KR930006954B1 - 5-하이드록시 펜틸 포스포니움염의 제조방법 - Google Patents
5-하이드록시 펜틸 포스포니움염의 제조방법 Download PDFInfo
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Description
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 (5-하이드록시펜틸)트리페닐포스포니움 염의 제조방법에 관한 것이다.
[ø3P OH]X(1)
식중, X는 Cl, Br 및 I이다.
본 물질은 위 십이지장궤양치료에 탁월한 효과를 지니고 있는 아래 일반식(2)로 표시되는 프로스타그란딘 E계 의약품 (참조 : Drugs of Future, 1988, 14, 294 ; 1989.13. 3)의 제조에 유용한 원료물질로 사용할 수 있다.
(식중 Y는 하이드록시메틸 또는 메톡시카르보닐이다.)
즉, 종래의 프로스타그란딘 유도체의 합성은 시클로펜탄 고리를 모핵으로 4-카르복시 부틸 포스포니움염을 빗티히 반응시켜 윗가지를 도입한 중간체로부터 합성하는 것이 일반적인 방법이었다. 그러나 이 방법은 프로스타그란딘 F2 나 E2계 유도체의 합성에 적용시킬 경우 생성된 중간체는 다음 그림(1)의 화합물(4)와 같이 C9이 하이드록시 탄소이고 C1이 카르복시인 알케닐 시클로 펜탄 화합물이 얻어지게 된다.
(그림I)
식중 R'하이드록시기의 적당한 보호기로서는 트리알킬실릴 혹은 테트라하이드로피란-2-일이다.
이 화합물(4)는 C5-C6이중결합의 수소화 환원과정과 아랫가지의 도입 및 C9하이드록시의 케톤으로의 산화과정을 통해 화합물(2)와 같은 프로스타글란딘 E1계 유도체를 제조할 수 있는데 C1카르복시의 환원반응에 대한 적절한 보호기와 C9의 하이드록시기의 산화반응에 대한 보호기가 각각 달라지게 되어 공정이 복잡하고 반응조건도 까다롭다.
이에 반하여 본 발명의 화합물(1)을 제조하여 상기 그림(I)의 화합물(3)에 반응시켰을 때, 아래 일반식(5)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있는데, 이 중간체는 C1과 C9이 모두 하이드록시메틸로써 산화환원반응에 안정한 같은 보호기로 하이드록시기를 보호하고 이중결합의 환원 및 아랫가지 도입과정을 거친 뒤, 한 반응으로 C9의 하이드록시기를 케톤으로 산화시킬 때 C1의 하이드록시기도 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 연구결과 5-하이드록시펜틸포스포니움 염을 제조하여 화합물(2)와 같은 프로스타글란딘 E1계 유도체의 합성에 원료물질로 사용하면, 생성된 중간체의 구조가 C1과 C9가 모두 하이드록시메틸로 되어 같은 보호기로 보호해주고 다시 이중결합 환원과 아랫가지도입이 끝난뒤 한번에 보호기를 가수분해하여 제거해줄수 있기 때문에 공정이 매우 간편해지고, 오히려 이 보호기로 트리알킬실릴을 사용했을 경우 산화환원반응에서 부반응들이 적은 결과를 얻었다. (전체수율향상, 반응공정도 두개 없어져 수율향상에 기여). 그리고 C9의 산화과정에서 C1의 하이드록시기도 정량적으로 카르복시로 산화됨을 확인하였다.
식중 R"와 R'는 각각 종류가 다른 하이드록시기의 보호기이다.
화합물(1)을 제조하는 종래의 일반적인 방법은 보통의 문헌에 이 물질에 대한 언급은 특별히 없으며 다만 프로스타글란딘 F2 합성에서 원료물질로 쓰이는 포스포니움 염의 제조방법인 다음 그림 (II)와 같이 δ-발레로락톤에 하이드로브롬화 시켜서 얻은 5-브로모펜탄산은 환원시켜서 5-브로모펜틸알코올을 합성하고, 여기에 트리페닐포스핀을 반응시킴으로써 제조하는 것이 일반적인 방법이다.
즉, 본 화합물(1)을 제조하기 위해서는 우선 5-브로모펜틸알코올을 합성하여야하며 이를 위해 종래의 방법은 이미 한쪽이 브롬으로 치환되어 있는 1차 알킬아민을 하이드록시기로 치환하여 주거나 (참조 : JCS Perkin I 114(1977)), 5-브로모-1-펜텐을 1차 알코올을 바꾸어 주는 방법(참조 : CC796(1979); JOC 52, 2555(1987); JACS 108, 6036(1986) 등)이 있고, 또 반대로 1, 2-알케닐하이드록사이드를 1차 브로모-알킬알코올로 제조하는 방법(JOC 11, 281(1946); 47, 5372(1982); JACS 68 1101(1946); 109 6937(1987)등을 사용해야 하는데 사용하는 시약의 가격이 매우 비싸고 반응조건도 매우 까다롭고 복잡한 공정을 진행하게 된다. 따라서 아래그림(Ⅱ)가 종래방법중 가장 좋은 것이 될 것이다.
(그림Ⅱ)
5-브로모펜틸알코올을 직접 제조하여 사용하는 이유는 다음 그림(III)과 같이 테트라하이드로피란과 가역반응을 일으켜서 생성되는 HBr이 또다른 5-브로모펜틸알코올과 반응하여 1, 5-디브로모펜탄을 만들기 때문에 시약으로 구입할 수 없고 상기 그림(Ⅱ에서의 결정적인 단점도 5-브로모펜탄으로부터 5-브로모펜틸알코올로 환원시켰을 때 정당한 정제방법이 없다는 점이다. 또한 종래의 방법은 합성한 5-브로모펜탄산을 감압증류법 등으로 정제해야하며 카르복실산을 알코올로 환원시킬때 팔라듐 또는 니켈 등의 금속시약이나 리튬알루미늄하이드라이드 등의 환원제를 사용해야 하는데 그 반응조건이 매우 까다롭다.
이렇게 합성한 5-브로모펜틸알코올도 5-브로모펜탄산과 끓는 점의 차이가 적어 감압증류법으로 정제하기가 곤란하고 (59 C/2 torr와 110 C/10 torr), 증류할 때 앞의 그림(II)와 같은 부물질이 생길 수도 있다.
역시 크로마토그래피법에 의한 정제 방법도 같은 결과를 초래하게 된다. 즉, 5-브로모펜틸알코올이 합성되면 가능한 한 빠른 시간내에 곧바로 트리페닐포스핀과 반응시켜 포스포니움 염을 합성하는 것이 중요하다.
(그림Ⅲ)
이와같은 관점하에서 연구를 진행시킨 결과 다음 그림(Ⅵ)와 같은 방법으로 화합물(1)을 제조할 수 있다.
(그림Ⅳ)
본 발명에서는 종래의 방법에서 출발물질로 사용한 δ-발레로락톤이나 5-브로모-1-펜텐보다도 10-20배나 싼 1, 5-펜탄디올을 출발물질로하여 정확한 당량비의 48% HBr을 투입함으로써 선택적으로 한쪽의 하이드록시기만 브롬으로 치환된 5-브로모펜틸알코올을 매우 정량적으로 얻을 수 있었고, 이 반응물을 별다른 정제과정없이 다시 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 종래의 방법에 비해 매우 경제적으로, 또한 5-브로모펜틸알코올을 거의 순수하게 반응종결물로 얻을 수 있기 때문에 별다른 정제과정이 필요치 않아 상기 그림(III)의 위험을 최대한 방지할 수 있으며, 공정 또한 단순간편하여 종래의 방법을 크게 개선하였다. 또한 HBr 대신에 HCl 또는 HI를 사용하여도 순수한 5-브로모펜틸알코올을 얻을 수 있다.
즉 본 발명에 의한 화합물(1)의 제조방법을 구체적으로 설명하면, 1, 5-펜탄디올에 정확한 당량비의 48% HBr을 투입하고 벤젠을 용매로 하여 Dean-Stark 트랩에서 반응 온도를 80-100℃ 부근으로 정확하게 조절해주면 반응이 서서히 진행되어 24시간후에는 5-브로모펜틸알코올을 매우 정량적으로 얻을 수 있었다. 이때 벤젠이외의 톨루엔등과 같은 용매를 사용했을 경우 상기그림(Ⅲ)의 부반응이 일어남을 확인하였고, 역시 반응온도가 100℃ 이상 격렬하게 반응을 진행시켰을 때도 같은 결과를 얻었다. 반응온도가 80℃ 이하에서는 반응이 진행되지 않았으며, 특히 100℃ 이상에서는 반응시간은 단축되나, 디브로모펜틸알코올이 얻어진다.
또한 반응온도가 너무 낮은 경우에는 반응종결이 늦어지고 출발물질이 완전히 반응에 참가하지 않아 반응액에 남고 이것이 포스포니움 염을 제조한 뒤 염의 재결정을 방해하여 끈적끈적한 고체상태의 화합물(1)을 얻게 되었다(즉, 재결정이 어렵다). 따라서 5-브로모펜틸알코올의 제조는 반드시 벤젠을 용매로 하여 Dean-Stark trap에서 반응온도를 100℃를 넘지않게 24시간정도 서서히 반응시켜야 한다.
이렇게 얻어진 반응물은 용매추출법에 의하여 추출한 뒤 박층 크로마토그래피법으로 정량해본 결과 거의 순수한 5-브로모펜틸알코올이 얻어졌음을 알 수 있었고, 따라서 이 화합물을 별다른 정제과정을 거치지 않고 곧바로 상기 그림(Ⅲ)의 위험을 예방하기 위해 산제거제(acid scavenger)인 무수 탄산칼륨을 넣어준뒤 트리페닐포스핀과 반응시켜서 화합물(1)을 합성할 수 있었다. 여기서 무수 탄산칼륨을 넣지 않고 아세토니트릴에서 트리페닐포스핀과 환류시켜주면 비스-포스포니움 염을 과량 만들어 목적한 화합물(1)과 분리해낼 방법이 마땅치 않고, 이것으로 화합물(2)의 합성을 위한 윗가지 원료로 사용했을 경우 수율이 감소한 결과를 얻었다.
이와같은 방법으로 제조된 (5-하이드록시펜틸)트리페닐포스포니움 브로마이드는 디클로메탄과 에틸아세테이트에서 1회 재결정하여 트리페닐포스핀등을 제거해주고 다시 디클로메탄과 테트라하이드로푸란에서 재결정하여 비스포스포니움 염을 제거하여, 상기 (3)식 화합물에 반응시켜본 결과, 우수한 수율로 상기 (4)식의 화합물을 제조할 수 있었다. 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란으로 재결정하지 않으면 불순물의 함량이 높아 녹는점이 떨어진다.
따라서 본 발명을 통해 프로스타글란딘 E2계 유도체의 합성에 유용하게 사용할 수 있는 (5-하이드록시펜틸)트리페닐포스포니움 브로마이드를 종래의 방법보다 경제적(출발물질이 10-20배정도 싸다.)이고 간편한 공정으로(반응 하나가 줄어들고 중간 합성물질의 정제가 불필요하다.) 보다 순수하게(5-브로모펜틸알코올의 생성이 매우 정량적으로 진행되며, 곧바로 다음 반응으로 넘어감으로써 비스-포스포니움 염의 생성이 최대한 억제될 뿐만아니라, 2회에 걸쳐 서로 다른 용매로 재결정해 준다.)제조할 수 있었다.
다음에 실시예 및 비교실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
24gr(0.23몰)의 1, 5-펜탄디올을 400ml의 벤젠으로 희석한 후 48% HBr 28.85ml(0.25몰)을 가하고 Dean-Stark 장치를 한 후 25시간동안 환류시켰다(반응온도 100℃). 반응혼합물을 6N NaOH 용액으로 중화시키고 물과 포화소금물로 차례로 씻어준 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압농축시켜 약간의 불순물로 오염되어있는 5-브로모펜틸알코올 33gr(0.20몰)을 얻었다.
이 화합물을 곧바로 아세토니트릴 250ml에 녹이호 무수 탄산칼륨 4.0gr(0.03몰)을 넣어준후, 트리페닐포스핀 57.7gr(0.22몰)을 첨가하여 6시간동안 환류시켰다. 반응액을 상온으로 식히고 셀라이트 545에서 탄산칼륨을 여과한후, 여액을 감압 농축하고 디클로로메탄과 에틸아세테이트에 재결정했다. 다시 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란에서 재결정하여 순수한 (5-하이드록시펜틸)포스포니움 브로마이드 27gr(0.062몰, 전체수율 27%)을 얻었다.
NMR Data
용매 : CDCl37.63-8.17(M, 15H, phenyl), 3.13-4.27(m, 4H-CH2-), 1.43-2.00(m, 6H, -CH2-, -OH)
M. P. : 187-188℃(문헌 : 186-187℃)
[실시예 2]
실시예 1에서 HBr 대신에 HI를 사용한 것을 제외하고는 동일하게 실시하였다. 순수한(5-하이드록시펜틸)트리페닐포스포니움 아이오다이드를 31%의 수율로 얻었다.
[비교실시예 1]
실시예 1에서 5-브로모펜틸알코올의 제조시 용매로 톨루엔을 사용했을 경우 합성물은 박층크로마토그래피에서 다량의 부물질이 섞인 반응물을 얻게되어 트리페닐포스포니움 염으로 만들었을때 재결정 작업에서 용액이 끈적끈적한 고체 덩어리로 굳어 버려 재결정을 할 수 없었다.
[비교실시예 2]
실시예 1에서 5-브로모펜틸알코올의 제조시 반응온도를 60℃로 해주었을때 위의 비교실시예 1과 같은 결과를 얻었다.
[비교실시예 3]
실시예 1에서 5-브로모펜틸알코올의 제조시 반응온도를 120℃로 해주었을때 얻어진 포스포니움 염의 녹는점은 140℃였고, 이를 디클로로메탄과 테트라하이드로피란으로 다시 재결정한 결과 녹는점이 180℃가 된 것으로보아 비스포스포니움염이 과량 만들어졌음을 알 수 있었다. IR DATA는 거의 같게 나오는 점으로 미루어 이 화합물에 대한 순도 조사는 IR로는 할 수 없음을 알았다. 또 이 반응생성물을 실시예 2의 방법으로 반응시켜 본 결과, 수율 43%로 화합물(5)를 합성할 수 있었다.
[비교실시예 4]
실시예 1에서 5-브로모펜틸알코올 제조후 감압증류법으로 정제한 후 반응했을 경우 비교실시예 3과 같은 결과를 얻었다.
[비교실시예 5]
실시예 1에서 5-브로모펜틸알코올을 제조후 6시간 상온에서 방치했을 때 Waters 델타-300 모델 HPLC(고기능 액체크로마토그래피)에서 10% 정도 부물질이 생성되었음을 발견하였다.
사용한 HPLC의 종류
* μ-porasil Column 4.6mm×25cm
용매 : 에틸아세테이트/n-헥산=1/1
체류시간 : 4.53min/5.12min(이 시간사이에서 생성물이 얻어짐)
[비교실시예 6]
실시예 1에서 합성한 포스포니움 염을 디클로로메탄과 에틸아세테이트로만 2회 재결정해 주었을 때 녹는점이 182℃였다.
Claims (2)
- 5-하이드록시펜틸포스포니움 염을 제조함에 있어서, 벤젠용매하에서 1, 5-펜탄디올에 할로겐화수소를 가하여 반응온도를 80-100℃로 하여 할로겐화펜틸알코올을 합성하여 일반적인 용매추출법으로 용매를 추출한 후, 곧바로 산제거제로 무수탄산칼륨을 가하여 트리페닐포스핀과 연속적으로 반응시킨 후, 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란 용액에서 재결정함을 특징으로 하는 5-하이드록시펜틸포스포니움 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서 할로겐화수소는, HBr, HI, HCl에서 선택된 것을 특징으로 하는 5-하이드록시펜틸포스포니움 염의 제조방법.
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