　１（４）　Ｎ−［（３−クロロフェニ
７１／）カルバモイルロアミノ）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン。

融点：１４５．５−１４７”Ｃ 工Ｒ（ヌショールＣ３３４０，３１９［Ｊ、ろ０９０　
、１６８０Ｃ）Ｉ＋　１（５）　Ｎ−ＬＬ（２−メトキ
シ−５−クロロフェニル）カルバモイルロアミノ］−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン。融点：　１５３
．５−１５４．５“ＣＩＲ（ヌショール〕：ろ３７５，
３３００，３２０［Ｊ、３１００．１６８０６）〃（６
１Ｎ−［（４−メトキシフェニル）カルバモイルロアミ
ノ、］−］１．２，３．６−チトラヒトロピリシン融点
：１４６−ｉ　４７−Ｃ 工Ｒ（ヌショール）：ろ３［ＪＯ，３２００，ろ１８０
，３１Ｄ口、　’１６８（ＪＣＴＩｒ（７）Ｎ−［（２
−メトキシフェニ！レフカｌレバモイｌし〕アミノＪ−
１，２，３，６−チトラヒト和ビリシン。融点：　１３
’７−１３９°Ｃ ＩＲ（ｊジョーｚし）：３３３［Ｊ、３２００，３１Ｌ
ｌ［Ｊ、１６８０Ｃ１ｍ　”す （８）　Ｎ−シｔｐ−）メレヵｌレバモイル）アミノ〕
−１，２，３，６−チトラヒＦロビリジン。融点：１７
９−１８０”Ｃ ｘＢｃヌシ＝ａ−ル）：６３５０，５１７０，３０５［
Ｊ、１６７５ｃ７７１　１（９）　Ｎ　−Ｉ−［Ｃ４−
）　１Ｊフルオロメチルフエニｌし〕カルバモイｌし］
アミノ］−１．２，３．６−チトラヒドロビリジン。融
点：１５９．５−１６１”ＣＩＦＩ（５’シヨール）：
３３４０，３２ＵＯ，３１０Ｌｌ、１６９０ｒｍ　”０
ＯＮ−４（１−ナフチル力ルバモイ７し）アミノローフ
１．２，３．６−チトラヒドロビリジン。融点：１８１
．５−１８３．５°Ｃ ＩＲ（ヌショ−１１／）：３ろ５０．３１７５．３０７
５．１６７”ｊ：ｍ−’（１υ　Ｎ−［（（２−フルオ
ロフェニル）カルバモイルシアミノＪ　Ｌ　１，２，６
．６〜テトラヒドロピリジン。融点：１１９−１２１“
Ｃ ＴＲ（ヌジョ−＋し４：３３６［Ｊ％＋２［Ｊ（Ｊ、３
１Ｌ１０．１６９０，１６２ｔＪ。

１６　［１０ｃｒＵ　１ ’ｌ’）　Ｎ−［［−（４−ジメチルアミノフェニル）
カルバモイルシアミノ］　−１，２，３；６−チトラヒ
ドロピリジン。融点：　１７９．５−１８０”ＣＩＲ（
ヌジ＝ｔ−ｔｖ）　：　１６８０ｃｔｔｒ　１□０１　
Ｎ−［（２，４−シフｌレオロフェニｌし〕カルバモイ
ルシアミノＪ　−１，２，３，６−チトラヒドロピリジ
ン。融点＋１３６．５−１３７℃ ＩＲ（、（ジ、−ｔｖ）：　１６９５ｃ「１Ｑ４）Ｎ−
［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル力ルバモイｌし）アミノ
］−１．２，３．６−チトラヒト和ピリジン。融点＋９
９−９９．５”Ｃ ＩＲ（ヌシー！−ル）：３２５０．２９５０．２８７０
．１６４”ｔｍ　”Ｑ！１ｉ）Ｎ−［（（４−ヒドロキ
シフェニｌし）カルバモイルシアミノ］−１，２，３，
６−チトラヒド１コピリジン。融点：　１８５．５−１
８７−ｃＩＲ（、（ショーｔｖ）　：３１９（Ｊ　、　
１６６０ｃ７ｊ＋　”０６１　Ｎ−［［（４−／　）キ
シ力！レボニルフェニル）カルバモイｌし〕アミノ）−
１，２，３，６−チトラヒドロピリジン。融点：　１８
２．５−１８３°ＣＩＲ（ヌシ＝＋−ル）：１７１５．
１６８（Ｊａｎ’ａη　Ｎ　−〔［（４−カフレボキシ
フェニル）カルバモイル〕アミノ］　−’１，２，３．
６−チトラヒドロピリジン。一点：＞２４（１″Ｃ ］、Ｒ（ヌジョール）：１７０購１ｔ θ８）＋ｑ−シＬ（４−フルオロフェニルシウムバモイ
ル」アミノＪ−１．２，３．６−チトラヒドロビリジン
。融点：１６５−１６４．５°ＣＩＰ（ヌショール］：
ろ２６０．２９ろ［１，１５４０，１５０５，１４６［
ＪＣｍ　１（ＩＩＮ−［（４−フルオロフェニＪ＋ｚ）
チオカルバモイル〕アミノ」−４−フェニル−１，２，
３，６−チトラヒトロビリジン。ｍ点：　１９２．５−
１９４．５”ＣＩＲ（ヌショール）：３３０［Ｊ、ろ１
２５，１５４Ｌ１．１５１ＱＣｙ＋ｒ　１実施例６９ １４（４−フルオロフエニＪｖ）カルバモイｌし〕−１
，２，３，６−チトラヒドロピリダジン（１，３２７ｇ
）の酢酸（４０ｍｌ’　）溶液を１０％パラジウム−伏
素［４（ＪＯ＃Ｉｌを触媒として用い、常圧で７に素添
加した。触媒を除去した後、溶媒を減圧下で留去すると
油状物（０，８ｇ）が生じ、これをシリカゲｌしく１６
＋７］カラムクロマトグラフイに付シ、タロロホルムで
浴出した。目的イし＠物を含む四分全台わせ、減圧下で
ン放縮した。残漬をジエチルニーｆ　ｌ’テ再結晶シ、
１　Ｌ　（４−フルオロフェニル〕カｌレバモイル〕へ
キサヒドロピリダジンの白色針状晶（０，１）を得た。

融点：　７８．５−７９．５’ｒ；ＩＰ（ヌジョ−１し
）＝６３７５．３２５０，１６８５．１６ＣＩ［ＪＣｍ
　１ＨＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）：１．８０−２．Ｄｏ　
（４Ｈ、ｍ　）　、　２．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７３
（２Ｈ，ｔ；、、Ｔ＝６Ｈ’ｚ）。

６．８９−７．５０　（４Ｈ、ｍ　） 実施例４０ 実施例′５９の方法に準じ、１−［（４−フルオロフェ
ニｌし）カルバモイｌし〕−１，２，３，６−チトラヒ
ドロビリダシンをｋ。融点：　１０（、ｌ−１０１′Ｃ 工１’＋（ヌショ−Ｊ＋／）：３３３０．３２５０．１
６７０．１６５０ＣＩＩ＋　’実施ＶＡＩ４１ Ｎ−Ｌ（（４−メトキシカｌレホニ７＋、／フェニル）
カルバモイルシアミノ）−１，２，３，６−チトラヒト
ロピリシン（１，２’１ｇ）のメタノ−１しく３０肩ｔ
）およびクロロホ７レム（５０肩ｌ］の混合溶媒溶液に
１Ｎ水酸化すｌ−Ｕラム（１０ｍｌ刀を加λ、混合物を
室温で１８時間絨押した。溶媒を留去し、性情をクロロ
ホルム（ｚｏｍＬｘろ）で抽呂した。抽出喉を刀（洗し
、仙り酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し
た。残漬をシリカゲル（４０，＆　）カラムクロマトグ
ラフィでイ＾製し、クロロホルムでｒＭ　出して、Ｎ−
（［（４−カルボキシフェニル〕カルバモイル〕アミノ
）−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン（０，６５
１７）を得た。一点：　＞２４　［Ｊ“Ｃ ＩＲ（ヌショーｌし）：　１７ｔＪＯ乙１１Ｉ−’ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０＋Ｎａ０Ｄ、δ）：２．１２−２．４９　（
２Ｈ、ｍ　）　。

２．９４（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　）　、　３．１
６−３．４４（２Ｉｉ、ｍ）、５．６８−６．Ｌｌｌ（
２Ｈ，ｍ）。

７．４１（２ｎ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８７＋２Ｈ。

ｃｌ、　、　Ｊ＝８８ｚ　Ｉ 出願人　藤沢薬品工業株式会社 第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 し式中、Ｒ１は水素、 Ｒは水素、低級アｌレキル基、アｔｖ（低級）アルキル
   岸、低級アルケニｌＬ／基またはアリール基、Ｒ６ｔｒ
   ｉ低級アルキル基、ア１しく低級）アｌレキル基、低級
   アルケニル基もしくはアリ−１し基、またはＲ２および
   Ｒ３は互に結合しアリールで置換筋れてｌ／）でもよい
   （Ｃ２−０６）アｌレキリデン基を形成するか、もしく
   は隣接する窒素原子と共に飽和もしくは不飽和の５−も
   しくは６員複素環基を形成し、該複素環基はアＩＪ　ｌ
   しで置換されていてもよい；または、 Ｒ１およびＲ２は隣接する二つの窒素原子と共になって
   形成される飽和もしくは不飽和の５−もしくは６員複素
   環基または１，２−ジアザヌビロアルカンー１，２−ジ
   イノＶ基、 Ｒは水素、低級アＪＶキｌし基、アｌし【低級】アルキ
   ル基、低級アｌレケニｙｖ基またはアリール基；Ｒ４は
   アリール基を意味し、該アリール基は低級アルキル、ハ
   ロゲン、低級アＩレコキシ、低級アｌレキルアミノ、ハ
   ロ（低ｉ）アルキル、ヒドロキシ、低級アｌレカノイル
   、エステｌし他力ルホキシおよびカルボキシから選択さ
   れた置換基を有していてもＸは０またはＳである。 但し、Ｒ２が水素または（Ｃニー０２）アルキル基であ
   ｐ、、Ｒ４がハロゲン、低級アルキル、低級アルである
   場合には、Ｒ３における低級アルキル基は（Ｃ８−０６
   ）アｌレキｙ基である〕 で示されるセミカルバジド誘導体および医薬として許容
   されるその塩。