JPS60120850A - 放射性テクネチウム腎診断薬製造に有用なビスアミドビスチオ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の利用分野 本発明は、放射線診断試薬、よシ詳細には９９ｒｒＬＴ
ｃ−標識放射線診断試薬を製造する中間体として有用な
リガンド、新規９　’１ＲＬ７ｖ、−標誠放射線診断試
薬、９９ｒ！ＬＴＣ−標識放射線診断薬製造の用具一式
さらには９９ｍＴＣ−標識放射線診断薬の使用法に関す
る。 従来の技術 放射活性化合物を使用する腎端流およびｖト出の臨床核
矢学テストは広汎に行れて′Ｊ６シかつ腎機能不全症の
診断法として有用な手段である。慢性腎臓病およびそれ
に伴う腎不全症は、今日治療費用の面で高負担となる重
大な地方病的医療問題となる。したがって、非侵入性放
射性核植法さらに詳細には治療開始前後において′ｌ￥
ｆ機能の初期診断法を用いる腎障害の臨床計測は、ここ
数年間で一般の認識するところとなった。 腎臓の形態はレントゲン撮影、超音波法およびＸ線断層
撮影法を用いて非常に詳細に判るがしかし、これらの方
法では、腎疾患に対し精確に主機能診断することがｈ（
射住核種法の如く的確にはできない。さらには、後者の
一番の長所は的確さのみならず患者に対し不快感を最小
限にする非侵入性法および大人の患者と同様小児患者に
対し相対的に低い照射音で実施できるといった迅速さで
もある。連続的モニタリングでｔＪ：　、そのような点
は、非常に重要な意味がある。 放射性核種法を適用する腎機能検査の重装なものは、糸
球体瀝過能および尿細管機能の測定である本発明の主題
であるリガンドおよび対応するＴｃ−９９ｍ化合物は、
尿細管分泌、即ち腎血漿流量研究に対する診断試薬とし
て有用である。 腎血漿流量は、腎血液から理想的には１回通過ではｔ！
完全に抜出されたような化合物のクリアランスを測定す
ることでめられるが腎機能の重要なパラメーターである
。実際上、これまで使用された化合物が上記特性を備え
ていないため？１１す定値が真の腎血漿流量値よシ低く
なることがある。そのため用語として実効腎血漿流量（
ＥＲＰＦ）が生れた。短時間ではｔ！完全に抽出される
性質は別として、腎機能診断試薬に要求される性質は、
未変化のまま迅やかに排泄され、広範に代謝されず、か
つ有効な腎外排泄系路のないことなどである。 当初、放射ヨード標識のヨードピラセト（ジオトラスト
＠）がＥＲＰＦ測定に使用されたが、しかし、循環系か
ら肝臓で一部が除去されることがＪ腎臓を観察するため
の精確な探針操作と同様数雑な定せ法が要求されるかつ
肝臓放射活性除去が必要である。その後、・・イバキュ
ー■ナトリウムやレッグラフイン■のような放射性薬剤
が循環系から肝臓で除去されないことから導入された。 したがって、探針は比較的広い規準で背部に右角度で、
肝臓にＸ−＠全局在させることなく装置できる。 これらの物質は、ジオトラスト０以上に利用されている
が、ジオトラストよシ血中からの除去が遅くその結果試
験時間を長期化しかつ、腎臓能の相違を検出する効呆的
能力が減少するという欠点もある。 現在パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）はＥ　ＲＰ　Ｐ’の化
学的（即ち非放射性）定ｔｉｅ目的として選択された化
合物でアル、かつ一般に対照化合物とされている。ＰＡ
Ｈの一部分は糸球体濾過（２０％）によシ残シは、尿細
管分ｇ！？（８０％）によシ排除される。正常腎臓によ
るＰＡＨの抜出は９０チでありこの場合残部は一般循壌
へ戻る。しかしながら血液および尿中のＰＡＨの化学分
析は複雑であるところから、その利用城の広がりといっ
た点で不利である。さらには、この主要な物質は、ガン
マ線シンチレーションカメラを使用した外的想見に適し
たガンマ線放射性核種で標識した放射性製剤として入手
不可能である。 ナ）　ＩＪウム塩としての入手が一般的である関連化合
物１３１　［−オルト−ヨード馬尿酸塩（ヒップラン■
または０ＩＨ）は、ＰＡＨよシ低クリアランスであるこ
とが判明しているにもかかわらず、０１Ｈは、ＥＲＰＦ
測定のだめの放射性腎診断薬としての使用法を見い出す
。１つの丸剤注入後、正常腎からの吸収は迅速でｊ＆？
７１の５分以内で最大値に達し、さらに正常に水を摂取
した患者では腎実質および集合管よ９３０分以内に排泄
される。 その時点では注射投与量の約７０％が尿中に検出できる
。しかしながら、この様相も患者の水摂取状況および扶
患の状態によっても大きく変化する。 ０１Ｈの不利益は、放射性核種ＩＨ１の生物学的崩壊特
性によって放射性製剤の丸剤を注入後の対象臓器での初
期潅流を有効に検討するのに十分量の放射活性量投与が
はじめから不可能であることである。したがって好適な
薬物動力学２よび低バツクグランド値にもかかわらず、
測定の統計的精度は、有用であると見なせる数値以下に
なシうる。 さらに放射活性（３６４ＫｇＶ）で放射する王ガンマ線
は、現在の検出器の最適設計値よシ高い、従つて背影（
レノグラム）の第１相の解像度は悪い。 （１１１）放’ｉｔ性医’Ｊ％　（９９ｒｎＴｃ　−Ｄ
　Ｔ　Ｐ　Ａ　）　ｒｉ、現在、しはしば腎濡流測定の
別法として使用される。本化合物は、ジエチレントリア
ミン５酢酸（ＤＴＰＡ）の存在下に９９ｍｒｐｃパーナ
クネテートを還元し製造する。しかしながら本化合物は
、糸球体濾過によシもっばら排泄されることから、腎機
能が損傷している場合には得られる像は悪い。すなわち
大人の正常人で、糸球体Ｆ？ｉｔが約１２０ｍ／！／分
であるが、ＰＡＨで測定した腎血漿゛流量が約５７５ｍ
１Ｚ分にもなる。 ９ 実際上、”Ｔｃ標識化合物は腎臓で効率的に抽出される
ところから現存する試薬のＯＩＨおよび９９″’Ｔｃ−
ＤＴＰＡに効果的に取って代ることができた。このよう
なタイプの単一放射活性医薬は、検査期間、医系摂取址
さらには経費の大幅な減少をもたらす。 放射性核種９９”Ｔｃは、核医学への応用に対しすぐれ
た生物学的崩壊特性を有しておル、さらに容易に放射性
核種発生システムへ適用される。現在米国での全診断核
医学法の８０チ以上が上記放射性同位体で標識した放射
性医薬品を投与している。準安定核の状態の一全壊変の
８９％の崩壊による１　４０　ＫｔｔＶガンマ線は、現
在のシンチレーションカメラシステムの特性によく合致
しておシ、かつ崩壊に基く非侵入性照射ｔは、被検者に
対し低吸収照射量となる。言い換えれに、このことは、
多量の放射活性を定量検査においてよシ確実な統計値を
得るために投与できることである。したがって連続的モ
ニタリングもテクネウムでは可能である。さらに半減期
６．０２時間もまた１３１１（８日間）のそれよシも検
査時間からしてよシ適している。しかしながらパーテク
ネテート（９９ｎＬＴｃ０４つの化学式によると、腎実
賀での絶対濃度は、低くかつ造影検査では解像度が悪い
。さらにバーテクネテートは、背泳細管で濾過された約
８６優が再吸収されることから尿中排泄が遅い、それ故
、バーテクネテートは、このままでは、腎機能検査には
十分に適用できない。 １、たがって　ｔｘ７ｆｆ　ｃで標識されかつ０１１１
に匹敵守るかあるいは大きい腎抽出を有している化合物
が、レノグラムの三機能：血管（トレーサー造影）検査
、尿細管再吸収（血流ｆ）検査および排出（排液）検査
から得る診断情報を可能にするため切望されている。期
待される臨床的応用は、例えば高血圧患者の一側性腎疾
患のスクリーニング、閉鎖部位の横用、腎移植拒否反応
の早期診断、尿輸送のモニタリングなどである。さらに
、低照射址であることから、該検査は、小児患者や妊婦
でも実施できる。 還元型テクネチウム（９９”７’ｃＱ（ｇｍ））−’　
と化合物を形成する、ビスアミドビスチオール（Ｎ、Ｓ
、）は将来的な腎試薬としてＤａｖｉｓｏｎ等がＪ、Ｎ
ｗｃｌ。 α土弟２０巻（６０号）６４１頁（１９７９年）に開示
している。その後、本試薬は化学的に未変化のまま、尿
および胆汁中に排泄されること、それ故腎試桑として要
求されることのひとつを満すことｋＪｏｎａｓ等が、；
　、Ｎｗｃ　ｌ　、Ｉｈｄ　、　ｔＪｃ　２３巻（９号
）８０１頁（１９８２年）で開示した。Ｆｒｉｔｔｂｅ
ｒｇは、腎移植患者において（Ｔｃ０（ａｎ協）丁を検
討しその結果造影はすぐれているが７−１０９６が胆汁
へ排泄され腎臓の正常の位置の判断が妨害されることが
判明した。それ故、腎機能を検討するための単一な試薬
が現在でもめられている。 本発明は、テクネチウムと化合物を形成する化合物を提
供することである。該化合物を動物の静脈内へ注入する
と、腎（主に尿細管排泄によシ）よシ迅やかに排泄され
さらに腎機能の視覚手段を提供する。 本発明の化合物は、一般に以下の構造式Ｉおよびｌ で示されたものおよびこれらの塩であシ；式中Ｒおよび
Ｒ＠Ｆｉ水素、置換または未置換低級アルキル若しくは
Ｘ　Ｒ”がヒドロキシ、置換または未置換低級アルコキ
シ、置換または未置換アミノ、グリシンエステル、若し
くけ、活性化された脱離基よシ選択された一ＣＯＲ″か
ら各々選択され；Ｒ１は水素若しくは置換または未置換
低級アルキルよシ選択され：Ｒ２およびＲ３は各々水素
若しくはチオール保護基よ勺選択され；さらにＲ４、Ｉ
ｔ”、ＲフおよびＨａは各々水素若しくは低級アルギル
基よシ各々選択されたものである。 式！および■の化合物は、テクネチウムとともに次式■ および式■ の錯体およびこれらの塩を形成する；式中Ｒ基は上記定
義のとおシである。 本発明はまた弐■およびＩＶで示されるタイプのテクネ
チウム−９９７４シ）■体製造出キット葡提供する。該
キットは密封、滅菌容器に入れた式■および■で示され
るビスアミド−ビスチオール化合物とバーテクネテート
の還元試薬とからなる。好ましくは、該キットは、親水
性のチオール保護基をもつビスアミド−ビスチオール化
合物の凍結乾燥物でかつｐＨ５−８の水溶液に容易に再
溶解できるものである。 作用 本発明によれは、式Ｉおよび■の化合物は、式ｌｌＩ′
Ｂよび■のテクネチウム化合物製造に有用である。本発
明のこれらデクネチウム化合物は、放射線診断試薬、特
には腎機能異常の診断薬として有用である。 上記式中、ＲまたはＲ６がカルボキシル酸−導体の場合
、Ｒｏは活性化脱離基であシうる。本発明の目的では脱
離基ＲＱは例えば〔化合物〕−Ｃｏｌｅ”でｒ−ｔアシ
ル化Ｖ、薬のダ（１くに定義される。本発明の実施にあ
たり遇した活性化脱離基の例として、例えばハロゲン化
物；フェノキシ、ペンタクロロフェノキシその他のよう
な置換′または未置換アリルオキシ：Ｎ−オキシ−コハ
ク酸イミドその他のようなオキシ−へテロサイクリック
：メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、オキ
シホスフォニウム、若しくは当業者に脱離基に有用であ
ると判るその他の基である。 Ｒ１およびＨｓは、水素または公知のチオール基保獲基
のいずれでもよい。当該基の例として、エチルアミノカ
ルボニルのような低級アルキルアミノカルボニル、低級
アルカノイルアミノエチノペアロイルアミノエチル、ｔ
−ブチル、アセトアミドメチル、アリールメチル例えは
トリフェニルメチル（トリチル）およびジフェニルメチ
ル、ベンゾイルのようなアロイル、フェノキシカルボニ
ルのようなアリールオキシカルボニル、アリール低級ア
ルコキシカルボニル、好ましくはベンジルオキシカルボ
ニルのようなアリールメトキシカルボニル、およびｔ−
ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
がある。好ｔしいチオール保護基ハ、トリチル、ｔ−ブ
チル、ジフェニルメチル、アセトアミドメチルおよびベ
ンゾイルである。 本明細書中の用語“低級アルキル”はメチル、エチル、
イソプロピル、ループロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
、その他のような炭素原子数１−４個からなる脂肪族飽
和分枝または直鎖状炭化水素でかつ単価置換基を示す。 用語“低級アルコキシ０は、メトキシ、エトキシ、イン
プロポキシ、他のような炭素原子数１−４個からなる低
級アルコキシ置換基を示す。 本明細書中で用語置換低級アルキルまたは置換低級アル
コキシ分用いた場合、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキ
シルｒ１１またを；Ｌカルボギシアミド基他テ置換され
た例えｒｌ　Ｃｌ１ｔＯＨ，−ＣＩＩ２ＣＨ２ＣＯＯＨ
。 Ｃｆｈ　Ｃ０Ｎ１１ｔ、−０ＣＨ２Ｃ１１ｔＯＨ，０Ｃ
ＨｔＣＯＯＨ；−Ｑ　ＣＩｈＣ１ｂＣＯＡ’Ｉｆｔ　、
他のよりなアルキル若しくはアルコキシ基を示す。 本明細書中で用語置換アミン基を用いた場合、低級アル
キル基でモノまたはジ置換された基および−ＮＨ，十若
しくは医薬的に適した陰イオンを含む低級アルキルでモ
ノ、ジおよびトリ置換されたアンモニウム基を意味する
。 木切＃１ＩＩ４１ｔ’で使用した用語グリシンエステル
はグリシンの低級アルキルエステル、好ましくはメチル
およびエチルエステルを意味する。 式■の化合物は、以下の一般反応図のごとく製造できる
： 式中Ｓｓはコハク酸イミド、ＬＧｐは脱離基、さらにＲ
’ａは上記定義の通シである。 式■の化合物およびその塩類は、以下の一般反応図のご
とく合成できる。 式中Ｒ’ａは上記定義の通りである。 本発明の化合物０例は； ＃−（２−メルカプトエチル）−（２−メルカプトアセ
チル）グリシンアミド； ＃−（２−（ベンゾイルチオ）エチル）−（２−ベンゾ
イルチオアセチル）グリシンアミド：＃−（２−（アセ
トアミドメチルチオ）エチル〕−（２−アセトアミドメ
チルチオアセチル）−グリシンアミド； （２−メルカプトアセチル）グ１１シル−システィンメ
チルエステル； （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ−ベン
ゾイル）システィンメチルエステル；［２−（アセトア
ミドメチルチオ）アセチルコグリシル−（Ｓ−アセトア
ミドメチル）−システィンメチルエステル： （２−メルカプトアセチル）クリシル−システィン； （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ−ベン
ゾイル）システィン； 〔２−（アセトアミドメチルチオ）アセチルコグリシル
−（Ｓ−アセトアミドメチル）−システィン； （２−メルカプトアセチル）グリシルーシステイニルダ
リシンメチルエステル； （２−ベンジルチオアセチル）グリシル−Ｃ８−ベン７
−　イア１／　）システイニル−クリシンメチルエステ
ル； （２−（アセトアミドメチルチオ）アセチルコグリシル
−（Ｓ−アセトアミドメチル）−システイニルーダリシ
ンメテルエステル； Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ′−（１＝カルボメ
トキシー２−メルカプ１エチル）オキサミド；＃−（２
−（ベンゾイルチオ）エチル：ｌ−＃’−（１−カルポ
メトキシ−２−（ベンゾイルチオ）−エチル〕オギサミ
ド： ＃−（２−（アセトアミドメチルチオ）エチル〕−＃’
−［１−カルボメトキシ−２−（アセトアミドメチルチ
オ）エチル〕オキサミド： Ｎ　、　Ｎ’−ビス（２−メルカプトエチル）オキサミ
ド； ＃　、　Ｎ’−ビス（２−（ベンゾイルチオ）エチル〕
オキサミド； Ｎ　、　Ｎ’−ビス（２−（アセトアミドメチルチオ）
エチル〕オキサミド； （１１、Ｒ）　Ｎ　、ノＶ′−ビス（１−カルボメトキ
シ−２−メルカプトエチル）オキサミド； （Ｒ、Ｒ）　Ｎ　、　Ｎ’−ビス〔１−カルボメトキシ
−２−（ベンゾイルチオ）エチル〕オキサミド；および （Ｒ，Ｒ）　＃　、　Ｎ／−ビス〔１−カルボメトキシ
＝２−（アセトアミドメチルチオ）エチル〕オキサミド
である。 本発明のビスアミド−ビスチオール化合ｑｖＪ￥、１、
式１８よび■で図示した化合物に類似しているがしかし
１ないしそれ以上の窒素原子対とイオウ原子間の炭素橋
梁結合で％異炭素全イしている化合物でおる。当該特異
炭素が添加されると、テクネチウムと化合物ヶ形成した
とき化合物の一部分ｅ」６員項を形成する。当該ビスア
ミド−ビスチオール化合物、およびその塩類の例として
：および が営まれる；式中Ｒ′は上記定義の通シである。 これらの化合物は前記のごとく反応図において対応する
エチル誘導体の代シに１３（当なプロピル誘導体で置換
することで容易に製造される。付加的なこれら化合物は
当業者には明白であろう。 本発明のテクネチウム化合物は、式１　、ＩＩ；よび■
の化合物とテクネチウムとを適当な還元剤の存在下に通
常の方法で反応させることで合成される。 例えば該化合物を還元剤とともに適当な溶媒にとかしバ
ーテクネテートを加える。混合物を反応が完了するまで
適当な時間加熱する。典型的には、沸とう水浴中で約１
０分間の加熱で萬収率にテクネチウム化合物を得るに十
分である。本発明の実施にあたシ有用な還元剤の例は塩
化第一スズのよりなスズ塩、ンジウムジチオナイト、８
よび硫酸第一鉄のような第一鉄塩である。 本発明のその他の実施綿様では、放射医学的キットは好
ましくはテクネチウムと反応し典型的に５配位オキソテ
クネチウム化合物を形成できるビスアミド−ビスチオー
ル化合物からなル、アセトアミドメチル基のような親水
性チオール保イｃ６基でチオール基が保護されておりさ
らに滅菌容器またはバイアル中に凍結乾燥した１ｙ、を
元剤を備えている。 本則型ではンＬ）′結乾燥組成物は、ｐＨ５−８好まし
くは生３ｕ、ｉ！的ｐＨの水若しくはパーテクネテート
溶液を添加することだけで容易に再溶解できる。それに
関して、若し他の通常のチオール保護基を用いるときア
ルコール溶液を使用はさけるべきである。ビスアミド、
ビスチオール化合物は＃、＃’−エチレンービスＣ３−
Ｃ保：ｔＸ）−２−メルカプトアセトアミド）、Ｎ　、
　Ｎ’−ビスｌ（保護）−２−メルカプトエチル）オキ
サミド、およびＳ−（保藤）−２−メルカプトアセチル
−グリシルＣ３−Ｃ保護）システアミンおよび式１、Ｉ
ｔ、Ａ。 Ｂ、Ｃ，Ｄ、その他で図示した如き基で置換された誘導
体である。 ある場合には、上記式で図示したように本発明のビスア
はドービスチオール化合物の置＠訪”、ｔ％体は、テク
ネチウムと化合した場合には、一対のジアステリオマー
を与える。すなわち４面体炭素原子に置換基を付加する
と８ｙｎ−’Ｂよびαｎｔｉ−異性体の双方を生じる。 これら異性体は、水門１１１１書中Ｉｆ　Ｐ　Ｌ　Ｃ（
高速液体クロマトグラフィー）で分離した場合に、ピー
ク（または化合物）Ａｉｒ；よびビーク（または化合物
）Ｂとして言及されている。 通常、放射性医薬製剤キットは、精製化合物才５よびテ
クネチウムの還元剤を好丑しくは凍結乾燥して滅菌単投
与（または多投与）バイアルに充填する。各投与分は、
必要性、通常は試験する呻乳動物の体重１智当Ｆ＞０５
ｍＣ４より少い９９１７ＬＴ　。 と反応させるのに十分な化合物Ｓよび還元剤とを宮む。 使用にあたシ、テクネチウム、好ましくは９９ｒｒＬＴ
ｃ−パーテクネテートの生理食塩水溶液をバイアルへ注
入し、さらに混合物をｗ脆化合物が形成される゛まで十
分に加熱する。冷恢、生じた放射性医薬製ＡＩはそのま
ま１史用できる。 腎機能検査のためには、本発明に基き対象となる咄乳励
物に適合した放射活性金言有する放射性医薬製剤は、晋
通生理食塩水のような適当な薬理学的担体を含有する。 この放射性医薬製剤は、咄乳動物に静脈投与する。その
後、腎臓は、シンチレーションカメラの下で咄乳動物を
位置決めし造ｈｒｔされる、このようにして腎１ｉａが
５ｆ祝化できる。 肝臓の位置は、本発明の化合物は、胆汁系ではほとんど
分泌されないこと力・ら右ＩＩＩ賢ｌ戚幀域よりの撮影
図のｉ［＋ｊ質に影嚇しない。 品画質撮影図を得るためには、凍結乾燥混合物の還元お
よび標識後に、テクネチウム化合物の放射化学的収率が
好゛ましくは７０％以上にすべきである。低収率では低
歯・頁をもたらし、さらに高画質を得るためには、ｊ９
ｊ望しない精製工程が必要となる。 実施例 本発明および本発明の有利性を以下の実施例で例示する
。特記しないかぎ多チは全て重址チであ夕、さらに温度
は全て℃である。さらに以下の略号は、以下の表に示し
た意味である： Ａｌｔ　−メチル Ｅｆ　−エチル ｉｐｒ　−イソプロピル Ｂｗ　−ｎ−ブチル Ｐｈ　−フェニル Ａｃ　−アセチル Ｔｒ　−）ジフェニルメチル Ｄｐｍ　−ジフェニルメチル Ｄｃｈα−ジシクロヘキシルアミン Ｓ１Ｌ　−コハク酸イミド Ａｃｒｎ　−アセトアミドメチル ＤＣＣ−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵ　−ジ
シクロヘキシル尿素 ＤＭＥ　−ジメトキシエタン ＤＭＦ　−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ−ジメチルスルフオキシド ＴＬＣ−薄層クロマトグラフィー ＡＩＰＬＣ−中圧液層クロマトグラフィーＢＯＣ−ｔ−
ブトキシカルボニル Ａ、Ｉｔｓ△Ｃ００ＩＩ−一→’ｌ’ｒＳ△Ｃ０ＯＨ■ ｃ、　ｒｒｓ△ＣＯＯ８ｕ　＋ｆｌ、Ｎ△Ｃ００ＩＩ−
→Ｉ ＴｒＳ／”−ＣＯＮｌｉへＣ００Ｉｉ ■ Ｄ、ｉ’ｒＳ△ＣＵＮｔｌ△Ｃ００ｆｌ−ン■１ １°ｒｓ△Ｃ０Ｎｆｌ△ＣＯＯ８ｕ −Ｉ− ｈ：、　１１＆　／′Ｖ／Ｎ、ｆ１２ｉ１ｃｌ　−＋ｌ
”ｔ°ｓ□　ＮＦｂ■ Ｆ、　ｒｒｓへＣ０ＮＩｉへｃｏｏｓｕ　十■ Ｘ　ＸＩ Ｈｏ ＸＩ　ＸＩ 、４．２−（）ジフェニルメチルチオ）酢酸ノ蒸留した
メルカプト酢酸（２０，８７ｇ１０，２３ｍｍｏ　ｌ　
）　）リフェニルメタノール（６０，Ｏｆｌ、０．２３
ｍｏｌ）および氷酢酸（２００ｍＣ）の混合物を７０℃
まで加熱した。三フフ化ホウ素エーテレート（３２ｍｌ
、０．２５　ｍｏｌ）を添加しさらに生じた６色の混合
物を学説で４５分間撹拌した。その後膣反応混合物を水
（５００ｍｏＯへ注ぎ、淡黄色の顆粒状の固型物を沈殿
させこれをＰ別後水ついでエーテルで十分に洗浄し、乾
燥後に化合物（Ｖ）（４９，６７ｇ、収率６７チ）を得
た。エーテル洗浄液よりさらに該化合物（１２，２７，
９’、１６チ）を回収し、ベンゼン／ヘキサンよシ再結
晶した。 両標品はＴ　Ｌ　Ｃで単一かつｍｐ、１５８．５−１６
０＠であった。 Ｂ、コハク酸イミド−（２−トリフェニルメチルチオ）
アセテート（Ｖｌ） 冷肩１した化合物（ｖ）（３３，４ｇ、０．１０ｎＬＯ
りおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（１１，５ｇ、
０．１０　ｍｏｌ　）のＤＭ’Ｅ　（２５０＃Ｉｌ　）
溶液に温度を０℃Ｌｉ下に保チｆｘカラＤＭＥ（５０ｍ
ｌ　）　ＶＣＤ　ＣＣ（２２，７Ｌ　Ｏ，Ｉ　Ｌｍｏｌ
　）を溶かした液を添加した。生じた混合物を５℃で一
晩保存しその後濾過した残渣を十分にＣ’ｉｌｚ　Ｃ４
で洗浄しＰ液を合併し、さらに真空下で編網し、白色沈
殿として化合物（Ｖｌ）を得たが、本化合物はｐ別、エ
ーテルで洗浄ついで乾燥された。ｒ液およびエーテル洗
浄液からさらに化合物を得たが先のものと合せると３６
．５３．！ｉ＋（収率８５％）であり、Ｔ　Ｌ　Ｃテ小
−であった。酢酸エチル／ヘキサンから合結晶すると分
析上純品でｍｐ、１７８．５−１７９“のものを得た。 ＤＡ（Ｅ　（３００ｍｌ　）に化合物（Ｖｌ）　（３０
，０ｇ、７　０　ｍｍｏ　ｌ　）　を　溶　ｈ￥　し、
＊ｈ　と　Ｉ）ＭＦ（１５０ｍｇ）にグリシン（５，２
５，ｊ’、７０ｍｍｏｌ）二６よひＮａ１ｌＣＯｓ　（
１１，７６９，１４０Ｉ′ｒＬｒｒｃｏ　ｌ　）の水（
１５０ｍ／）溶液を添加した。ここで得た溶液を室温で
４５分間撹拌しついで真空下にＤ　Ａ（Ｅを除去し濃縮
した。水（３００ｍＡ’）で希釈後５０％クエン＃２（
６０＃Ｉｌ）で処理すると白色固体として化合物（Ｖｌ
ｌ）を得たが酢酸エチルよシ再結晶した（収お２４．０
７　ｇ、８８％）ηＬＦ　１６０．５−１６２．５’。 化合物ＣｖＩＩ）Ｃ９，４８９１２４ｍｍｏｌ）および
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（２，７９ｇ、２４ｍｍ
ｏ　ｌ　）をＤＭＥ（２００ｒｎｌ）に溶かし一５℃ま
で冷却した液にＤＣＣ（５，６９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を
ＤＭＥ　（２０ｒｎｌ　）に溶かした液をｆｒｒＡ度を
０℃以下に保ちながら添加し、ここで得た混合物を５℃
で一晩保存した。沈殿をＰ別し、ｃ、ｔ１２ｃｔｔで洗
浄後、Ｆ液Ｂよび洗浄液を蒸発させ淡黄色固体を得た。 酢酸エチルよシ後者を再結晶し、ｙｎｐ１７９−１８２
°の化合物（νｌ！１）（１０，４８ｇ、収率８９％）
を得た。 Ｅ、２−（）ｌ＋フェニルメチルチオ）エチルアミイ旦 ２−メルカプトエチルアミン塩酸（１１，４５ｇ、０．
１０　ｍｍｏ　ｌ　）およびトリフェニルメタノール（
２６，２３，！７．０．１０　ｍｏｌ　）をトリフェニ
ルｉｙ（１００ｍ／）に溶解した混合物を室温で３０分
間撹拌しその後褐色油状物になるまで蒸発させた。 該油状物をエーテル（５’００＋＋＋／）で信相（完全
脱色まで）シ、白色沈殿物として化合物（ＩＸ）のトリ
フロロ酢酸塩を得た、該塩をｐ別しさらにエーテルで洗
浄した。洗浄液は二次回収できるまで冷却し、回収物は
先のものと合せるとａｏ、Ｂ（収率７０％）であった。 化合物（ＩＸ）のトリフロロ酢酸塩（１４，０１，３２
ｍｔｎｏｌ　）をＩ　ＡｌＮａ　０１１１６よびエーテ
ル間で分配した。エーテル層を蒸発しさらにド）結晶（
エーテル／ヘキサン使用）Ｌｍｐ９３−９４°の化合物
（ＩＸ）　（９，０７！！、収率８８％）を得た。 エステ）Ｌｔ　（ｖＩＩｌ）　（２，４５、！／、５ｒ
ｎｍｏｔ　）−Ｂヨヒアミン（ＩＸ）（１，６ｔ　ｇ、
　５０ｍ・Ｏｌ）をＣ１１２Ｃ１゜Ｃ７０ｍｅ）に溶か
した液を室η１１で３時間撹拌した、その後−５℃で一
晩保存した。沈殿■）をＦ別し、冷ＣＨ２Ｃ１ｔで良く
洗浄し乾燥１．ｆｃ（収量２．５ｇ、収率７２チ）。Ｆ
液（５％Ｎａ１ｆｃＯｓ水溶液で洗浄後、乾燥ＣＭｔＳ
Ｏ＋で）後蒸発させた）よシさらに該化合物を回収しｃ
ｔｔ２ｃｔ！よ９古結晶し先のものと合併し収率９０％
でシルｐ１９１−１９３°の化合物３．１１Ｊ７を得た
。 水浴中で冷却したビス−トリフェニルメチル誘導化合物
□Ｑ　（５，４０ｇ　１７．８　ｎｕｎｏ　ｌ　）をト
リフロロ酢酸（３０ｍｅ）に溶解した液に、トリエチル
シフ　７　（２，６Ｔｌ１ｅ、ｌ　６，３　ｒａｉＬｏ
　Ｌ　）を添加した。直後の脱色と自沈の形成がＴＩＭ
察される。該混合物をヘキサン（４０祷）および水（４
０〃＋／）で希釈し、水ｊ藝を分Ｑ後、ヘキサンで鹸回
洗浄し、セライトを通しν過し最後に無色油状物になる
まで蒸発さ−Ｖだ。核油秋物をイソプロパツールで信相
し白色固体を得たがイソプロパツールよシ再結晶した（
収ｔ：１．５０　ｇ、収率９２％）。ＣｌＩＣ１，より
さらに肖結晶し、ｒｒＬｐ１２８−１３０°の分析上純
品を得た。 ビスチオール化合物（ＸＩ）（１，１７ｇ、５．６ｍｍ
ｏｌ）を、’Ｐｒ２ＮＥｔ　（２，ＯＩＴ＋Ｊ、１１．
５　ｎｖｎｏ　ｌ　）を含むＣ１１ｘＣＬｔ　（５０ｍ
ｌ　）にｇｍし／、−＋ψｉに、ＰｈＣ０ＣＬ２（１，
３２ｍｌ、１１．４　ｍｒｕ、ｏ　ｌ　）をｔ品度を５
℃以下に保持しながら添加した。生じた透明溶液を１０
分間撹拌し、Ｃ１ｌ、Ｃｔ、で希釈後、Ｉ　ＡｉＨｚ　
Ｓ　０４水溶液（３０ｍｌ、　３０　ｒｎ、ｍｏｌ）で
酸性にした。有機層を分離し、１ＭＨ２ＳＯ４水病Ｙｉ
１水および誤塩水で洸浄後、乾燥（ｋｆｙｓＯ，で）シ
、さらに白色固体を得る“まで蒸発させた。該同体をエ
ーテルで洗浄し、さらにｐ；ｔｏｌｌよシついでＣＩＩ
ｔＣｔｔよシ再結晶するとｍｐ１４６−１４８°の化合
物（Ｘｌｌ）（１−７５９１収率７５％）を得た。 （２−ベンゾイルチオアセチル）−グリシル−（Ｓ合成 １：：ｔＪＯＭｅ ００Ｍｇ １１１ Ｂ、　ＴｒＳ／ＸＪ／ＣＯＮ、吊／＼Ｓｕ　＋■ ＸＩＶ　ＸＶ システィンメチルエステル塩＠（Ｚｅｒτ５８２５工び
Ｔｈｅｏｄｏｒｏｐｏｗｌｏｓ、Ｊ、１１ｙｎ、Ｃｌｂ
ｅｍ、５ｏｃ−第７８巻、貞１３５９（１９５６年）参
照）（１７，１４ｇ、０．１０　ｍｏｌ　）　Ｊ６よび
ジフェニルメタノール（１８，４ｇ、　０．１０　ｎＬ
ｏｌ　）をＣＦ、Ｃ００ＩＩ　（１００ｍｌ　）に溶解
し、室温で１５分間攪拌後橙色油状物となるまで蒸発さ
せた。該油状物をエーテルで溶かし５チＮａｆｌＣＯｓ
水溶液で酸が全て除去さ７’Ｌるまで洗浄し、Ｎαｔ　
Ｓ　０４で乾燥後濾過し無色透明の液状物を得た。 この液にＩＩＣＬガスを通し白色固体として化合物（Ｘ
ｌｌｌ）を沈殿させた後、１ｐｒＯＨ／ＣＨｓＯＨカラ
再結Ａすると収量２６．５７　ｇ（収率７９チ）、ｙｘ
ｐ１６１−３°であった。 １ｐｒ２ＮＥｔ　（１，７５ｍｌ、１０．１　ｎＬｒｒ
ｔｏｌ　）を含むＣＢ２Ｃ１ｔ　（１５０ｍｌ　）に２
−（トリフェニルメチルチオ）アセチルーダリシン、Ｎ
−ヒドロキシコハクばイミドエステル（Ｍｌ）　（４，
８ｓ　ｇ、１０ｒｒＬｍｏｌ）２よび化合物（Ｘｌｌｌ
）（３，３８、’７．１０　ｎｔｍｏｌ）を溶解し室温
で３時間撹拌後、Ｉ　Ａ４に１１ＳＯ４水溶液で洗浄し
、ざらに乾燥し、泡状になるまで蒸発させた。クロマト
グラフィーＣＡｆＰＬＣ，１−５５６ＣＨｓＯＨ／Ｃ＆
Ｃ４）および結晶化（Ｅ：　ｔ　ＯＡ　ｃ　／　ヘキサ
ン）によｐｖｒＬｐ１２３　５＠の化合物（ＸＩＶ）（
５，５１ｇ、収率８２チ）を得た。 化合物（ＸＩＶ）（５，０４Ｉｔ、７．５　ｍｍｏ　ｌ
　）のＣＦｓＣｏｏｎ（３０ｍＡ’）溶液をトリエチル
シラン（３，０ｎｌ、１８．８　ｒｒＬｒｎｏ　ｌ　）
で処理した。生じた淡く着色した懸濁液を室温で一晩撹
拌後、水とヘキサン間で分配した。水層よル油秋物を得
て、さらにクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ，２−１０チ
ＣＨ，（ＭｌｌＣ私Ｃｔ２）を実施後エーテルで研和し
化合物（ＸＶ）（１，４４ｊｊ、収率７２％）を得た。 ｃＨ，Ｃｔ、７エーテルよシ再結晶しｍｐ６’ｌ−９＠
の分析上純品を得た。 」αηＵ− ｉｐｒＪＥｔｃ　１．４ｎｌ、　８ｒｎｍｏｌ）を官有
させたＣｆｆｔＣ６ｔ　（４０ｔｅｌ　）に化合物αＶ
）（１，ｏＢ。 ３．９　＋ｙＬＷＬｏ　ｌ　）を溶解し０℃まで冷却さ
せ、これに徐々にＰｈＣ０ＣＬＣＯ，９１ｍｉ、　７．
８　ｍｒｎｏ　ｌ　）を添加した。この液を３０分撹袢
し、ＩＡｆｌ１２ＳＯい水、飽和食塩水の順で洗浄後、
油状になるまで蒸発させた。核油秋物をエーテルで研和
し化合物（ＸＶ）（１，６８，！ｉｌ、収率９１チ）を
得た。Ｅｔｏｌｌより二Ｉｆｉ再結晶しｒｒＬｐ１３８
−１４０°の分析上純品（０，９３５，収率５０％）を
得た。 チオール化合物（ＸＶ）（２ｓ　ｏｍｇ、ＬＯ５ｍｍｏ
ｌ）およびアセトアミドメタノール（１８７１１１＆、
２．１ｍｒｎｏｌ）をＣＦ、Ｃ０ＯＨ（４ｍＪ　）に溶
解恢、室温で９０分間撹拌後、エーテル（５０ｍ６）中
へ注ぎ生成物を沈殿させた。沈殿物をｐ別技、エーテル
で洗浄しさらに真空下に乾燥した。収量２３９Ｉｎ９、
収率５４チ。 （ＸＩＸ） Ａ、’ＴｒＳ／′Ｙ／Ｎ１１ｘ　＋ υ ＸＶ膳 ＸＶＩＩ　ＸＩＸ イン（冶’ＩＳ） 化合物ｆｆ１）　（４，ｓ　ｓ　ｇ、１０　ｍｒＩＬ６
１　）の溶液を１）ＡｆＥ　（５０ｍｌ　）とＤＡｆＦ
　（２０ａｔ　）の混液へ溶解し０℃まで冷却ｍ、Ｓ−
（）リフェニルメチル）−システィン（Ｉ）ｉｓｋｏ’
／２ｊよびＡｄａｍｓ　、Ｊ、Ｏｒｇ　、Ｃｈａｒｎ、
″第３巻、１３４０頁（１９６５年）参照）（３，６３
ｇ１１０　ｍｍｏｌ）のＤＭＥ　（２５ｎｌ　）溶液お
よびＮａＨＣＯｍ　（０，８４ｇ、１０　ｍｍｏ　ｌ　
）を官有するＩＭＮａＯＩＩ　（１０ｔｎｌ、１０　ｒ
ｎｒｎｏ　ｌ　’）で処理した。 ここで得た溶液を室温まで温め５０分間撹拌後、１ＭＫ
Ｈ８Ｏ４（３０ｍ１）を添加すると白色ゴム状固体が沈
殿した。ここで得た混合物（ｐＨ４）をＣ＆Ｃ１ｔ　（
３Ｘ　５０ｍ）テ抽出した。Ｃｌ１２Ｃ１，を水で、つ
いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ３）、ｐ通抜
、蒸発させ油状物として化合物（ｘｌｌｌＤを得た。 Ｍｇ０Ｈよシ内結晶し白色固体の化合物（Ｘ！１（７，
２４１１収率９８％）を得た。このもののＭ　ｅ　０１
１からの再結晶によＦ）ｍ’１）１２９−１３５＠０Ｔ
ＬＣ上では純粋な標品を得た。 イン（ＸＩＸ） アセトアミドメタノールのＣＦｓＣＯＯＩＩ溶液（１，
３ｄ、１．６　Ｍ、　２．０８　ｍｍｏ　Ｌ　）を化合
物（Ｘｌ’１）（０，７４８ｇ、１．０１　ｍｍｏ　ｌ
　）のＣＦ、Ｃ０ＯＨ（５ｙｓｌ　）溶液に添加し、さ
らに生じた褐色液を３時間撹拌した。エーテル（４５ｍ
／）を添加すると脱色しさらに白色沈殿が生じた。この
ものを５ｃｈｌｅｒｋ−綜濾過を実施後エーテルで洗浄
した。その固型物、化合物（ＸＩＸＸ　（Ｃ２４５１？
、６２チ）は非常に吸湿性であるがＴＬＣで均一であジ
イソブタノールよ！ｌｌ損失を伴いつつ再結晶できる。 Ｘ １３、ＴｒＳへｙＮＨＢＯｃ　＋ Ｃ００Ｈ０Ｄｃｈａ Ｘ ＸＩ Ｃ，Ｔｒｙ／メ、／　Ｎｌｉ　ＢＯＣ−一→Ｃ０ＮＩＩ
へＣ０ａ１４ｅ ＸＩ ＴｒＳ／Ａ−Ｓ？／ＮＨ，・ｌ１ＣＬ ＸＵ Ｄ、Ｔｆ−８△Ｃ０ＮＥ△ｃｏｏｓｕ　＋■ ＴＴＳ／Ａ、／ＮＩＬ　・ＩＩＣＬ Ｃ０ＮＩＩ／′Ｎ１ＣＯＯＮ１Ｃ ００Ａ１［ＸＸＩＶ Ｆ。 ｘｘｔｖ　ｘｘｖ ｓ−トリチルシスナイン（Ｈ４５ｋｅ／およびＡｄａｍ
ｓ。 Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｔｎ、第３０巻：１３４０頁（１９
６５／４）参照）　’（３６，３ｇ、０．１０　ｍｏｌ
　）をジオキサンＣ２００ｒｕｌ）ｆ３よびＩＡ（Ｎａ
ＯＩＩＣ１００ｒａｇ、０．１０ｍ、ｏｌ　）に溶カし
た液にジーｔ−プチルカーボネー）（２５，３６，！７
．０．１２　ｍｏｌ　）を添加した。生じた不忍明な液
は発熱しかつ泡立ち、ｐＨは１時間後には１２から８へ
低下する。９０分ｔｉｆｌ　攪拌後、５０％クエン酸（
４０ｍｇ）を添加した、ここで得た混合物をエーテルで
抽出した。該エーテＪし層を水ついで飽和食塩水で洗浄
、乾燥（Ａ４ｙＳＯ＋）後、濾過しさらに油状のＮ−Ｂ
ＯＣ−Ｓ−（）リフエ二７Ｌ７　メｆｎｚ　）−システ
ィンを得るまで蒸発サセタ。 該物質の半分をエーテル（２０（ｌｔ）に溶解しさらに
ジシクロヘキシルアミン（１０＋Ｒ／、５０ｍｒｎｏｌ
）で処理し白色沈殿の化合物（ＸＸ）を得たが、これを
ｐ別し、エーテルで洗浄しさらに乾燥した。 （収１ｉ２５．１＆、収率７Ｂ％）、ｒＩＬｐ２０５−
２０７＠。 化合物（ＸＸ）　（１９，３ａ　Ｉ、３０．Ｏｍｍｏ　
Ｌ　）、グリシンメチルエステルｔｇ２塩（Ｃｕｒｔｔ
８　′Ｊ６よびＧｏｅｂｅｌ、Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅ
ｒｎ、第３７巻：１５０頁（１９８８年）参照）（３，
４７ｇ、３０．０ν腸ｏｊ）およびＮ−ヒドロキシコハ
ク削イミド（３，４６ｇ、３０．１　ｎｔｒｎｏ　ｌ　
）の溶液を０　［までへ却した、ライでＤＣＣＣ６，８
’＃、３３．４　ｔｎｙｎｏ　ｌ　）のＣｔ１２Ｃｔ２
（２０ｍｆｆ）溶液で処理しｆｃ。混合液を冷却しなが
ら３０分間、その後室温で３時間撹拌した。沈殿をＦ別
しＣ１１Ｃｋで洗った後先のｐ液と合せた。 この液をＩＡｉＫｆｌＳＯ，，５％Ｎａ　１１ＣＯ，水
溶液さらに飽和ｊｌ：塩水で洗浄、乾燥（Ａｆ　ｙ　Ｓ
　Ｏ４）さらに蒸発させた。生じた固体を再結晶しｒｎ
ｐ１６７−９°の化合物（ＸＸＩ）（１２，３Ｌ収率７
７％）を得た。 化合物（ＸＸＩ）（２，３９ｇ、４．５　ｒｎｍｏ　ｌ
）２よび無水酢ｔ’ＪＲｃ４０ｍｌ）の７１ｉ合物に三
フフ化ホウ素エーテレート（２Ｍ６．　１６　ｍｍｏ　
ｌ　）を加えた。ここで得た黄色液体を３５分間撹拌し
た、その後氷冷した２１ｙｆＮｆｈＯＨ（４００ｍｌ　
）に注入すると白色ゴム状物が沈殿した。該ゴム状物を
ｃｔｔ、ｃｔ、で油出後蒸発させ残渣をエーテルに再溶
解させた。該エーテル溶液に１ｉｃｔを通じ吸湿性の白
色粉末として化合物（ＸＸＩＴ　）を得ｆｃ（収量１．
８６ｇ、収率８８　％　）。 １ｐｒ２　ＮＥｔ（０，６２ｍｌ、　３．５５　ｒｎｍ
ｏ　ｌ　）を含むＣＨｚＣＬｙＣ５０ｍｌ　）に化合物
（■）（１，６９ｇ、３．４５ｍｒｎｏ　ｌ　）および
化合物（ＸＸＩＩ）（１，６３，９，コ１．４５ｒｎｍ
ｏ　ｌ　）を溶解し室温で６０分間撹拌した。この間に
生成物が沈殿し始めたが、冷蔵し完全に沈殿されること
で１ルｐ１９５−７’の白色固体の化合物（ＸＸ１１１
）を得た（収量３．５２Ｎ、収率９１％）。 化合物（ＸＸ［）（２，０２ｇ、２．５　ｍｍｏ　ｌ　
）のＣＦｓＣＯＯｆｌ　（１０ｍｌ　）溶液をトリｘ　
ｆ　ル’／ラン（０，８４１Ｍ、５．３　ｍｍｏ　ｌ　
）で処理すると、直チニ脱色しはじめ自沈が生じた。本
混合物をヘキサンと水の間で分配後、水層を蒸発誤せＪ
ｔｌｌｉ色油状物全油状物本油秋物を結晶化（ｉ　Ｐｒ
ＯＨ／ＣＨｐＨ）しｍ１１４９　１５１°の化合物（０
，６１７，収率８２チ）を得た。 ＬＰｒｌＮＥｔ（０，６５ｍ１１３．７　ｍｍｏ　ｌ　
）を含むＣＨ２Ｃｔｔ　（１８ｔｎｅ　）　ＩＩＣ化合
物（ＸＸＩ［）（２，０２ｇ、２．５　ｔｈｍｏ　ｌ　
）を懸濁し０℃まで冷却した。これに塩化ベンゾイル（
０，４３ｍ／、３．７　ｍｒｒ＊ｏ　ｌ　）を徐々に加
えた。ここで得た透明な液を３０分間撹拌、酢酸エチル
で希釈、０．５　ＭＨ，ＳＣｈついで水で洗浄後、乾燥
ＣｋｌｔＳ（ｈ）　シ蒸発させ粗化合物（収量０．９１
ｇ、収率９４％）を得た。クロマトグラフィーＣＡｆＰ
ＬＣ１２−１０％ＣＨｓＯＩｌ／ＣＪＩｔＣｉｔ　）お
よび再結晶ＣＣＨ，０ｆｆ）によりｒｎｐ、１８１−３
’の純品化合物（ＸＸ■）（０，６６ｇ、収率６８チ）
を得た。 ＃−（２−（ベンゾイルチオ）エチル）−Ａ／’−ＣＩ
ＸＸＶＩ Ｂ、Ｃ１Ｃ１Ｃ０Ｃ０Ｏ＋　ＤｐｍＳ／へ、／Ｎｆ１２
−→ＸＶＪ Ｄｐ献レし＼／ＮＲＣＯＣＯＯＭ＃ ＸＸ■ Ｃ，ＤｐｍＳ／へ、／Ｎｉ１ＣＯＣ００Ｍ　ｇ−→ＸＸ
■ Ｄｐ帳レし（／ＮＨＣＯＣ００１１ ｘｖｉ Ｄ、　ＤＰｍＳ／＼、／ＮＨＣＯＣＯＯＩＩ　＋Ｘｘ■ Ｃ鍮ｆｅ ＸＸＩＸ Ｅ。 ＸＸＩＸ　ＸＸＸ Ｆ。 ＸＸＸ　ＸＸＸ１ Ａ、２−（ジフェニルメチルチオ）エチルアミン（ＸＸ
ＶＪ） ＣＦｓＣＯＯＩＩ　（１８０ａｔ　）に溶解した２−メ
ルカプトエチルアミン塩酸塩（１２，０５８，１７，０
，１０６Ｍ０Ｌ）Ｓよびジフェニルメタノール（２０，
０６２１７、０，１０９ｒｎｏｌ　）の混合物を室温で
５．５時間撹し、その後褐色／橙色油状物となるまで蒸
発させた。エーテ”（５００ｒＪ）および２　ＮＮａ０
ＩＩ（２００ＩＩＬｌりを添加した。該エーテル層を水
（１００ｘ／で３回）、ついで飽和食塩水（１００ｘ／
）で洗浄後乾燥（ＭｇＳＯ３）させさらに真空下にエー
テルの大部分を除去した。該層液を一１０°まで冷却し
白色結晶性化合物（ＸＸＶＩ）を得た。本化合物をｒ築
後、冷エーテルで洗浄し真空下に乾燥した（１８．３２
３１１収率７１％）。先の洗浄液ＢよびＶ液を集め濃縮
し、さらに冷却（−１０℃）シ、さらに化合物を回収し
最終的にｍｐ７４”のもの２０．４７＃（収率８４％）
を得た。 撹拌した化合物（ＸＸ■）（１３，２９８ｇ、０．０５
４６ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９−
５０ｍｌ、　０．０５４６ンルｏｌ）のＣノｂｃｔｔ　
（７０扉ｌ）溶液にアルゴン気流下θ℃でＣＨｖＣＬ２
　（８ｍｌ！　）に溶解したメチルオギザイルクロリド
（５，１０ｒｔｒｅ。 ０．０５４＆ηｔｏｌ）を滴加した。このときの温度は
０°またはそれ以下であった。本混合物を０℃で３０分
１ｉ１撹拌後、２時間を要して室温まで加温した。本溶
液をＩＮＩＩＣＬ　（４０ｍｌ　）、水（４ＱｍＪ）、
飽和Ｍａｉｌ（４０ｍ１）で順次洗浄後転ｍｃＡｉｆｓ
ｏ４）し、さらに溶媒を＾二空下に除去した。白色固体
はその＆までＴＬＣ（分析上単一であった。エタノール
よシ再結晶しｎＬｐ　８８．８９　’のもの１５．４７
６ｇ（収率８６％）を得た。 化合物（ＸＸＶＩＩＸ　ｔ　３．５６２　ｇ、０．０４
１２ＩＬ（＋１　）のベンゼン（２７０ｙりｅ）溶液、
エタノール（１３５ｍｌ　）　：６よび２ＮＮａＯＨ（
’１００　ＷＬｅ　）を室温で２０分間撹拌した。２Ｎ
ＨＣ１（１００ｍｇ　）を添加後、真空下に溶媒の大部
分を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０゜罰）を加えた後水
層を分離しさらに”７ｔＣｔｔ（１０（１ｎｌで２回）
抽出した。ＣＨ，Ｃ１，抽出液を合せた抜水（１００ｍ
／で２回）、飽和Ａｌ　ａ　ＣＬで洗浄し、乾燥（Ａｉ
ｙＳＯ４）　シ、さらに真空下に溶媒を除去］７た。 真空下に粗生成物を乾燥し、ｍ、　ｐ　１００−１０１
．５”のもの１１．５３０ｇ（収率８９％）を工↓シ収
した。 少量をベンゼンよシ再結晶したが融点（ｍｐ）は変化し
なかった。 冷却したアミン化合物（Ｘｌ１１）　（１０，７２１ｆ
ｌ、３１．７ｍｍｏＪ）、酸性化合物（ｘＸｖｉ）（１
０−００ｓｙ、３１．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピＩレ
アミン（５，６ｍｌ、　３２．１　ｒｎ、ｍ、ｏ　ｌ　
）、およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（３，６４８
１／、３１．７　ｍｒｎｏ　ｌ　）のＤＭＥ（２５０Ｍ
）溶液にＤＣＣＣ７，２５９’ｊ、３５．２　ｍｒｎｏ
　Ｌ　）のＣＨ２Ｃｌ２　Ｃ２５ａｔ　）　ｍ液を加え
た。２時間冷却浴を除去しさらに室温で一晩撹拌した。 ＤＣＵをｐ別しさらにＣ１１ｔＣｔ、　（１００ａｔ）
で洗浄した。Ｆ液と洗浄液を合併し真空下に乾燥した。 粗生成物をｃｒｔｔｃｔ、に再溶解した彼、ＩＮＫｆｌ
ＳＯ，５０ｔｎｌ、　Ｉｉ、０　（５０ｔｎｌＱ　４回
）、５％Ｎａ　ＩＩ　ＣＯｓ水溶液（５０ｍｇ）、飽和
ＮａＣ１（５０ｍ１）で順次洗浄し、乾燥（Ｍ２ＳＯ４
）シ、さらに真空下で溶媒を除去した。再結晶（ＥｔＯ
Ａｃ／ベキサン）し、シＦＬｐ１３１−１３２”　ｆ）
化合物（ＸＸＩＸ）１６．４２５ｇ（収率８７係）を得
た。 ザミド（ＸＸＸ） 化合物（ＸＸＩＸＸ　３．０３９　ｇ、５．０　ｍｍｏ
　Ｌ　）のＣＦ３ＣＯＯＨ（３０ｍｌ　）　ｇ液をトリ
エチルシラン（１，７１１Ｌｌ、１０．７　ｍｍｏｌ）
で処理し、アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。水（３
９ｉ／）を加えて反応を停止しその後ヘキサン（５０４
で３回）で抽出した。水層よシ淡黄色粘性の油状物を収
社ｉ、ｏ　ａ　ｏ　ｇ、収率８０チで得た。本油状物を
ＡｈＯＨ（１５ａ／）に溶解し、ｔ　−ＰｒＯＨ（、６
０ｙｎｌ　）を加えた後真空下でＭｅＯＨの大部分を除
去した。冷却しｍｐ　１１１．５−１１１５”　の化合
物（ＸＸＸ）７３　］１ｎ９（収率６７％）を得た。同
様に’　Ｐ　ｒ　０１１／Ｃ１１ａｌｌよシ再結晶しｍ
ｐＨ８１１９＠の分析上純品を得た。 冷却した化合物（ＸＸＸ）（１，０１３ｇ、３．８　ｍ
ｍｏ　ｌ　）およびジイソプロピルエチルアミン（１，
３５ｎｌ。 ７．１３　ｔｎ、ｍ、ｏ　Ｌ　）のＣＨ２Ｃｌ２　（５
０ｍｌ　）溶液に１０分間をかけて塩化ベンゾイル（０
，９ｍＪ、　７．８　ｒｕｍｏｒ）を加えた。反応は、
室温まで加温し撹拌しながら２時間続けた。該溶液をＩ
　Ａ１１１２ＳＯ＋　（２５１ｎｌ　）、ＨｔＯ（２５
ｍｌ　）、飽和ＮａＣＬ　（２５ｔｎｌ　）で１幀次洗
浄後、乾燥（Ｍ１ＳＯ４）し、ケらに真空下で大部分の
溶媒を除去した。生成物を沈殿するためエーテル（１０
０１ｄ）を加えた。沈殿を集め水で洗浄し風乾し１．３
９　ｇ（収率７７チ）を得た。Ｆ液および洗浄液よりさ
らに回収した（総状Ｌ１．４７ｇ、収率８２％）。クロ
マトグラフィーＣＭＰＬＣ１１％Ｃ７７ａ　０１１／Ｃ
Ｈ２Ｃ４）により　ｍ　ｐ　１５９．５−１６１＠の分
析上純品ｉ、１ｙｙ（収率８ｏ％）を得た。 ＸＸＸ■ 撹拌した塩

【ゾ２−メルカプトエチルアミン（４，４３
ｇ、４９　ｍｔａｏ　ｌ　）のｖｒ蒸ｍ　ＣＨｓＣＮ　
（６。 ｍｅ　）　９濁赦に、−５６１で冷却しアルゴン気流下
にジイソプロピルエチルアミン（１６，０ｈｌｌ、９２
ｍｒｎｏｌ）を加えた。５分後、クロロトリメチルシラ
フ（６，６ｍ１．５２　ｍｍｏｌ）を１度に加えると全
懸濁物が完全な溶液となった。１０分後、塩化オキサリ
ル（１，７６ｒｒｒｌ、　２０　ｍｍｏ　ｌ　）のＣＨ
ｓＣＮ（１０ｍｚ）＠液を滴加したがこのとき温度は０
゜以下であった、ついでジイソプロピルアミン（７，０
ｍ１ｓ　４０ｍｍｏｌ）を再度加えたがｒＷ度は０″　
に保った。ここで得た溶液を０＠゛またはそれ以下で３
０分撹拌後、２時間で室温まで加温した。その後本浴液
を氷水（１５０ｍｇ）に注ぐと直ちに白色沈殿として粗
生成化合物（ｘＸｘＭ）が沈殿し次。この沈殿を集め、
水で十分に洗浄後真空下で乾燥した（室温で１８時間つ
いで６７℃で１２時間）：収量ａ、ｓ！！（収率８７％
）。本物質（ＤＭＳＯ。 トリフロロ酢酸および水性アルカリにのみ溶解）は、通
常鞘部せずに使用した。分析上の純品は、以下の如く調
製した。 Ｐ）蒸留した脱イオン水（５９ｓｊ）に溶解した水酸化
ナトリウム（３９，４ｆｌ、１．Ｏｍｍｏ　ｌ　）につ
いて厳密に岐累を排除しアルゴンを通じた後粗ジチオー
ル（１，０７６ｇ、０．４９　ｒｎｍｏ　ｌ　）　ヘ加
えた。 本混合物を３０分撹拌し、ついで少量の不溶性物質を嫌
気的ｐ適法で除去した。この涙液に１２＆ｆｌｃｔ　（
２，０ｄ、２４ｒｎｍｏｌ）を加えると直ちに自沈が生
じた、この沈殿を集め蒸留脱イオン水（５０ｓｊ）で洗
浄後、真空下６７″で乾燥しｒｎｐ１６７＠の純化合物
（ＸＸＸＩＩ）　５００■を得た。 ＸＸＸＩＩＩ ＸＸＸ　ＩＩＩ　ＸＸＸｊＶ 化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は塩酸２−メルカプトエチルア
ミンの代９に塩酸システィンメチルエステルを用−てＮ
、＃’−ビスー（２−メルカプトエチル）オキサミド化
付物（ＸＸＸｕ）と同様の方法で製造した。 収量２９９Ｃ収＄５６％）。クロマトグラフィーＣＭＰ
ＬＣ，１％Ｍ　＃　０１１／ＣＨｔＣ１２）にｊ　ｋ）
　ｍ　ｐ１５０．５−１５１°の分析的に純物質を得た
。 化合物（ＸＸＸＩＩＩ）　（２，１４０１１、６，６ｒ
ｎｒｎｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２，３ｔｄ
　、　１３．２ｍｍｏｌ）のＣｌ１ｔＣ１ｔ　（５０ｍ
ｌ　）溶液をθ°″！で冷却した。塩化ベンゾイル（１
，５ｍ　、　１３．２　ｍ　ｍｏｌ）を１度に加えた。 撹拌しなから０℃で３０分間反応させ、七の後室温まで
放置した。本溶液をＩＭＥ１１ＳＯ４（５（ｈｗｊ　）
、ＨｌＯ（５０ｄ）、飽和食塩水（５０ｓｊ）で順次洗
浄後、乾燥（ｙｇｓｏａ）　Ｌ、さらに真空下で溶媒除
去した。わずかに白つはｈ固体をＣＨＣＩＪヘキサンか
ら再結晶した、収ｉ２．５１８ｙ（収率７２％）、兜ｐ
１８５−１８６゜Ｂｕ、Ｎ＋ＴｃＵＣ１ｌ″−＋ＨＯ／
＼１０Ｈ−〉ｘｘｘｖ 本化合物の溶液はＤｅＰａｍｐｈｉＬｉａの方法（Ｂ、
Ｖ。 ＤｅＰａｍｐｈｉｌｉｓ＊　Ｍ、１．Ｔ、学位論文、１
９８０年参照）を以下の如く改変して調製した。 エチレングリコ／’　（０，１０ｍｌ　＋　１．７９　
ｍｔｒｕｏｌ）を含むＣＨｓＯＨＣ２ｄ　）　Ｋ　Ｂｗ
、Ｎｉ’ｃＯＣ１４ＣＢ　、Ｖ。 ＤｔｔＰａｍｐｈｉ　ｌ　ｉ　ｓ　＊　Ｍ　、　Ｉ　、
　’ｌ”−学位論文１９８０年）を溶解させた淡緑色溶
液に酢酸す）　ＩＪウムのメタノール溶液Ｃ０−７５Ｍ
、２ｔｘ１．１．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液
の色調は緑から濃い青さらにオキソ−ビス−ジオレート
−テクネチウム（＋５）の特徴である透明で安定な濃紫
色へ変化する。従ってここで生じた溶液では、オキソ−
ビス（１゜２−エタンジオレート）チク＄チー）イオン
（ＸＸＸＶ）　濃度は約０．０５Ｍである。 （Ｔｃ−９９）　テトラフェニルアルンニウムーオキ□
−轡−−噛−−苧−−−□。 テクネテート（＋５）（ＸＸＸＶＩ） ＸＸＸＶＩ ［Ｔ　ｃ　ＣＪ　（０ＣＩｉｔＣ私０　）！　］　’　
（ＸＸＸＶ）溶液は、ＭａＯＨ（２ｄ　）　［８％　Ｌ
りＰｈ４Ａａ’ｌ’ｃＯＣ１ａ　（１３２１１９。 ０．２１　ｍ　ｍｏｌ）　ト−ｒ−ｆ　レンゲリコール
（０，１０ｍ　＋１．７９　ｍ　ｍｏｌ）とを反応させ
、ツいでＮａ０Ａｃ　ノメタノ〜ル溶液（０，７５Ｍ　
＋　２　ｒａｔ　ｅ　１．５　ｔｎ　ｔｎｏｌ）と反応
させて調製した。この紫色の溶液を０．２ＭＮａ０ＩＩ
Ｃ１２ａｌ　、　２−４　ｍ　ｍｏｌ＞に溶解したエス
テル化脅物（ＸＶ）　（６４９＊　０．２４　ｔＦＬｍ
ｏｌ＞にへ加えると紫色から濃赤色に変化した。この溶
液に２　Ｍ　ＭＣＩ　（２ｍ　、　４　ｍ　ｍｏｌ）　
ｋｍ加ＬＭ性ＫＬ生成物（シンおよびアンチ異性体の混
合物）を微細：を黄色沈殿として分離した。Ｐｈ、Ａｓ
Ｃｌ　ＢｔＱ（２００Ｉｎ９）水溶液を完全に沈殿させ
るために添加しさらに生成物ｔ−Ｆ別し、水で況浄後真
仝下で乾燥すると化脅物（ＸＸＸ■）（１２７ｍ９．収
率８１％）を得た。この生成物はアセトニトリルよシ再
結晶した。 テトラフェニルアルソニウム塩化ＱｖｌＪ（ＸＸＸ　Ｖ
ｌ　）はナトリウム塩に置換でさ、不化合物のＨＰＬＣ
分析は、シンおＬびアンチ異性体と対応する２ピークの
存在を示した。 イミド〕−テクネテー）　（十ｓ）　（ＸＸＸ■）の合
成□ 方法Ｌ ｘｘＸ■ 加温しかつ撹拌したＮＨ４９９Ｔ　ｃ　Ｏ，（０，３８
Ｍ溶液の０．５２ｍ　、　０．２０惧フルＯｌ）および
ビスチオール化付物（ＸＸＸｆｆ）　（１６４１Ｑ　、
　０．８　ｍ　ｍｏｌ）　Ｏｘメタノール５０ｇｍｇ）
ｉ液および２　Ａｉ　Ｎａ０ＨＣ５０−）に２　Ｍ　Ｎ
　ａ　０１１水溶液（５ｗＪ）に溶解したジチオニート
・ナトリウム（１００１ｑ）　、　０．６０　ｒｎ　ｍ
ｏｌ）を徐々に添加した。添加するにつれて反応混合物
の色調は黄色から褐色へ変化し、さらに加熱すると橙色
に−なった。体積を約４０ｔｎｌまで減した後、反応液
を室温まで冷却した。テトラブチルアンモニウムプロミ
ド（４８３１Ｂ９　、１．７　ｍ　ｍｏｌ）の水溶液を
添加し、沈殿を生じさせ１．さらに真空下で乾燥すると
パーテクネテートの混在する（ＩＲ分析で）粗生成物１
５０Ｉｎ９を得た。再結晶によるＭ製がうまくいかない
ところから、（？＋ａＳＥＰ−ＰＡＫ■（Ｗａｔｅｒｓ
　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅ　）　ｆ用いて逆相クロマトグラ
フィーを実施した。 Ｃ＋ｓ　５ＥＰ−Ｐ　ＡＫ■は前もってメタノール（］
（）−）で、ついで００．０５Ｍ硫酸アンモニウム水浴
液１０１Ｒｔ）で平衡化した。２５％アセトン水Ｍｉ＆
（１５ｄ）Ｋ溶解した粗生成物ノ０．５−１．５　ｒａ
ｔ−ｆつ全平衡化したＣＩ、　５ＥＰ−ＰＡＫ■へ〃、
けた。最初に０．０５Ａ（硫酸アンモニウム（１０ｍ）
で浴出しパーテクネテートを完全に溶出後、メタノール
（５−）で溶出し黄色液會得た。このメタノール分画を
盆併、蒸発後アセトンおよび水で溶解し、ついで塩化テ
トラフェニルアルソニウム水′）＃口吻（０，２５ｇ　
、　５７ｒｎｍｏｌ）で処理し橙色沈殿物として化合物
（ＸＸＸＶＭ）を得た。沈殿を集め、水およびエーテル
で順次況浄し真空下で乾燥した、収量３０ダ（収率２１
に）。 方法２ ＸＸｘ■ 紫色の化合物（ＸＸＸＶ）のメタノール９液（０，２２
ｍｍａｌｌを１０ｍｇに前記のように溶解）実施例９を
ｘｌ　／−ル（７５ｍｍ　）および３　Ｍ　Ｎａ０１１
　（７５ｄｉ　）でｍｓし加温（５０−６０°）したビ
スチオール（ＸＸＸ■）　（１６６１１９、０，８ｍ　
ｍｏｌ）の溶液に滴加した。ここで得た透明な黄色液を
さらに加熱し体積を５０−まで減じその後室温まで冷却
した。テトラフェニルアルンニウムクロリド水オロ物（
０，２５ｊｌ　＊　０．５７　ｍ　Ｗｔｏｌｊ）の水（
５ｍｌ　）　浴液ｋ　２１１１　Ｌ　タ後１晩放置し、
ｖＪｌ、ａな橙色針状晶として化合物（ＸＸ用）を沈殿
させ、さらに沈殿を集め水で洗浄後真空下で乾燥した、
収量１２７１１１ｆｉＪ（収率８２％）。 ＣＩＩｚＣＡ！ｔ／ヘキサンより再結晶しｍｐ２２７−
２２８゜の濃い金色／橙色の塊を得た。 ｘｘｘｖ鳳 化合物（ＸＸＸ　Ｖ　）の紫色のメタノール溶液（前記
のごと（０，２１ｍ　ｍｏｌ　ｆ：　１０　ｍｇに溶解
し調製、実施例９）をビスチオール化合物（ＸＸＸＩＩ
Ｉ）　（９７ｍｙ　。 ０．３０　ｔｎ　ａｔｏｌ）の２　Ｎ　Ｎａ０１１　（
Ｉ　Ｕ　ｔｎｔ　）無色溶液へ滴加した。・ここで得た
透明な黄色−１度色溶ｇ、を体積がｌＯ−となる−まで
室温に放置した。テトラフェニルアルンニウムクロリド
水々１１物（０，２５＆。 ０．５７ｎＬフルｏｉｊの水（５ｍｇ）溶液を加えた。 この液ｆ、涙過しざらに濃１１Ｃ１ｌでｐＨを１−２に
調整すると直ちに黄色−橙色沈殿が生じた。この液はそ
のまま一晩放置した。面体を沖果し芒らに真空下で乾燥
し１４９ダ（収率８６　Ｘ　）　ｋ得た。本物質をＭｅ
ＯＨ／ｉｌｔ、０から再結晶し、１１ｆ橙色の塊を得た
。 このものを真壁下室温で１晩さらに７８°で４８時間乾
燥した。収量】００ダ　収率６７丸、ηＬｐ１９５−１
９７°。 ’Ｊ　ｆｆ　ｙ　）’　１１％　ｍ、ｘｖ、　ｘｖｉ、
ＸＬ　ＸＸＩＶＸＸＸＶ、ＸＸＸ。 ＸＸＸ［、ＸＸＸＩ、　ＸＸＸＩまたはＸＸＸＩＶ　（
ａ、ｏ　ｗ　）　＊ＥｔＯＨ（３ｒｄ’）に沸とう水浴
中で１分間加熱して溶解した。Ｎ　ａ　０１ｉｆｊ液（
０，５，Ｍ水偏、０．３ｄ）′ｆｔ加えさらに沸とう水
浴中で５分加熱した。例えば３ｍＣ４の９９ｔｎＴ６　
Ｑ４−を含む生理食塩水（０，３ｓｄ）１ｉ−加えざら
に０．５−のＨａ、８２０４（ナトリウムジチオニート
）を加えた。本混曾液を３０秒かきまぜさらに約０．３
１１１００．５　Ｍ　ＭＣＩ！’？ｒ、滴加しｐＨｋ７
−８に′ｆＡ１ｉシた。本溶液を使用前２０分間はその
ままに放置した。放射活性収率は金物で異性体を合せて
９０％以上であった。 スズグルコへブトネートキット（ＮＥＮ−ＧＬＵ−ＣＯ
８ＣＡＮ■）（２００＃のナトリウムグルコヘプトネー
トおよび０．０６−０．０７〜の塩化第一スズ水オ１１
物全含有）ｔ−４−の生理食塩水で再溶解した。 この溶液の３０μＪ’ｔＷ封バイアルに入った例えは３
ｍＣ４の９９″ｔ７＋　、　（、、＞含む０．３−の生
理食塩水へ添加した。３９のリガンドＸＩ、　Ｘｌｌ、
ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＩＸ、　ＸＸＩＶ、　ＸＸＶ、　ＸＸ
Ｘ、　ＸＸＸＩ、　ＸＸＸＩＩ、　ＸＸＸＩＩ［または
ＸＸＸＩＶ　ｋ　Ｏ，３ｍｇ（Ｄ　ＥｔＯｒｌ　ＶＣＩ
Ｍ　ＡＡ　Ｌ　テＨ’Ｘ）’　シｔ、ニー　モＩ）を貧
む別のバイアルに０．３−のＵ、　５　Ａｄ　ＮａＯＨ
を加えさらに沸とう水浴中で５分間加熱した。敢初のバ
イアルの溶液を後者のバイアルに加えた。バイアル全閉
じ、振とう後沸とう水浴中で５分間加熱した。０．５　
ｈｉ　ｆｉｃｌの０．３−を滴加しｐＨｆ’ｌ−８に調
竪した。放射活性収率は、異快体共約７５％であった。 スズグルコへブトネートキットＣＮＨＮ−ＧＬＵ−ＣＯ
８ＣＡＮ■）を４−の生理食塩水に再溶解した。 本溶液３０μｌを３９のリガンド（Ｘ［ｉ含む密封滅菌
バイアルに加えた。その後このバイアルに約３　ｍＣ４
ｔＤ　９９−Ｔｃ（ｈ　を含ｔｒ　１　ｄ〕生ｆｌＡ％
塩水を加えた、つめでバイアルを振とうしさらに約１０
分間沸とう水浴中で加熱した。放射ｔ８性収率は、異性
体共に９３．４％であった。本合成では、遊離７“ｃ０
４−または加水分解されたテクネチウムＴｃＯ，が生じ
ないことをＴＬＣで確認した。 １〜のＳ？ＬＣＡ！！・２Ｈ！０を添加したスズグルコ
−、プ）＊−）　キラ）　ＣＮＥＮ−ＧＬＵＣ（ｉＳＣ
ＡＮ■）ｋ４−の滅菌生理食塩水で肖ｆ！解した。この
溶液３０μノを３９のリガンド（ＸＩ）を含む滅菌バイ
アルに、嘔らに５−１５倶Ｃｉの　”Ｔ　ｃ　Ｏ，−を
含む約１−の生理食塩水を添加した。本バイアルをその
後振とうし嘔らに沸とう水浴中で約１０分間加熱した。 放射活性収率（異性体を合併の）は９６．９％であった
。 （２−ベンゾイルチオアセチル）−グリシル−（Ｓ−ベ
ンソイル）−システィンメチルエステル（化合物ＸＶＩ
）およびＡ／−（２−（ベンゾイルチオ）エテル）−１
Ｖ’−（１−カルボメトキシ−（２−ベンゾイルチオ）
エチル〕オキサミド（化付物ＸＸＸＩ　）のイｒ在下に
パ・−テクネチウムの還元で製造できるジアステレオマ
ーである９　９　ｑｒ＊　Ｔ　、化付物會付成しさらに
高圧液体クロマトグラフィーで分離した。 それぞれの合成での生成物よシ回収した２分画をそれぞ
れ（ＸＶＩＡ）、（ＸＶＩＢ）、（ＸＸＸ　１，４）、
オヨび（ＸＸＸＩＢ）の記号で示した。 谷分画の標品を適当量の””　１−　ＯＩＩＩ　と混合
し、ざらにガンマ−カメラ下においた正常大に注射にニ
ジ投与した。投与後１．５．１０．１５．２０．２５．
３０および３５分の動態を記録した。１分後の最初の造
影は、７５０，０００カウントを集めて実施した。以下
の全造影は最初の造影と等時間被はくさせ、さらにカウ
ント数を記録した。谷カウントを実施直後、内在型カテ
ーテルにより膀胱ニジ尿を採取した、さらにイオン化チ
ャンバーを用いて９９ｆｎＴ、および１３１１活ａ　’
ｔ−１１４１１定した。この方法では、カメラ造影で集
めたカウントは絶体放射活性値（ｍＣｉまたはμＣ４）
と関係があるといえる。その後動物については尿中に遊
ｐＨ９９ｍＴｃが無くなるまで観察した。 下衣Ｉは４種の９９ｍｔＩｒｃ化付物について各々３匹
の動物において得たデータを示す。値は膀胱上にセット
したカメラ部位での総投与童に対する％を示す。 表■では、時間毎に集めた尿中の総投与量に対する平均
％が判る。また（）内には平均値の標準偏差および標準
誤差を示す。 下表ｍは、注射投与後３５分における膀胱内に９９ｍ 各々排泄された。　Ｔｃ化付物対１３１１−０１Ｈの実
測値を示す。 以上のデータは、４種の９９ｍＴ、−化合物共、現在使
用されている放射性医薬品１３”ｌ−０１Ｈに匹敵する
速度で迅速に尿中に排泄されることを示す。 また衣■の最後の梱は、立体化学的要因が重要であるこ
とを示す：即ら（ＸＶＩＡ）および（ＸＶＩＢ）として
分離したジアステレオマーは、相互にかつυＩＩＩに対
しても問等の排泄速度であるが、（ＸＸＸ［Ａ）お工び
（ＸＸ刈Ｂ）間Ｖこは有意差が認められる。 使って以上の実験から得た最とも意域あることは、シー
ｒ；ｘ、テｖオーｚ　−（ＸＶＩＡ）オｊび（ＸＶＩｌ
。 粟物励刀字は同一であるということである。満足すべき
胃造影試柴が上記２分画：即ち合成生成品全混合するこ
とでａ１４製でき、かつ注射投与前にクロマトグラフィ
ーによる精製も必要としないことが結論できる。し１こ
かつて本市を臨床上ルーチンに使用することは明らかに
有益である。 実施例１＆ 化付物（ｘｖムＡ）および（ＸＶ１７ｊ）のマウス生体
内分前記のごとくジアステレオマー（ＸＶＩＡ）おヨヒ
（ＸＶＩＢ）＝ｉ仕成し、ついで高圧液体クロマトグラ
フィーで分離した、さらにこれらの生体内分布會１群６
匹の５ｗ１ｓｓ　Ｗｅｂｓｔｍｒ白色雄性マウスを用い
て検討した。動物には、実施例１３０脅成品０．１ｍ（
０，５μＣｉ）を補助溶媒ポリエチレングリコールとと
もに注射投与した。比較のため、０．２Ｃ４の１３１　
ｒ−ｏｌＨ−ｔ　９９″’Ｔｃ　標品に添加し同時に投
与した。その後動物は採尿のため代謝ケージに入れた。 注入１０および２０分後、ヘニスを結紮し、クロロホル
ム蒸気によシ殺しりｆ＆臓器′！ｆ−解剖した。針側は
１３１１由米の尚エネルギー放射腺と交差する９９ｍ７
＋、のエネルギー分ｋ　ｉｆｆ　’Ｍ−できる奸容装ｆ
を有す２チャンネルガンマ−線シンナレーションカウン
ターで実施した。 ９９ｍ７＋　、化合物（ＸＶＩＡ）および（ＸＶＩＢ）
投与後の２設定時間において、数種の王臓器の轟投与址
対％を同時投与した１３１１−０１Ｈの値とともにそれ
ぞれ衣■および■に示した。 該表中の結果よシ、不動物種ではＸＶＩＡおよびＸＶＩ
Ｂの両者は相互ｖｃかつ放射性医薬品１３１７−　ＯＩ
ＩＩと同様迅速に尿中に排泄されることが判る。 本発明の好ましい実施態様に関して詳細に記述した。し
たしながらこの開示内容を考慮に入れて、尚業者は本発
明の精神と適用範囲外では修正や改良ができないことを
認識すべきである。 （外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■ υ または式■ の化合物およびその塩。ただし、式中Ｒ３よびＲ６は水
   素、置換または未置換低級アルキル若しくはＲ″がヒド
   ロキシ、置換または未置換低級アルコキシ、置換または
   未置換アミノ、グリシンエステル若しくは、活性化され
   た脱離基より選択された一ＣＯＲ”から各々選択され；
   Ｒ１は水素若しくは置換または未置換低級アルキルよシ
   選択され；Ｒ２およびＨａは各々水素若しくはチオール
   保護基よシ選択され、さらにＲ４，Ｒ１＋、　Ｒ’およ
   びＲ８は各々水素若しくは低級アルキル基よシ選択され
   たものである。 ２、還元剤の存在下に特許請求の範囲第１項記載の化合
   物とチフィ２チウムとを反応させて製造した錯体。 ３、前記還元剤は、亜ニチオン酸残基、第一スズイオン
   若しくは第一鉄イオンである特許請求の範囲第２項記載
   の錯体。 ４、式中Ｒ９は、ハロゲン、フェノキシ、ペンタクロロ
   フェノキシ、Ｎ−オキシ−コハク酸イミドおよびメルカ
   プト基よシ選択されたものである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５、式中Ｒ１およびＲ１は各々別個にアセトアミトメチ
   ル、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルカノイル
   アミノメチル、アロイルアミノメチル、ｔ−ブチル、ア
   リールメチル、アロイル、アリールオキシカルボニルお
   よび低級アルコキシカルボニルよシ選択された基である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、式中Ｒ２およびＲ”ｉｌｔアセトアミドメチル、ベ
   ンゾイル、ジフェニルメチル、エチルアミノカルボニル
   、ｔ−ブチルおよびトリチルよシ選択された基である特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７、式中Ｒ２およびＲ”ｔｉ共にアセトアミドメチルで
   ある特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８、弐■ または式■ のテクネチウム錯体およびその塩。 ただし式中ＲおよびＲ６は水素、置換または未置換低級
   アルキル若しくはＲ９がヒドロキシ、置換または未置換
   低級アルコキシ、置換または未置換アミノ、グリシンエ
   ステル、若しくは活性化された脱離基よシ選択された一
   〇〇Ｒ’より各々選択され；Ｒ１は水素若しくは置換ま
   たは未置換低級アルキルよシ選択され；さらにＲ’、　
   Ｒ”、　Ｒ’　ｇよびＲａ＃ｉ各々水各々水素上低級ア
   ルキルよシ各々選択されたものである。 ９、Ｒ”はハロゲン、フェノキシ、ペンタクロロフェノ
   キシ、Ｎ−オキシ−コハク酸イミド２よびメルカプト基
   が選択される特許請求の範囲第８項記載の化合物。 辺、あらかじめ決められた量の特許請求の範囲第ｘＭ起
   載の化合物と該化合＊Ｂをテクネチウムで標識するのに
   十分量の還元剤とを密封バイアルに充填した放射性製剤
   製造用キット。 ｎ、Ｒ’ｅ’ｊノ・ロゲン、フェノキシ、インタクロロ
   フェノキシ、Ｎ−オキシ−コノ）り酸イミドおよびメル
   カプト基よ）選択されたものである特許請求の範囲第１
   ０項記載のキット。 ｎ　Ｒ２およびＲ３は各々別個にアセトアミドメチル、
   低級アルキルアミノカルボニル、低級アルカノイルアミ
   ノメチル、アロイルアミノメチル、ｔ−ブチル、アリー
   ルメチル、アロイル、アリールオキシカルボニルおよび
   低級アルコキシカルボニルよシ選択された基である特許
   請求の範囲第１０項記載のキット。 ’１３．Ｒ”＃Ｊ二びＢｓはアセトアミドメチル、ベン
   ゾイル、ジフェニルメチル、エチルアミノカルボニル、
   ｔ−プグ・ルおよびトリチルよシ選択された基である特
   許請求の範囲Ｍ１２項記載のキット。 １４、Ｒ”およびＲ３は、共にアセトアミドメチルであ
   る特許請求の範囲第１３項記載のキット。 １５、前記還元剤は亜ニチオン酸残基、第一スズイオン
   、若しくは第一鉄イオンである特許請求の範囲第１０項
   記載のキット。 鳳　テクネチウムの還元剤とｐＨ約５−８の水溶液中で
   ５配位オキソテクネチウム錯体を形成可能なビスアミド
   −ビスチオ化合物七の凍結乾燥混合物を滅菌した密封バ
   イアルに充填した放射性製剤製造用キット。 Ｈ１前記還元剤は第一スズイオン、亜ニチオン酸残基お
   よび第一鉄イオンよシ選択されたものである特許請求の
   範囲第１６項記載のキット。 肚　前記還元剤が塩化第一スズである特許請求の範囲第
   １７項記載のキット。 肚　前記ビスアミド−ビスチオ化合物は：Ｎ−（２−メ
   ルカプトエテル）−（２−メルカプトアセチル）グリシ
   ンアミド： Ｎ−（２−（ベンゾイルチオ）エチル’：１−（２−ベ
   ンゾイルチオアセチル）クリシンアミド：Ｎ−（２−（
   アセトアミドメチルチオ）エチル〕−（２−アセトアミ
   ドメチルチオアセチル）−ダリシンアミド： （２−メルカプトアセチル）グリシル−システィンメチ
   ルエステル； （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ−ベン
   ゾイル）システィンメチルエステル；Ｃ２−Ｃアセトア
   ミドメチルチオ）アセチルコグリシル−（Ｓ−アセトア
   ミドメチル）−システィンメチルエステル： （２−メルカプトアセチル）グリシル−システィン： （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ−ベン
   ゾイル）システィン； ［：２−（アセトアミドメチルチオ）アセチルコグリシ
   ル−（Ｓ−アセトアミドメチル）−システィ／； （２−メルカプトアセチル）グリシル−システイニル−
   グリシンメチルエステル； （２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ−ベン
   ゾイル）システイニルグリシンメチルエステル； （２−（アセトアミドメチルチオ）アセチルコグリシル
   −（Ｓ−アセトアミドメチル）−システイニルグリシン
   メチルエステル； Ｎ−（２−メルカプトエチル）−＃’−（１−カルボメ
   トキシ−２−メルカプトエチル）オキサミド：Ｎ−Ｃ２
   −Ｃベンゾイルチオ）エチル）−７１７’−（：１−カ
   ルボメトキシ−２−（ベンゾイルチオ）−エチル〕オキ
   サミド； Ｎ−（２−アセトアミドメチルチオ）エチル〕−Ｎ’−
   Ｃ１−カルボメトキシ−２−（アセトアミドメチルチオ
   ）エチル〕オキサミド； Ｎ　、　Ｎ’−ビス（２−メルカプトエチル）オキサミ
   ド； Ｎ、＃’−ビス（：２−（ベンゾイルチオ）エチル〕オ
   キサミド： Ｎ　、　Ｎ’−ビス〔２−（アセトアミド・メチルチオ
   ）エチル〕オキザミド； （Ｒ、Ｒ）　Ｎ　、　Ｎ’−ビス（１−カルボメトキシ
   −２−メルカプトエチル）オキサミド； （Ｒ、Ｒ）　＃　、　Ｎ’−ビス（１−カルボメトキシ
   −２−（ベンゾイルチオ）エチル〕オキサミド：および
   （Ｒ，Ｒ）Ｎ、Ｎ’−ビス〔１−カルボメトキシ−２−
   （アセトアミドメチルチオ）エチル〕−オキサミドよシ
   選択されたものである特許請求の範囲第１６項記載のキ
   ット。 ２０、前記ビスアミド−ビスチオ化合物は親水性チオー
   ル保股基を有する特許請求の範囲第１６項記載のキット
   。 ２１、前記ビスアミド−ビスチオ化合物はアセトアミド
   メチルチオール保ｍ基を有する特許請求の範囲第１６項
   記載のキット。 ２２、前記ビスアミド−ビスチオ化合物ｋ１．．２個の
   アセトアミドメチルチオール保護基を有する特許請求の
   範囲第１６項記載のキット。 ２ａ　前記化合物の各末端イオウ原子は、親水性チオー
   ル保護基を有する特許請求の範囲第１６項記載のキット
   。 ２４　前記チオール基はアセトアミドメチルである特許
   請求の範囲第２３項記載のキット。 ２５１１ｉｉ乳動物の腎不全診断法であって、適当な、
   薬理学的担体中の特許請求の範囲第８項のテクネチウム
   錯体を前記動物へ注射し、ラジオシンチグラフイック造
   影装置を使用して前記咄乳動物の腎組織を精査すること
   からなる方法。 加９式（Ａ）、ＣＢ）、ＣＣ） または（Ｚ）） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物；およびそ
   の塩類： 式中Ｒ２よびＲ６は水素、置換または未置換低級アルキ
   ル若しくはＲ９カニヒドロキシ、置換゛またけ未置換低
   級アルコキシ、置換捷たは未置換アミノ、グリシンエス
   テル若しくは活性化された脱離基より選択されたーＣ０
   Ｒｏから各々選択され；Ｉ？１は水素若しくは置換また
   は未置換低級アルキルより選択され；Ｒ２およびＲ３は
   各々水素若しくはチオール保護基よシ選択され；さらに
   Ｒ４およびＲ６は各々、水素若しくは低級アルキル基よ
   り選択される。 ｎ　還元剤の存在下に特許請求の範囲第２６項記載の前
   記化合物とテクネチウムとを反応させて製造した特許請
   求の範囲第２項の錯体。 ２８　Ｒ”およびＲ８はアセトアミドメチル、ベンゾイ
   ル、ジフェニルメチル、エチルアミノカルボニル、ｔ−
   ブチルおよびトリチル基より選択されたものである特許
   請求の範囲＠２６項記載の化合物。 ２ＡＲ”およびＲ３は、アセトアミドメチルである特許
   請求の範囲第２８項記載の化合物。 ３０　あらかじめ決められた葉の特許請求の範囲第２６
   項記載の化合物と該化合物をテクネチウムで標識するの
   に十分量の還元剤とを密封バイアルに充填した特許請求
   の範囲第１０項の放射性製剤製造用キット。 ３１　前記還元剤は第一スズイオンである特許請求の範
   囲第３０項記載のキット。 ３２　ｉ＋Ｊ記化金化合物アセトアミドメチルチオール
   保護基を肩するものである特許請求の範囲第３０項記載
   のキット。 ３ａ　前記化合物および還元剤は、滅醒バイアル中で凍
   結乾燥されておル、さらに前記化合物はｐＨが約５−８
   の範囲である水溶液中で５配位オキソテクネチウム錯体
   を形成できるものでめる特許請求の範囲第３０項記載の
   キット。 ３４　（２−ベンゾイルチオアセチル）−グリシル−（
   Ｓ−−ベンゾイル）システィンメチルエステルである特
   許請求の範囲第２６項記載の化合物。 ３５特許請求の範囲第３４項記載の化合物の特定量と前
   記化合物をテクネチウムで標識するのに十分値の還元剤
   とを密封バイアルに充填した放射性製剤製造用ギフト。 ３ａ　（２−アセトアミドメチルチオ）アセチル−グリ
   シル−（Ｓ−アセトアミドメチル）システィンメチルエ
   ステル。 ３７、特許請求の範囲第３６項記載の化合物の特定量と
   前記化合物をテクネチウムで標識するのに十分量の還元
   剤とを密封バイアルに充填した放射性製剤製造用キット
   。 ３ａ　（２−アセトアミドメチルチオ）アセチル−グリ
   シル−（Ｓ−アセトアミドメチル）シスナインである特
   許請求の範囲第２６項の化合物。 ３ｑ　特許請求の範囲第３８項記載の化合物の特定量と
   前記化合物をテクネチウムで偉識するのに十分量の還元
   剤とを密封バイアルに充填した放射性製剤製造用キット
   。 ４α　（２−ベンゾイルチオアセチル）グリシル−（Ｓ
   −ベンゾイル）システイニル−グリシンメチルエステル
   である特許請求の範囲＆！２６項の化合物。 ４１　特許請求の範囲εに４０項記載の化合物の特定量
   と前記化合物をテクネチウムで標識するのに十分量の還
   元剤とを密封バイアルに充填した放射性製剤製造用キッ
   ト。 ４２Ｎ−ＣＣ２−ベンゾイルチオ）エチル）−＃’−〔
   １−カルボメトキシ−（２−ベンゾイルチオ）エチル〕
   −オキサミドである’ｌ♀許請求の範囲第２６項記載の
   化合物。 ４ａ　特許請求の範囲第４２項記載の化合物の特定量と
   前記化合物をテクネチウムで標識するのに十分量の還元
   剤とを慴封バイアルに充填した放射性製剤製造用キット
   。 材、Ｎ、Ｎ’−ビス（１−カルボメトキシ−２−ベンゾ
   イルチオエチル）オキサミドである特許請求の範囲第２
   ６項の化合物。 ４５特許請求の範囲第４４項記載の化合物の特定量と前
   記化合物をテクネチウムで標識するのに十分量の還元剤
   とを密封バイアルに充填した放射性製剤製造用キット。