JPS60126255A - α−６−デオキシ−テトラサイクリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα−ｔ−デオキシ−テトラサイクリン類の新規
製造法に関するものである。特に本発明は式Ｔ： ０Ｈ３Ｘ　Ｎ（ＯＨ３）２ （式中、ｘＶｉ水素又はヒドロキシル基でちる）のα−
２−デオキシ−テトラサイクリン類を式■及び■： ＯＨ００Ｈ０ ＨＯＹＯＯ （式中、Ｘは水素又はヒドロキシル基であ５．Ｙは塩Ｓ
＜又は臭素原子である）でそれぞれ表わされる対応する
ｔ−メチレン−テトラサイクリン又はその／／ａ−ハロ
同族体から製造する方法の改良に関するものでちる。

従来の技術及び問題点 式Ｉのα−ｌ−デオキシ−テトラサイクリン類に１人間
及び動物にしける多数の感染症の処置のために世界中で
使用されている周知の半せ成抗生物質である。これらの
化付物の中で最も重要なものはＸがヒドロキシル基でち
るα−ｔ−ｆオキシー！−ヒドロギシーテトラザイクリ
ン１通常ドキシサイクリンと呼ばれている化合物でちる
。そのβ−エピマー、丁なわちｔ−エピ−ドキシサイク
リンは臨床的興味のないものであり、したがって水素添
加反応はこの・クアステレオマーを同時生成しないよう
なものでちることがきわめて重要である。

実際、英国薬局方（／り♂Ｏ年）に定められている該異
性体の限度は、２俤でちる。明らかに、この要求は単離
され１こ生成物が、２係より多量のβ−エピマーを含有
する場合には　又はそれ以上の精製工程を行なわなけれ
ばならないことを意味する。

従来技術においては、ｌり７ｉ年まではもっばら不均一
系触媒反応が教示されており、その後に均一系触媒反応
が好ましい方法として開発された。

純粋な形態でのドキシサイクリンの製造及び単離は／り
６０年に出願され九米国特許第３，２００．／≠り号明
細書に最初に記載されている。触媒は炭素上に担持され
たｊ俤ロジウムでちり、コＪ　、　？　７ｆ（９：　／
″Ｓ、Ｓ、量チを与えるが１等量の望ｔ　ｌ−、＜ない
β−エピマー全含んでいる。純粋なα−ｔ−デオキシ−
ｊ−ヒドロキシ−テトラサイクリンは向流分配によって
得られる。

米国特許第３，１す、／りｒ号明細書（／り６７年優先
権主張〕には　ｚ％Ａラジウム−炭素又は３％ロジウム
−炭素とともにキノリン−硫黄のごとき触媒毒を使用し
てβ−エピマーに対するα−エピマーの比を改善するこ
とが示されている。しかしながら、収率は依然として低
く、β−エピマー及び分解生成物が存在するために長時
間を要丁るｌＹｌ製工程をなお必要とする。

英国特許第１．Ｊ　ｉ　ｏ、ｏ　ｏ　ｇ　最明ｓｍ書（
ｉ　ｐ　７　。

年及び／り７／年２１？ルトガル国優先権主張）には。

ヒドラジンと・ξラジウノ、−炭素又は白金−炭素との
混合物全使用丁５と、水素を添加することなしに、σ−
工ぎマ　に対すん改善され１ζ特異性が得られることが
教示さｊしている。しかしながら、この場合には、／／
ａ−クロル誘導体から出発する場合主１こる不純物はｔ
−１メチル−６−ジオキシ−２−メチレン−よ一ヒドロ
キシーテトラサイクリンでちる。

／り７３年に出願された米国特許第３．２ｊグ、ｒ６２
号明細書にはロジウム−炭素、トリフェニルホスフィン
のようなホスフィン及び塩化第−錫又は塩酸のような促
進剤の使用が開示されている。選択性は著しく改善され
るが収率は≠θ〜１０係の範囲で変動する。

その後、ハンガリー特許第７２．Ｏｅ　２号明細書（ｌ
り７４を年優先権）には、ケミカルアプストラクツＬ差
１ｇタグ７ｔｆ（／り７７）に報告されているごとく、
超微孔質活性炭上に相持されたパラジウムからなる不均
一系触媒の使用が提案されている。この場合には、β−
エピマーの生成量はなお２％の限度金超えるものである
。

上述した従来技術のほかにも１種々の他の特許明細書、
たとえばもっばら改良された精ｆｇ＋４工程て関する米
国特許第３Ｊ　５’　７，２　Ｊ　／号、同第３，７９
も７０７号及び同第１．ｔ、０４　／、４７４号明細書
がちる。これらの方法は実施に長時間を要しかつ工程が
複雑であり、このことは当時即知でちった不均一系反応
法により得られる生成物が貧弱な品質のものでちったこ
と金示し７ている、。

上述した従来技術のすべてを本発明の方法と比較（、て
後記第１夢に要約して示す。

問題を解決するための手段１作用及び効宋本発明は上述
したごとき式■の化合物又はその酸付加塩の環外メチレ
ン基の立体選択性不均一系水素添加又は弐■の化合物又
はその酸付加塩の同時的脱ハロゲン化及び立体選択性水
素添加金、ロジウムをアミン残基金倉してポリシロキサ
ンに結合させた形のロジウム塩触媒の存在下で行なうこ
とによって実質的に純粋な式■の化合物をきわめて高収
率で、しかも従来技術のいかなる方法よりも著しく経済
的に製造し得るものである。

さらに本発明によれば、水素添加の完遂に必要なこれら
の不均一系触媒の使用量を従来技術の不均一系による製
造法で使用されてきた触媒量よりもロジウムそれ自体と
して表わして著しく少なくし得ることが認められた。し
かもこのロジウムの使用量は従来技術の均一系による製
造法における使用品よりも少侶でちる。本発明方法をき
わめて経済的なものとする追加の顕著な利点は触媒をそ
の使用後にｊｐ、　Ｋ　濾過によって回収し得ることで
ちる。回収された触媒はついで再使用してもよく又はロ
ジウム全慣用的な化学的／物理的手段によって回収する
こともできＯ０従来技術による均一系水素添加法におけ
るか＼る触媒の回収は実用し得ないものであるか又は低
収率、困難なものでちり。

したがって不経済な方法である。

本発明の方法の利点を要約すればつぎのとおりでちる。

ｌ　純粋な生成物、この場合ドキシーリーイクリン、の
化学量論的収率が従来技術に２ける最良の方法の収率よ
ジもＩｌｒチ〜ｓ’ｏ係高い。

λ　望ましくないβ−エピマーの同時生成が最小限に抑
制される。すなわち典型的にはβ−エピマーの生成μ゛
はＯ１２係より低い１．この事実は円形クロマトグラフ
ィー及び高性能液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）　
の両者によって示され１こ。さらに生成物中には出発物
質又は分解生成物ｅ」、存在しないか又り、無視［２得
る：腓でのみ存在するに過ぎないことも示された。これ
に反し、従来技術のうち僅か５件の実例において得られ
た生成物のみが英国薬局方に規定されるλ係の限度値に
分路した。これらの最良のものは０．７係のβ−エピマ
ー含茄°ヲ示したが、これはまたλ／、２チの出発物質
及び分解生成物を混入してい７ζ。

３、　反応の完結に必要なけ金属の量が顕著に減少した
。たとえば出発物質がｌ−デメチル−ｔ−デオキシ−２
−メチレン−よ−ヒドロキシーテトラサイクリンでちっ
た場合には減少度は２７１倍〜り倍の間であり、また／
／Ｒ−クロル同族体を用い１こ場合には減少度は３１１
倍〜ｌ／倍の間であった。

したがって３本発明の方法は従来技術よりも著しく少州
の゛け金ｈ１触媒を使用り、て従来技術の方法よりも著
しく純粋な生成物をより高収率で取得し得るものである
。

注：　Ｍ□ｔ　Ａ−デメチル−ｔ−デオうシーｔ−メチ
レン−ｊ−ヒｒロキシーテト２サイクリン ０１Ｍｏｔ　／　／　ａ−クロル−６−ジメチル−ｔ−
デオキシ−６−メチレン−！−ヒドロキシーテトラサイ
クリン）ｌｏｔ　塩酸 ）ＩＦ　フッ化水素酸 ｐｔｓｌ）−トルエンスルホン酸 ＳＳ　ｔ−スルホサリチル酸 ＊　分解生成物は存在しないものと仮定して東　反応混
合物の分析からの含量 ＮＩ　示されていない 均一系触媒の最初の使用は米国特許第１．λ０７．ｌｚ
ｒ号明細書（／り７コ年イタリー国優先権）に記載され
ておＶ、そこで提案されている触媒はロジウムと第３級
ホスフィン、アルシン又はスチビン配位子（リガンド）
との錯体でちった。米国特許第３、り６コ、３３７号明
細書（ｌり７３年イタリー国優先権）は上記の方法ｔ／
／ａ−”ロー６−ゾメチルーｔ−ｆオキシ−６−メチレ
ン−テトラサイクリンの同時的還元脱ノーロゲン化に拡
張したものでちる。しかしながら、生成物のβ−エピマ
ー含量は依然として約！チでちることが示されている。

フランス特許第２．コ／　Ａ、Ｊ　Ｊ　／最明Ｍ０書（
／り７３年米国優先権）には同一の触媒の使用が開示さ
れており、その代表的な反応混合物のｈｐｌｃ分析はｒ
チのβ−エピマー含量を示している。

その後、米国特許第３．り０７，１２０号、同第弘、０
０　／、７２１号及び同第３．りＪ　、２．／　Ｊ　７
号明細書等にはこの触媒系の変形が提案されそしていず
れも立体特異性が改善されることが示された。

さらに米国特許出Ｈ８Ｎ４Ａｊざ、０４７号明細書（ｌ
りｒａ年ポルトガル国優先権）にはロジウム−ヒドラジ
ン−第３級ホスフィン均一触媒の使用が提案されている
。この触媒系は完全な水素添加に必要な貴金属の量を著
しく低減せしめ得、さらに望ましくないβ−エピマーの
同時生成をほとんど無視し得る程度まで低減させる。

方法が異なるので厳密には比較できないが０本発明の方
法は従来技術による均−系触媒反応法を越える進歩を与
えるものである。第Ｈ表に従来技術の最良の実施例を本
発明の実施例と対比して示す。第■表の比較は本発明が
つぎの利点を与えることを明らかに示している。

／　収率及び純度が従来技術の最良の方法、たとえば米
国特許出願５ＮＦ−目、０７７号明細書に示される方法
、よりも一般に優れている。

２　触媒の必要量が米国特許出願ＳＮグ１１，０６７号
明細宵の方法における必要量よりも少なくかつ他の従来
技術の方法のいずれにおけるよりも著しく少ない。

３、　本発明の触媒は簡単な濾過によって容易に回収可
能であるに対し、均一系触媒は回収不可能であるか又は
複雑な、費用のか＼る不紅済な方法によらなければ回収
できない。

／ 注：Ｍｏｔ　＆−デメチルー６−ゾオキシーｔ−メチレ
ン４−ヒドロキシ−テトラサイクリン ０１Ｍｏｔ　／　／　ａ−クロル−６−ゾメチルーｔ−
デオキシー２−メチレン−！−ヒドロキシーテトラザイ
クリン Ｈｏｔ塩酸 ｐｔｓ　ｐ−トルエンスルホン酸 巖　反応混合物の分析からの含量 ＊　得られる両方の７＞クションに基づ（φ　紫外線分
析からの含量 ＮＩ　示されていない 従来技術においてはα−６−ジオキシ−テトラサイクリ
ン類の製造のために均一系水素添加の方が不均一系水素
添加よりも著しく優れていた点を考慮すれば、本発明の
不均一系水素添加条件が従来技術の均一系水素添加法よ
りもさらに優れたものであったという事実は全く予想外
の驚くべきことである。実際、本発明はα−６−ジオキ
シ−テトラサイクリン類の製造のために有効な立体特異
性を示す最初の不均一系水素添加波である。

たとえば、本発明はドキシサイクリンをきわめて高収−
率かつ高純度で取得し得るものでありかつ貴金属を容易
に回収し得ることによって従来技術を超える著しくｆｆ
ｉ要な静済的利益を与えるものである。

本発明の方法は式■ （ＪＨ（Ｊ　（Ｊｌｌ　［７ の化合物の環外６−メチレン力の立体特異的水素添加及
び式■ の化合物の同時的還元的脱ハロゲン化及び環外６−メチ
レン基の立体選択的水素添加に適用される。

この水素添加は慣用的構成のステンレス鋼製水素添加反
応器中で行なうことができる。水素添加の反応温度は好
ましくは５０℃〜１００℃、よυ好ましくは６０ｃ〜９
０℃の範囲である。反応は５０℃以下では余りに遅く、
一方１００℃以上では出発物質及び生成物の分解が生起
する。反応に使用される水素の圧力は好ましくは０．１
　Ｋｇ　／　Ｃｍ２〜２０　Ｋｇ　／　Ｃｍ２、よシ好
ましくけ４Ｋｆ／Ｃｍ２〜１０　Ｋｇ　／　Ｃｍ２の範
囲である。

出発物質は従来技術における任意の方法に従って製造さ
れ得るが、ただしそれによって％製造される生成物中に
触媒毒が存在しないことを条件とする。式■の出発物質
、たとえばメタサイクリンは英国特許第１．３６０，０
０６号明細書に記載の方法に従って有利に製造され得る
。該英国特許明細書には式頁の好ましい出発物乃である
１ｌａ−クロル−メタサイクリンの合成についても記載
されている。

触媒は欧州特許出′Ｍ第８２１０６３５６．７号明細書
に従って製造することができかつ商業的に入手可能であ
る。触媒の式はつぎのとおシであり、これらは重合体状
であるが、実測された元素含量にもつともよく合致する
式である。

触媒Ａ　−１１，ｈ　０１３（Ｎ（（Ｏ）］□）３８ｉ
　ＣＩ、／２）３’３１０触媒Ｂ−８，ｈ　Ｃ１５（Ｎ
（（ＯＨ□）３ｓｉ　０３／２）３）１２触媒Ｃ−Ｒｌ
ｈ　０１３１：Ｎ（（ＯＨ２）ｓｓｉ　０３／２）３）
１５触媒Ｄ　−Ｆｌ、ｈ　Ｏハｏ１Ｎ（（ａｎ２）３ｓ
ｔ　０３／２）２）４触媒Ｅ　−ｎ、ｈ　Ｃ１３（：ｔ
ｌＮ（（ＯＨ２）３Ｓｉ　０３／２）２）８触媒の最及
びしたがってロジウムの量はそれが従来技術で使用され
る典型的な量よりも著しく少ないという点で本発明の重
要な技術的進歩を構成するものである。好ましくは、ロ
ジウムは出発物質である６−メチレン体１モル当Ｊ　０
．１〜５ミリモルの範囲の量で存在する。

出発物質が式■をもつ化合物、たとえばメタサイクリン
である場合には、反応は次式：（式中、口１．及びＲ，
２Ｈフエニル、置換フェニル又はジメチルアミノ基であ
りそしてＲ１３はフェニル、１換フェニル、アルキル、
アラルキル、ベンジル又はジメチルアミノ基である）の
第３級ホスフィンの存在下で行なわれる。好ましい第３
級ホスフインハトリフェニルホスフインテアル。

第３級ホスフィンの洲は重要な変数である。後記実施例
８から認め旬るごと＜、１ｌａ−クロル型出発物質に対
して等モル量より少ない量の第３級ホスフィンを用いた
場合には、反応は６時間３０分後も完了に達せず、実施
例９に示すごとく８時間抜に完了した。実施例６及び７
においては、第３級ホスフィンを等モル量より僅かに多
い号で存在させ、これらの場合にはいずれも水素添加は
６時間３０分で簀子した。さらに実施例２では、第３級
ホスフィンが存在し力い腕台には、反応は生起しなかっ
た。しかしながら、少量の第３級アミンを添加すると反
応は完遂された。したがって、第３級ホスフィン幻、水
素添加反応を助長することが認められる。しかしかから
、第３級ホスフィン促進剤のａが過多であると競合反応
を生起しかつ反応速度の低下を招来するので、この使用
量は注意深く制御しなければ在らない。最適量は個々特
定の場合に通常の笑験によってめることができる。

出発物質が式１の化合物、たとえば１ｌａ−クロル−メ
タサイクリンである場合には、上記定義した第３級ホス
フィンをテトラサイクリン出発物質に対しては′ｉ等モ
ルｔ１で存在させるべきである。

この等モル量を超える過剰量は前述の場合と同様注意深
く制御されるべきである。、最適量の正確な決定は前記
と同様に通常の試験によって容易になされるであろう。

反応混合物の、■■は反応の進行に影響を４えることが
認められた。たとえば、小骨、たとえば存在する溶剤の
′ＪＩ−に基づいて０．０５〜０．５０容ｆ／容・Ｍ％
の範囲の濃塩酸又は４０チ水性フツ化水素酸を添加する
とより短かい反応時間でよシ高い収率を得ることができ
る。

反応溶剤は反応に不活性であるべきである。これは溶剤
が反応の進行に悪影響を与えるべきでないことを意味す
る。したがって好ましいか−る溶剤の一群は炭素数１〜
６個の低級アルコールである。もつとも好ましい溶剤は
メタノールである。

反応時間は反応温度、触媒量及び水素添加反応器の型の
ような多数の因子によって左右される。

満足な結果を与える反応時間は約３時間〜約ＩＯ時間で
あるがより長時間、たとえば１６時間までの反応時間の
後にも同様に良好な結果を得ることができる。

水素添加は水素の消費率が急激に減少する時点で停止さ
れる。この段階で、反応混合物は通常出発物質を含まな
いか又は無視し得る全以上には含まない。同様に、副生
成物又は分解生成物の量も無視し皆る程度であシ、また
望ましくなビ゛β−エピマーの含ｆ；１も典型的には０
．２％以下、通常０〜ｏ、ｉ％の範囲である。

反応混合物は実ａ的に所要のα−エピマーのみを含有す
るので、生成物はｐ−）ルエンスルホン酸の添加によっ
て直接結晶化することができる。

このｐ−）ルエンスルホン酸塩は選定された反応溶剤中
に溶解されるべきでないことは明らかである。ドキシサ
イクリン　ｐ−トルエンスルボネートの製造の場合に鉱
、溶剤は好ましくはメタノールである。

かく得られるドキシサイクリン　ｐ−）ルエンスルホネ
ートは当県者に周知の標準的方法によってドキシサイク
リンの他の塩及び錯体に転化せしめ得る。ドキシザイク
リン塩酸塩半水塩半エタル−ト（ドキシサイクリン　ハ
イクレート］への転化は一工程で、ｔｔ　ｘ定量的収率
で達成することができ、この生成物は何等精製を必要と
することなしに国際的に承認されている薬局方のモノグ
ラフに従うものである。

上述した従来技術を越える利点から、本発明の実用上の
容易さはクロル−ロジウム−（アミノボリシロキツン）
触媒の予想外の優位性を明らかに実証している。

実施例 つぎに本発明を実施例によってさらに説明するが、本発
明はこれらの実施例によって何等限定されるものではな
い。

実施例１ メ”　−ル（２０ｍｌ　）中の触媒Ａ（５０，０ｑ；３
．４７チロジウム）をメタノール（４０ｍｌ）中の６−
ジメチル−６−ブオキシー６−メテレンー５−ヒドロキ
シ−テトラサイクリン塩酸塩（７，３５’＋１５．３５
ミＩＪモル）及びトリフェニルホスフィン（１００，０
η；　０．３８ミリモル）を含有する慣用のステンレス
鋼製水素添加反応器に電磁攪拌下に添加した。窒素でノ
ぐ一ジした後、水素を８．０Ｋｇ／　ｅｍ２の圧力まで
添加し、ついで混合物を８８℃に加熱した。６時…１１
３０分抜、水素の消費速度は実際上０になりそして混合
物を室温まで冷却した。

反応混合物を０４焼結ガラスフイルターを通じて濾過し
セして炉塊を回収し、乾燥した。ろ液にｐ−トルエンス
ルホン酸（３，３０ｔ　；　ｌ　７．３５ミリモル）を
撹拌下に添加した。α−６−ジオキシ−５−ヒドロキシ
−テトラサイクリン　ｐ−トルエンスルホネートの結晶
を濾過によって集め、アセトン（２Ｘ１０ｍ／）で洗滌
し、３５℃で乾燥して８．２７　ｔをイ０た。生成物を
ｈｐ　ｌ　Ｃ（カラム：　Ｍ、ｃｌｌ−ｅｒｙ　−Ｎａ
ｇｅｌ　Ｏａｔ、　Ａ７１５３８２；溶剤系：テトラヒ
ドロフラン（ｓ９ｏｍｇ）、Ｊメチルホルムアミド（１
１０ｍｌ）、酢酸（１６０＋／）、２回蒸留水（４０ｍ
ｌ）　、エチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム塩Ｃ
１５ｍ９）、ｐＩ−１を３．６５ＫＩＪＩＩＬ　流速１
．５１１１１；カラム温度：４０℃：検出：　２６８　
ｎｍにおける紫外線による）によって分析した結果、α
−エピマー含ｉ９９．６％；β−エピマー含介０．２チ
；出発物質含量０チ；同定されない不純物含ｆ＃０．２
％を示した。したがって、生成物それ自体の化学量論的
収率は８７．４％；純粋なドキシサイクリン　ｐ−トル
エンスルホネートの化学量論的収率は８７．０％であっ
た。

実施例２ 触媒人の使用量を９２．０１ｎ９　；　３，０２％ロジ
ウムに変えかつトリフェニルホスフィンを除外したこと
を除いて実施例１の条件を反復した。

水素は消費されず、出発物質は未変化のま＼回収された
。

実施例３ 触媒Ａの量（８０，ＯＭ’；ｌ　；　３．４７チロジウ
ム）及びトリフェニルホスフィンの＠　（５０，０グ；
０．１９ミリモル）を僅かに変更したことを除いて実施
例１の条件を反復した。

生成物、ドキシサイクリン　ｐ−）ルエンスルホネート
、は収量８．４０　ｔであシ、そのｈｐｌｃ　分析ＶＣ
ヨリα−エピマー９９．７　％　、β−エピマー０．１
％、出発物質０．１％及び残部は２種類の同定されない
不純物からなることが示された。純粋な生成物の化学邪
論的収率は８８．５％であった。

実施例４ ｊ　タ／　−＃　（２０ｍｌ　）中の触媒ｈｔ９２．５
ｍｇ：３．００％口・ジウム）をメタノール＜４０ｍｇ
）中の６−ジメチル−６−ブオキシー６−メテレンー５
−ヒドロキシ−テトラサイクリン塩酸塩（７，３２ｆ　
；　１５．２９ミリモル）；トリフェニルホスフィン（
２５，０ｍゾ；　０．１０ミリモル）及び濃塩酸（１０
μｌ）を含む慣用のステンレス鋼製水素添加反応器に電
磁攪拌下に添加した。窒素でノぐ−ジした後、水素を８
．０にり／　Ｃｍ　の圧力まで添加し、ついで混合物を
８８℃に加熱した。５時間３０分装、水素の消費速度は
実質的に０となり、そこで混合物を室温まで冷却した。

反応混合物を０４焼結ガラスフイルターを辿じて濾過し
、ｐ塊を回収して乾燥シタ。Ｆ　ＷＫ　ｐ　−）ルエン
スルホン酸（３，ａＢ；１９．１６ミリモル〕を攪拌下
に添加した。α−６−ジオキシ−５−ヒドロキシ−テト
ラサイクリンｐ−）ルエンスルホネートの結晶を濾過に
よって集め、アセトン（２ＸｌＯｍＪ）で洗滌し、３５
℃で乾燥して９．３４９を得た。この生成物をｈｐｌｃ
で分析した結果、α−エピマー含ｉ９９．５％、β−エ
ピマー含量０．２％、出発物質含館゛０％；同定されな
い不純物含量０．３チを示した。したがって、生成物そ
れ自体の化学量論的収率は９９．１％であＦ）、純粋な
ドキシサイクリン　ｐ−）ルエンスルホネートの化学邪
論的収率は９８．６％であった。

上記方法に従って製造したドキシサイクリンＰ−）ルエ
ンスルホネー）　（４０，Ｏｆ　）をエタノ−＃　（７
２，０ｍ１）及び水（２４，０ｍ１）Ｉ）混合物に攪拌
下に懸濁させた。エタノール＜９．０４ｍ１）中のトリ
エグールアミン（９，０４ｍ１’）の溶液を添加して懸
濁物を溶２７１し、ついて結晶化させた。２０分間攪拌
した後、エタノール（１４４ｍｌ　）を添加しそして混
合物をさらに１時間３０分攪拌した。結晶を枦取し、エ
タノール（２５ｍｌり　、ついでアセトン（１２，５＋
＋＋／りで洗滌しそして３５℃で乾燥した。生成物、ド
キシザイクリン°工水和物、の収ｈ：は２２．１２　Ｆ
であり、この生成物は米国薬局方のモノグラフの要件に
合致した。ｒ液を等容（１の水で稀釈しそして５−スル
ホサリチル酸（２，Ｏｆ　）を添加した。−晩攪拌した
後、析出した固体を濾過し、６６％水性メタノールで、
ついでアセトンで洗滌し、３５℃で乾燥して　ドキシサ
イクリンスルホザリシレー）　１．５３　ｆを？１トた
。

上述のごとく製造したドキシサイクリン・ｌ水和物（５
，Ｏｆ　）を−ｃ　タ／　−ル（５ｍｌ　）、水（２，
５ｍｌ　）及び０塩酸（２，５ｍｌ　）の混合物に溶解
した。

この混合物をセルロースＦ３過助剤を通じて濾過しそし
て１８％塩化水素含有エタノール（１０ｍｌ）及び濃塩
酸（２，５ｍ１）を透明ｐ液に添加した。この混合物を
２時間攪拌するとその間にドキシサイクリン　ハイクレ
ートが晶出した。結晶を炉取し、工ｐ／−／Ｉ／（６，
０ｍ１）、ツいでアセト７＜３．０ｍ１）で洗滌しそし
て３５℃で乾燥して５．０６１を得次。

この生成物は英国話局方１９８０及び米国薬局方ＸＸ中
の各モノグラフ中のすべての要件に合致した。　′ 実施例５ 濃塩酸の代りに４０％フッ化水素酸水溶液を用いて実施
例４の条件を反復した。ドキシサイクリン　ｒ＋−）ル
エンスルホネ−）の収月ハ８．５６ｆであった。ｈｐｌ
　Ｃ分析の結果、α−エピマー含景は９９，７％、β−
エピマー含弁は０．２％であシ。

純粋なドキシサイクリン　ｒ＋−）ルエンスルホネート
の化学量論的収率は９０．５　％であることが示された
。

実施例６ メタノールｃ１０５ｍｌ）中の１ｌａ−クロル−６−ジ
メチル−６−ブオキシー６−メテレンー５−ヒドロキシ
−テトラサイクリン　ｐ−）ルエンスルホネート（２０
，０（１；　３０．８１ミリモル）及びトリフェニルホ
スフィン（８，１０ｆ　；　３　Ｑ、８８ミリモル）を
含む慣用のステンレス／Ａ製水素添加反応器に、攪拌下
に、メタノール（１５ｍｌ）中の触媒Ａ　（９２，０ｍ
９　；　３．０２％ロジウム）の懸濁物を添加した。窒
素でノ’ｅ−ジした後、水素添加反応器を８８〜９℃に
加熱しそして水素を８にり７０ｍ２の圧力まで充填した
。７時ＮＪ３０分後、反応混合物を約４５℃に冷却し、
ｐ−トルエンスルホン酸（ｆｉ、６０　ｆ　；　３４．
７０ミリモル）を添加した。この混合物を２時間攪拌し
２、その間０℃に冷却した。

かくして形成された結晶を漣取し、メタノール（２ｘ　
５．５　ｍｌ）、ついで７千トン（２Ｘ５．５ｍ１）で
洗滌し、３５〜４０１：で乾燥しテｌ　７．０９１ｔ”
を待た。ｈｐｌｃ分析の結果はα−エピマー含景９９．
５％、β−エピマー含骨０．１％を示した。

上述のごとく製造したドキシサイクリン　ｐ−トルエン
スルホン酸）　（３５，０ｆ　）　ヲアセトン（１０５
ｍｇ）及び製塩Ｋ”ｊｌ　（１６，４５ｍｌ　）（７）
混合物に溶解した。ついでこの溶液を漣過しそして回収
した固体を乾燥した。エタノール＜３５ｍ１）’ｆ：透
明枦液に添加しそして混合物を室温で２時間３（）分攪
拌した。かくして形成された結晶を漣取し、エタノール
（４ｉ−ｓ＋＋＋ｌ）ｔ　ツぃでアセト／（２０，７５
ｍ１）で洗滌し、３５℃で乾燥してドキシサイクリン　
ハイクレー）　２３．３　ｖを得た。この生成物は英国
薬局方１９８０及び米国薬局方■中の各モノグラフ中の
すべての要件に合致し、実施例４に従って得られた生成
物と区別できないものであった。母液を等容量の水で稀
釈しそして５−スルホサリテＡ−酸（５，２５ｒ　）を
添加した。−晩攪拌しかつ常法で回収した後、生成物、
ドキシサイクリン　スルホサリシレート、の収量は５．
９６　ｒであった。

実施例７ 慣用のステンレス鋼！ン水素添加反応器中で工１３−ク
ロル−６−デメテルー６−デオキシー６−メチレンー５
−ヒドロキシ−テトラサイクリンｐ　−トルエンスルホ
ネート（１０，００９；　１５．４１ミリモル）及びト
リフェニルホスフィン（４，１０ｆ　；　Ｉ　５．６３
ミリモルノをメタ／−ル（４０ｍ７）中に混合し、それ
にメタノール（２ｏ１ｎｌ）中の触媒Ａ　（４０，０１
１１９；　３．４７％ロジウム）の懸濁物を添加した。

水素添加は８８℃で６時間３０分行なわせ、その後反応
混合物を濾過しそしてｐ−）ルエンスルホン酸（３，３
０ｆ　；　ｌ　７．３５ミリモル］を添加した。晶出し
たドキシサイクリン　、−トルエンスルホネートを戸数
し、アセトン（２ＸＩＯｍｅ　）で洗滌し、３５℃で乾
燥して８．３２　Ｐを州た。

ｈｐｌｃ分析の結果、生成物はα−エピマー９９．８チ
及び０．１％より少ないβ−エピマーを含むことが示さ
れ、こ九ｄ純粋なドキシサイクリン　、−トルエンスル
ホネートの化学量論的収率８７．４　％に和尚した。

実施例８ 触媒Ａ　（４６，０ｍｇｔ　；　３．ｏ　２％ロジウム
）及びトリフェニルホスフィン（４，００ｆ　；　１５
．２５ミリモルノのｆｒＩ′を若干変更したことを除い
て実施例７０条件を反復した。すなわちトリフェニルホ
スフィンの使用量は出発物質の使用量゛に対して等モル
量より少ない伊であつｆｃ、生成物を常法により単離し
て７．３７　Ｐ　’ｉ得、これを円形クロマトグラフィ
ー（Ｐ紙：　５ｃｈｌｅｉｅｈｃｒ　＆　ＳｃｈＭｌｌ
・ＩＩ、直径２６５　ｍｍ、参照２０４５Ｂ；固定相：
　０．１　Ｍクエン酸（１００ｍｌ）及び０．２Ｍ無無
水リン酸水素ナナトリウム　ｄｉｓｏｄｉｕｍ　ｐｈｏ
ｓｐｈａｌｅ　）　（４０ｍｌ　）を混合して、ＩＩ　
３．５　ｋもつ緩衝液を得た。；移動相：ニトロメタン
：クロロホルム：　ヒＩＪ　シン−２０＝１０：３）に
よシ分析した結果、α−６−デオキシ−５−ヒドロキシ
−テトラサイクリン及び約５％の６−ジメチル−６−ブ
オキシー６−メチレンー５−ヒドロキシ−テトラサイク
リンを含有することが認められた。β−エピマーは全く
検出され矛かった。

実施例９ 水素添加を８時間続けたことを除いては実施例８の条件
を反復した。ドキシサイクリン　ｐ−）ルエンスルホネ
ートの収−Ｉは７．８３　ＳＦであり、その円形クロマ
トグラフィー分析は生成物が所要のα−エピマーのみを
含むことを示した。ｈｐｌｅ分析は上記事実を確認し、
β−エピマー含量は０．２％であることを示した。

実施例工０ メタノール（４０ｍＡり中の６−デメチル−６−デオ今
シー６−メチレン−５−ヒドロキシーテトラザイクリン
塩酸塩（７，３８ｆ　；　１５．４１ミリモル）、ａｔ
Ｊｌ＆（１０μＡ？）及びトリフェニルホスフィン（５
ｏ、ｏ１９　；　０．１９ミリモル）を含んでいる慣用
のステンレス鋼製水素添加反応器に電磁攪拌下にメクノ
ー＃（２０ｍ／り中の触媒１１　（１２０，０■；　２
．０８％ロジウム）を添加した。窒素でパージした後、
水ヌくを８．０　Ｋｇ　／　ｃｍ２の圧力まで添加し、
ついで混合物を８８℃に加熱した。６時間後、水素の消
費速度が実乃的に０になった時点で混合物を室温に冷却
した。反応混合物な０４焼結ガラスフィルターｆ：通じ
て濾過しそしてｐ塊を回収し、乾燥した。Ｐ液にｐ−）
ルエンスルホン酸（３，３（１ｒ　；　１７．３５ミリ
モル）企楯、押下に添加した。生成するα−６−ジオキ
シ−５−ヒドロキシ−テトラサイクリン　ｐ−）ルエン
スルホネートの結晶を濾過によって集め、アセトン（２
ＸｌＯｍｌ）で洗滌し、３５℃で乾燥して８．６９２を
イ（また。生成物：ｈｐｌｃＫよって分析した結果、α
−エピマーの含ｔｉ、ｔ９ｇ、５チであり、β−エピマ
ーの合邦は０．２％であった。したがって生成物それ自
体の化学量論的収率は９１．４％であシ、純粋なドキシ
サイクリン　ｐ−）ルエンスルホネートの化学量論的収
率は９１．０％であった。

実施例１１ 触媒Ｊ）　（３３，０ダ；　８．３７％ロジウム）を用
い、たソし塩酸を除外して実施例１０の条件を反復した
。常法により単離したドキシサイクリン　ｐ−トルエン
スルホネートは８．５８２であシ、これは９０．３　％
の化学量論的収率に相当する。ｈｐｌｃ分析の結果、生
成物はα−エピマー９９．９％及びβ−エピマー０．１
％全全入Ｘ７いることが示された。出発物質又は分解生
成物は検出されなかった。

実施例１２ 慣用のステンレス鋼製水素添加反応器中で１１８−クロ
ル−６−ジメチル−６−ブオキシー６−メチレンー５−
ヒドロキシ−テトラサイクリンｐ−）ルエンスルホネー
ト（１０，００ｆ　；１５．４１ミリモル）、４０％水
性塩酸（１０μｌ）　及びトリフェニルホスフィン（４
，１０ｒ　；　１５．６３ミリモル）をメタノール（、
４０ｍｅ　）中に混合し、これにメｌ　／　−ｋ　（２
０ｍｌ　）中の触媒ｃ（ｓｏ、ｏｍ９；２．４２チロジ
ウム）の懸濁物を添加した。水素添加反応を８８℃で６
時間行ない、その後反応混合物を濾過しセしてｐ−）ル
エンスルホン酸（３，３０ｆ　；　１７．３５ミリモル
）を添加した。晶出したドキシサイクリン　ｐ−トルエ
ンスルホネートを戸数し、アセトン（２ｘｓｍｌ）で洗
滌【２．３５℃で乾燥して８．４０９を彷た。ｈｐｌｃ
分析により、生成物はα−エピマー９９．６　％及びβ
−エピマー約０．２％を含むことが認められ、純粋なド
キシサイクリン　ｐ−トルエンスルホネートの化学邪論
的収率Ｆｉ８８．１％であった。

実施例１３ 慣用のステンレス外装水素添加反応器中で１１ａ−クロ
ル−６−ジメチル−６−ブオキシー６−メテレンー５−
ヒドロキシ−テトラサイクリンｐ−）ルエンスルホネー
）　（１０，００ｆ　；　１５．４１ミリモル）及ヒド
リフェニルホスフィン（４，０５ｆ　；　１５．４４ミ
リモル）をメタノール（４０ｍｌ　）中に混合し、これ
にメタノール（２０ｍＡり中の触媒Ｆｊ（５６，（１１
９；４．９４％０ジウＡ）の懸濁物を添加した。水素添
加反応は８８℃で６時ｒＦｉｔ行ない、その後反応混合
物を濾過しそしてｒ＋−）ルエンスルホ７酸（３，３０
ｆ；１７．３５ミリモル）全添加した。晶出したドキシ
サイクリン　ｐ−トルエンスルホネートを戸数し、アセ
トン（２Ｙ　５　ｍｌ　）で洗滌し、３５℃で乾燥して
８．５６２を得た。ｈｐｌｃ分析により生成物はα−エ
ピマー９９．７％を含むことが示され、これは８９．８
％の化学量論的収率に相当する。

手続補正書（自発） 昭和５９年９月　１７日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９　年特許願第１７０５１６号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　スイス国・チェーリッヒ、ディートリコン・ピ
ー、オー。

ボックス・１５００ 名浴　ホヴイオン・インター・リミテッド４、代理人 （６６４５）　氏名　八本１）　茂　６゜！、補正の対
象 明細書のラミ３明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 ＋１１　明細ｙＨ）第１グ頁下から第１行、第１！頁第
１４’行及び第１５負箱／６行の「米国特許出願５Ｎ１
９Ｏ＆７Ｊｉ［欧州特許出願第１３３００２夕ｐ、ｇＪ
と補正する。

（２）　同、第１７頁第■表の第１欄の［米国特許出願
ＳＮ４／ｌＪ’、０４７Ｊ全ｒ欧州特許出願１’３３０
０２１１１、ｔＪと補正し、その行の第２欄の実施例中
、「≠」をＩＪ’ＢＪに、「／３」會「２／」に、ｒＩ
ＡＪｔｒ、２ｐ」にそれぞれ補正する。

手続補正書（自発） 昭和５９年ｌＯ月１６日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５９　年特許願第１７０５１６号 ２、発明の名称 α−６−ジオキシ−テトラサイクリン類の製造法３、補
正をする者 事件との関係　特￥１出願人 住所　スイ丙翔、チューリッヒ、ディートリコン、ビー
、オー。

ボックス・１５００ 名称　ホヴ伺ツ柑ンター・リミテッド ４、代理人 〒１０５　住所　東京都港区西新橋１丁目１番１５号物
産ビル別館　電話（５９１）　０２６１５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の桐 ６、補正の内容 ０）　明細書第１４負第１２行の１第２，２１６，３３
１号」を「第２，２１６，２６８号」と補正する。

（２）　同、第２９頁第１７行の１１９．１６ミリモル
」を「１７．３５ミリモル」と補止する。

（３）　同、第３１負第８行のｌ’　２．５　ｍｌ　Ｊ
を「１．０８−」と補止する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／、４−デメチル−ｔ−デオキシ−ぶ−メチレン−テト
   ラサイクリン又はその酸付加塩ｉ第３級ホスフィンの存
   在下における立体選択性不均一系水素添加によって又は
   ／／ａ−ハローｔ−デメチル−ｔ−デオキシ−６−メチ
   レン−テトラサイクリン又はその酸付加塩全第３級ホス
   フィンの存在における同時的脱ハロゲン化及び立体選択
   性水素添加によってａ−＆−デオキシーテトラサイクリ
   ン類に転化する際、ロジウムをアミノポリシロキサンに
   結合させた形のロジウム塩触媒を使用することを特徴と
   するα−６−デオキシ−テトラサイクリン類の製造法。 ２　生成物ｔｐ−）ルエンスルホネート塩として反応混
   合物から直接取得する特許請求の範囲第１項記載の製造
   法、。 ３、　第３級ホスフィンが式： （式中、Ｒ１及びＲ２はフェニル、置換フェニル又はジ
   メチルアミノ基でらυ；几、はフェニル、ｆｔ換フェニ
   ル、アルキル、アラルキル、ベンジル又ハシメチルアミ
   ン基である）を有し得る特許請求の範囲第１項記載の製
   造法。 ｌＡ　第３級ホスフィンがトリフェニルホスフィンでち
   る特許請求の範囲第３項記載の製造法。 ！　反応の完結に必要なロジウムの量け６−メチレン型
   テトラサイクリン１モル当りｏ、ｉ　−ｚミリモルの範
   囲でちる特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ｔ、　ロジウム塩触媒は窒素含有基を介してポリシロキ
   サンに結合されておりかつ次式：几ｈ　Ｏｌ、（Ｎ（（
   ＯＨ２）３　Ｓｉ　０３／２）３，１１０Ｒ，ｈ　Ｏｌ
   ３（Ｎ（（（Ｍ（２）３８ｉ　０３，２）５〕１２Ｒ，
   ｈ　Ｏｌ３［Ｎ（（ＯＨ２）、　８ｉ　ｏ３／２）ｓ〕
   １ｓ几ｈ　Ｏｌ３　（Ｔ（Ｎ（（ＯＨ２）３　８１０３
   ／２）２）４Ｒ，ｈ　０１３（ＨＮ（（ＯＨ２）３　Ｓ
   ｉ　０３／２）２，１８をもつものでちる特許請求の範
   囲第１項記載の製造法。 ７　水素添加は０．／　ｋｇ／ｃｒｌ−２０ｋｙ／ｃａ
   の範囲の圧力及び！Ｏ℃〜１０Ｏ℃の範囲の温度で行な
   われかつ反応媒質は水素添加工程に悪影響を与えない溶
   剤である特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか
   に記載の製造法。 ｒ　溶剤が低級アルコールでちる特許請求の範囲第７項
   記載の製造法。 タ　溶剤がメタノールである特許請求の範囲第ｇ項記載
   の製造法。