JPS5978698A - １２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造法 - Google Patents
１２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造法Info
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- JPS5978698A JPS5978698A JP19057182A JP19057182A JPS5978698A JP S5978698 A JPS5978698 A JP S5978698A JP 19057182 A JP19057182 A JP 19057182A JP 19057182 A JP19057182 A JP 19057182A JP S5978698 A JPS5978698 A JP S5978698A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はデオキシコール酸及び／又はその塩力鳥らＮ＆
生物により１２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−６，１７−シオンを製造する方法に関し、詳し
くはデオキシコール酸及び／又はその塩を基質としで１
２β−ヒドロキシアンドロスター１．４−ジエン−３，
１７−シオンを生産す６シユードモナス・プチダに属す
る細菌を、デオキシコール酸及び／又はその塩を含む培
地に培養して１２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−５，１７−シオンを生成せしめ、これを採取
することを特徴とする１２β−ヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−５，１７−シオンの製造方法に関す
る。
生物により１２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−
ジエン−６，１７−シオンを製造する方法に関し、詳し
くはデオキシコール酸及び／又はその塩を基質としで１
２β−ヒドロキシアンドロスター１．４−ジエン−３，
１７−シオンを生産す６シユードモナス・プチダに属す
る細菌を、デオキシコール酸及び／又はその塩を含む培
地に培養して１２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４
−ジエン−５，１７−シオンを生成せしめ、これを採取
することを特徴とする１２β−ヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−５，１７−シオンの製造方法に関す
る。
従来、チオキシコール酸に微生物を作用させで１２β−
ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１７−
シオン（以下、１２β−ヒドロキシＡＩ） Ｉ）と称す
）を得る方法として次に示す報告が見られる。まずバル
ネス（Ｐ、 Ｊ、 １３ａｒｎｒ、ｓ ）らによつト ′（、ツユ−モナス０エスピーＮＣＩＢ１ＮＣｌＢ１０
５９０（Ｐｓｅｕｄｏ Ｆｌｌｌ、 Ｎ［ＩＢ ｊ ０
５９０ ）菌株を用いる方法が報告されでいるＬ Ｊ
、 Ｕｈｅｍ、Ｓｏｃ、 Ｃｂｏｍ、Ｃｏｒｎｍｕｎ
＋（１９７４年） 、 ｉ １５〜１１６頁及びＴｅｔ
ｒａｈｒ＋ｄｒｏｎ ＋ ５２巻、８９〜９３頁（１
９７６年）参照〕。この方法は、デオキシコール酸ナト
リウムを０．１％含む無機塩培地１０４でシュードモナ
ス・エスヒ−ＮＣＩＢ１０５９０菌株を１４時間好気的
に培養し、デオキシコール酸すトリウム１０ｐから１２
β−ヒドロキシＡＤＤ ９６０ ｍｇ及び１２α−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−５−オン−２０ａ−
カルボン酸６５７ｍｇを主生産物としで得、さらに１２
ａ−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
７−ジオン、１２β−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−５，１７−ジオン及び１２ξ、１７ξ−ジヒドロキシ
−４−アンドロステン−６−オンを微ｔ 成分としで得
るものである。この方法は１２β−ヒドロキシＡＩ）Ｉ
）の収率が１０％未満と低い点、１２β−ヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−６−オン−２０α−カルボン
酸が１２β−ヒドロキシＡＤＩ）の収量の約２／３程副
生し１２β−ヒドロキシＡ Ｄ、Ｄへの選択率か低い点
、及び基質であるデオキシコール酸の濃度が０．１％と
低い点で実用的ではない。なお、この方法で使用されで
いるシュードモナスＯエスピーＮＣｌＢ１０５９０菌株
についでは、この菌株が動物糞便から採取されたシュー
ドモナス属に属する細菌であること以外には全く報告さ
れでいない。またレビノク（Ｒ，Ａ、 Ｌｐｐｐｉｋ
）によつでシュードモナス・エスピーＭＲ１０８（、ｌ
’＋ｑｎ＋ｎｌｎ＋ｎｏｎｎＳｑｌ＋０Ｍ１ｔ １０
Ｂ ）菌株を用イル方法が報告されでいるビ１．’ｌ！
Ｉ、ｒａｈｅｄ ｒｕｎ 、 ３７巻、 １７４７〜１
７５１自（１９８１年）お照〕。この方法は、デオキシ
コール酸／、Ｈ’ Ｕ、 ２ ｔｚ、６含む無機塩培地
１５１！でシュードモナス・エスピーＭＲ１０Ｂ菌株を
好気的に培養し、デオキシコールＱ１３０ｐから１２β
−ヒドロキシＡＤＤ ２７０ ｍｇ、１２α−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエ：／ −３，１７−ジオ
ン１４６ＷＩｆ、６，１２β−ジヒドロキシ−９，１０
−セフアンドロスタ−１、３，５（１０）−１−リエン
ー９，１７−ジオン２９＊ｙ及び３□α−ＩＪ−４ａ−
［３’−プロピオン酸〕−５α−ヒドロキン−７ａβ−
メチル−へキサヒドロ−１−インダル−δ−ラクトン３
４■を得るものでＪ）る。この方法は１２β−ヒドロキ
シＡｔ）Ｄの収率が１％未満と極めで低い点及び基質で
あるデオキシコール酸の濃度が０．２％と低い点で工業
的には採用し得ない。なお、この方法で使用されでいる
シュードモナス会エスピーＭＲ１０８ｉ株についでも、
この菌株か土壌から採取されたシュードモナス属に属す
る細菌であること以外には全く報告されでいない。さら
に、テネソン（Ｍ、 Ｅ、 ’ｌ’ｃｎｎｅｓｏｎ ）
らによる、嫌気性太腸閑を用いてチオキシコール酸から
１２β−ヒドロキシＡＬ）Ｉ）及び１２ａ−ヒドロキシ
ブレフナ−１，４−ジエン−３−オン−２０ｃｚ−カル
ボン酸を得る方法ＣＢ １ｏｃｔ＋ｅ＋ｎ 、 ８ Ｆ
ｌ （コ。
ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−５，１７−
シオン（以下、１２β−ヒドロキシＡＩ） Ｉ）と称す
）を得る方法として次に示す報告が見られる。まずバル
ネス（Ｐ、 Ｊ、 １３ａｒｎｒ、ｓ ）らによつト ′（、ツユ−モナス０エスピーＮＣＩＢ１ＮＣｌＢ１０
５９０（Ｐｓｅｕｄｏ Ｆｌｌｌ、 Ｎ［ＩＢ ｊ ０
５９０ ）菌株を用いる方法が報告されでいるＬ Ｊ
、 Ｕｈｅｍ、Ｓｏｃ、 Ｃｂｏｍ、Ｃｏｒｎｍｕｎ
＋（１９７４年） 、 ｉ １５〜１１６頁及びＴｅｔ
ｒａｈｒ＋ｄｒｏｎ ＋ ５２巻、８９〜９３頁（１
９７６年）参照〕。この方法は、デオキシコール酸ナト
リウムを０．１％含む無機塩培地１０４でシュードモナ
ス・エスヒ−ＮＣＩＢ１０５９０菌株を１４時間好気的
に培養し、デオキシコール酸すトリウム１０ｐから１２
β−ヒドロキシＡＤＤ ９６０ ｍｇ及び１２α−ヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−５−オン−２０ａ−
カルボン酸６５７ｍｇを主生産物としで得、さらに１２
ａ−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１
７−ジオン、１２β−ヒドロキシ−４−アンドロステン
−５，１７−ジオン及び１２ξ、１７ξ−ジヒドロキシ
−４−アンドロステン−６−オンを微ｔ 成分としで得
るものである。この方法は１２β−ヒドロキシＡＩ）Ｉ
）の収率が１０％未満と低い点、１２β−ヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−６−オン−２０α−カルボン
酸が１２β−ヒドロキシＡＤＩ）の収量の約２／３程副
生し１２β−ヒドロキシＡ Ｄ、Ｄへの選択率か低い点
、及び基質であるデオキシコール酸の濃度が０．１％と
低い点で実用的ではない。なお、この方法で使用されで
いるシュードモナスＯエスピーＮＣｌＢ１０５９０菌株
についでは、この菌株が動物糞便から採取されたシュー
ドモナス属に属する細菌であること以外には全く報告さ
れでいない。またレビノク（Ｒ，Ａ、 Ｌｐｐｐｉｋ
）によつでシュードモナス・エスピーＭＲ１０８（、ｌ
’＋ｑｎ＋ｎｌｎ＋ｎｏｎｎＳｑｌ＋０Ｍ１ｔ １０
Ｂ ）菌株を用イル方法が報告されでいるビ１．’ｌ！
Ｉ、ｒａｈｅｄ ｒｕｎ 、 ３７巻、 １７４７〜１
７５１自（１９８１年）お照〕。この方法は、デオキシ
コール酸／、Ｈ’ Ｕ、 ２ ｔｚ、６含む無機塩培地
１５１！でシュードモナス・エスピーＭＲ１０Ｂ菌株を
好気的に培養し、デオキシコールＱ１３０ｐから１２β
−ヒドロキシＡＤＤ ２７０ ｍｇ、１２α−ヒドロキ
シアンドロスタ−１，４−ジエ：／ −３，１７−ジオ
ン１４６ＷＩｆ、６，１２β−ジヒドロキシ−９，１０
−セフアンドロスタ−１、３，５（１０）−１−リエン
ー９，１７−ジオン２９＊ｙ及び３□α−ＩＪ−４ａ−
［３’−プロピオン酸〕−５α−ヒドロキン−７ａβ−
メチル−へキサヒドロ−１−インダル−δ−ラクトン３
４■を得るものでＪ）る。この方法は１２β−ヒドロキ
シＡｔ）Ｄの収率が１％未満と極めで低い点及び基質で
あるデオキシコール酸の濃度が０．２％と低い点で工業
的には採用し得ない。なお、この方法で使用されでいる
シュードモナス会エスピーＭＲ１０８ｉ株についでも、
この菌株か土壌から採取されたシュードモナス属に属す
る細菌であること以外には全く報告されでいない。さら
に、テネソン（Ｍ、 Ｅ、 ’ｌ’ｃｎｎｅｓｏｎ ）
らによる、嫌気性太腸閑を用いてチオキシコール酸から
１２β−ヒドロキシＡＬ）Ｉ）及び１２ａ−ヒドロキシ
ブレフナ−１，４−ジエン−３−オン−２０ｃｚ−カル
ボン酸を得る方法ＣＢ １ｏｃｔ＋ｅ＋ｎ 、 ８ Ｆ
ｌ （コ。
１、’ｒａｎｓ 、 、 ５巻、１７５８〜１７６０頁
（１９７７年）参照］；オーエ〜（Ｒ，’ｖＶ、 ０ｗ
曲）らによる、バクテロイデス・フラキリスＸ Ｆ ２
３ （１３ａｃｌ：ｅｒｏｉｄｃｑ ｌ’ｒｎｇ山５Ｘ
Ｆ２ ｓ Ｊ Ｍｌ！又はバクテロイデス−フラー■−
リス・ザブスビーシーズーセタイオタオミク１−１ン）
Ｉ： ５９（ｎａｃ山＋ｒｎｉ市！Ｓｌ’ｒ＋＋ｇｉｌ
ｉｓ ｓ＋市ＳＩＩ、 ｔｈｒ＋ｔ＋ｔｉｎｈｕｎ
ｎｉｅｒｕｎ Ｅ ５９ ）菌株を月１いてデオキシコ
ール酸から１２β−ヒドロキシＡＤ、ｌ）、１２ａ−ヒ
ドロキシアンドロスタ−４，４−ジエン−５，１７−ジ
オン、１２β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，
１７−ジオ゛／及び１２α−ヒドロキシプレグナ−１，
４−ジエン−６−オン−２Ｃα−カルボン酸を得る方法
口Ｓｉｏｃｈｅｍ、８ｏａ、Ｔｒａｎｓ、 、 ５巻、
１７１１〜１７１３頁（１９７７年）参照］か知られで
いるか、これらの方法はいず１ｔも嫌気性菌を用いでお
り、用し）る基質が低濃度となること、培養に長期間を
要すること、目的物の収率が低いことなど工業的に発酵
生産するに当り種々の問題点を有する。・ 本発明者らはデオキシコール酸及び／又はその塩を基質
としで１２β−ヒドロキシＡ Ｉ） Ｄ全生産する微生
物の探索を長期回行なった結果、シュードモナス・プチ
ダに属する特定の細菌がチオキシ１−ル酸及び／又はそ
の塩を基質としで１２β−ヒドロキシＡ Ｉ） ＩＪを
高選択率、好収率て生産することを見出し、本発明を完
成するに至った。
（１９７７年）参照］；オーエ〜（Ｒ，’ｖＶ、 ０ｗ
曲）らによる、バクテロイデス・フラキリスＸ Ｆ ２
３ （１３ａｃｌ：ｅｒｏｉｄｃｑ ｌ’ｒｎｇ山５Ｘ
Ｆ２ ｓ Ｊ Ｍｌ！又はバクテロイデス−フラー■−
リス・ザブスビーシーズーセタイオタオミク１−１ン）
Ｉ： ５９（ｎａｃ山＋ｒｎｉ市！Ｓｌ’ｒ＋＋ｇｉｌ
ｉｓ ｓ＋市ＳＩＩ、 ｔｈｒ＋ｔ＋ｔｉｎｈｕｎ
ｎｉｅｒｕｎ Ｅ ５９ ）菌株を月１いてデオキシコ
ール酸から１２β−ヒドロキシＡＤ、ｌ）、１２ａ−ヒ
ドロキシアンドロスタ−４，４−ジエン−５，１７−ジ
オン、１２β−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，
１７−ジオ゛／及び１２α−ヒドロキシプレグナ−１，
４−ジエン−６−オン−２Ｃα−カルボン酸を得る方法
口Ｓｉｏｃｈｅｍ、８ｏａ、Ｔｒａｎｓ、 、 ５巻、
１７１１〜１７１３頁（１９７７年）参照］か知られで
いるか、これらの方法はいず１ｔも嫌気性菌を用いでお
り、用し）る基質が低濃度となること、培養に長期間を
要すること、目的物の収率が低いことなど工業的に発酵
生産するに当り種々の問題点を有する。・ 本発明者らはデオキシコール酸及び／又はその塩を基質
としで１２β−ヒドロキシＡ Ｉ） Ｄ全生産する微生
物の探索を長期回行なった結果、シュードモナス・プチ
ダに属する特定の細菌がチオキシ１−ル酸及び／又はそ
の塩を基質としで１２β−ヒドロキシＡ Ｉ） ＩＪを
高選択率、好収率て生産することを見出し、本発明を完
成するに至った。
本発明者らが得た上記のシュードモナス・プチダに属す
る細菌としでは、土壌中より採取したシュードモナス・
プチダＪ） ４０１４ （ＰＳｒ＋ｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｕｔｉｄａｌ）４ｏ１４ ）菌株（微工研閑寄第６３
２５号）がある。
る細菌としでは、土壌中より採取したシュードモナス・
プチダＪ） ４０１４ （ＰＳｒ＋ｕｄｏｍｏｎａｓ
ｐｕｔｉｄａｌ）４ｏ１４ ）菌株（微工研閑寄第６３
２５号）がある。
本発明者らか得たシュードモナス・プチダ１Ｊ４０１４
菌株の菌学的性質を列卓すると次表のとおりである。
菌株の菌学的性質を列卓すると次表のとおりである。
硝晒塩の還元 １ −
ｖｉ’テスト １ −
ノールギニノ・ジヒドロラーセ ｌ 十（注１）°生理
学的性質においで、＋、十及び−は次のことをｘ号″に
味する。
学的性質においで、＋、十及び−は次のことをｘ号″に
味する。
＋・・・・・・その性質又はその生成あり二し・・・・
そのＰＬ質又はその生成の有無が判定し斧（１１ −・・・・・その性質又はその生）戎なしく注２ ）
： ｌ：： ：」−一・１ノド・ライフソン培地の炭素
源をそれぞれ１ｌＩｉ類１〜１５と代えた培地での菌に
よる糖類からの６タの生成及びガスの発生ｅＩＮ、察し
たものである。
そのＰＬ質又はその生成の有無が判定し斧（１１ −・・・・・その性質又はその生）戎なしく注２ ）
： ｌ：： ：」−一・１ノド・ライフソン培地の炭素
源をそれぞれ１ｌＩｉ類１〜１５と代えた培地での菌に
よる糖類からの６タの生成及びガスの発生ｅＩＮ、察し
たものである。
（−・・・・酸の生成又はガスの発生ｔ５）すＪ二・・
・・・酸の生成又はガスの発生の汀無かｆす定しヴ１ト
い −・・・・・酸の生成又はガスの発生４「シ土、記の表
に示した菌学的性質に基づき、ツユ−トモナス・プチダ
１ノ４０１４菌株の同定を行／イつだ。
・・・酸の生成又はガスの発生の汀無かｆす定しヴ１ト
い −・・・・・酸の生成又はガスの発生４「シ土、記の表
に示した菌学的性質に基づき、ツユ−トモナス・プチダ
１ノ４０１４菌株の同定を行／イつだ。
シュードモナス・ブチタＤ’ ０ ”ｉ ｌｉｔ株は、
桿η１で・１）ること、 ＩＮ＋ カｒｔ：毛を有して
いること、ダラム染色が１ｑ性であることなどの顕微鏡
的ｔ９ｉ見並びにオキンクーセ反応及びカタラーセ反応
かともに陽性であること、好気性であること、（Ｊ−Ｆ
テストの結果が酸化的（Ｏｘ浦山ｖｅ ）であることな
どの生理学的性質からバーシエイス・マニュアル・オブ
・デイターミ２、イテイフ・バクテリオロジー第７版及
びＣ，）６版に基づき、シュードモナス属に属する細菌
であると同定した さらにシュードモナス・プヂ＞’
ＩＪ Ａ Ｑ ＋ ４１ｉｉ株は、堵イを液か蛍光色を
帯びる点、セラチンを液化（７ｊ【い点、６７℃で生首
する点、アルキニノ・ンヒドロラーセを生成する点など
かラノユードモナスＩｎ４のブチタ種に１１川する細菌
であると同定した。
桿η１で・１）ること、 ＩＮ＋ カｒｔ：毛を有して
いること、ダラム染色が１ｑ性であることなどの顕微鏡
的ｔ９ｉ見並びにオキンクーセ反応及びカタラーセ反応
かともに陽性であること、好気性であること、（Ｊ−Ｆ
テストの結果が酸化的（Ｏｘ浦山ｖｅ ）であることな
どの生理学的性質からバーシエイス・マニュアル・オブ
・デイターミ２、イテイフ・バクテリオロジー第７版及
びＣ，）６版に基づき、シュードモナス属に属する細菌
であると同定した さらにシュードモナス・プヂ＞’
ＩＪ Ａ Ｑ ＋ ４１ｉｉ株は、堵イを液か蛍光色を
帯びる点、セラチンを液化（７ｊ【い点、６７℃で生首
する点、アルキニノ・ンヒドロラーセを生成する点など
かラノユードモナスＩｎ４のブチタ種に１１川する細菌
であると同定した。
本発明の方法による１２β−ヒドロキシＡ Ｄ Ｉ）の
生圧は、デオキシコール酸及び／又はその塩を基質とし
て１２β−ヒドロキシＡＪ）Ｄを生産するシュードモナ
ス・ブチタにＭｉ４する＃ｌｌＩ ｋ’＋・１・、デオ
キシコール酸及び／又はその塩を含む培地に」ｌ′ｆ養
すること（こ」゛り行なわ第１る。テ゛オキシニ１−ル
１１智のｊｉ、ａとＣ７ては長体的にはチオキシコール
酸のナトリウム、カリウノ・などのアルカリ金ｊ萬のＪ
ｌ＋、ｉが）１（げらｔ１イ）。チオキシコール酸及び
／又はその塩の７ｒ、３ ｒｇ ｔ、を通常約１〜１
［］ Ｏｇ／ｅの車已囲でよいが、牛１？１・さノする
１ンβ−ヒト［］キシＡ ＪＪ Ｄの収量、１．１ｆ１
１ｉ−ト件及び卸作性ＩＣとの経済的銭点から約２〜５
０ ｇｌｏの卵、囲か好ましい。培養方法はノボ量的に
は−Ｉ’ｌ１才徹イに吻の好気培」蓋で採用さオ］る方
法と同じであるが、通常は成体培地による４１１１：
Ｍ＆培養法又は通気１ｉ７．拌」？ηづ第６法か用いら
第１る。Ｊｇ地は上記のデ」キンコール酸及び／又＋、
Ｊその塩を基質として１２β−ヒドロキシＡ 、Ｌ）
Ｌ）を生産するシュードモナス・ゾｆ−夕にｆｐト４−
る細菌かｒＩ化利用できる栄養源を含自するず）のてあ
第１ばよい。炭素源としてはデオキシコール酸及び／又
はその塩を単−炭素源としてもよいか好ましく ｉＪチ
オキシコール酸及び／又はその城にクルコース、グリセ
リン、ペプトン、肉エキス、ｈｌ ’Ｐエキス、Ｉｌ’
？ ｌ・１エキスなどを併用するのかよい。
生圧は、デオキシコール酸及び／又はその塩を基質とし
て１２β−ヒドロキシＡＪ）Ｄを生産するシュードモナ
ス・ブチタにＭｉ４する＃ｌｌＩ ｋ’＋・１・、デオ
キシコール酸及び／又はその塩を含む培地に」ｌ′ｆ養
すること（こ」゛り行なわ第１る。テ゛オキシニ１−ル
１１智のｊｉ、ａとＣ７ては長体的にはチオキシコール
酸のナトリウム、カリウノ・などのアルカリ金ｊ萬のＪ
ｌ＋、ｉが）１（げらｔ１イ）。チオキシコール酸及び
／又はその塩の７ｒ、３ ｒｇ ｔ、を通常約１〜１
［］ Ｏｇ／ｅの車已囲でよいが、牛１？１・さノする
１ンβ−ヒト［］キシＡ ＪＪ Ｄの収量、１．１ｆ１
１ｉ−ト件及び卸作性ＩＣとの経済的銭点から約２〜５
０ ｇｌｏの卵、囲か好ましい。培養方法はノボ量的に
は−Ｉ’ｌ１才徹イに吻の好気培」蓋で採用さオ］る方
法と同じであるが、通常は成体培地による４１１１：
Ｍ＆培養法又は通気１ｉ７．拌」？ηづ第６法か用いら
第１る。Ｊｇ地は上記のデ」キンコール酸及び／又＋、
Ｊその塩を基質として１２β−ヒドロキシＡ 、Ｌ）
Ｌ）を生産するシュードモナス・ゾｆ−夕にｆｐト４−
る細菌かｒＩ化利用できる栄養源を含自するず）のてあ
第１ばよい。炭素源としてはデオキシコール酸及び／又
はその塩を単−炭素源としてもよいか好ましく ｉＪチ
オキシコール酸及び／又はその城にクルコース、グリセ
リン、ペプトン、肉エキス、ｈｌ ’Ｐエキス、Ｉｌ’
？ ｌ・１エキスなどを併用するのかよい。
−Ｅｆ」Ｍｌｄと１７では、例えば硫酸アンモニウム、
’ｌａ ４ＬＩｙ ：／モニウム、燐酸アンモニウムｌ
＋ｔ’４酸アノｌ：′：ニーラムイ■肖１″１疋ブート
リウム、Ｉ肖ｒｉ？ ’；’、１リウムなどの１１１ｊ
仰’Ｉ￥ 累源、又１ｊポリペプトン、ペプトン、内
エキスｔ【どの有機屋格源がＩｆ−１いら第１る４また
、この他に廟？酸水素２カリウム、燐酸２水累カリウム
、硫酸マグネン１ツムなどの無儀塩頬か添加される。
’ｌａ ４ＬＩｙ ：／モニウム、燐酸アンモニウムｌ
＋ｔ’４酸アノｌ：′：ニーラムイ■肖１″１疋ブート
リウム、Ｉ肖ｒｉ？ ’；’、１リウムなどの１１１ｊ
仰’Ｉ￥ 累源、又１ｊポリペプトン、ペプトン、内
エキスｔ【どの有機屋格源がＩｆ−１いら第１る４また
、この他に廟？酸水素２カリウム、燐酸２水累カリウム
、硫酸マグネン１ツムなどの無儀塩頬か添加される。
培」￥条件に特徴はないか、通常２５〜５５℃で１０時
間〜７日（１１１振盪培養又は通気撹拌培養を行なう。
間〜７日（１１１振盪培養又は通気撹拌培養を行なう。
このようにして培ｊ（酸中に蓄積されｔこ１２β−ヒド
ロキシＡυ１１を分離、採取するには、培養液Ｃぐｊ′
ルカリ性ｔ＝ シｔこのち、１２β−ヒドロキシＡＩ）
υを溶解しかつ水と相分離する有機溶媒、例えｔ、ｌ：
ｒ（ｌ ａｔエチル、クロロホルム、クロロホルムと
メ′シノールの混ｆ’ｒ ｒ（’ｔ、 ｆｃどを用いて
抽出する方法が採「）４する。このＴ［４：、ｉ冒ｄ媒
による抽出は、菌体を含んｌテ状ＩＪ聾の培養故につい
て行なってもよいし、予め培１１Ｊ−１（’ｉ中の菌体
その他の不溶成分を濾過又は遠心性ｌＸ＋＋ｔなどによ
り分Ａｆ除去し、得られた培養濾液又Ｃ５す上ｉ＋’ｉ
につい“Ｃ行／ｆつでもよい、イＺ ’ｉ’、、ｉのｉ
ｌｌｌｌ自力１方法る場合には、必萼に応して濾過又は
遠心分前なとによつで分１１１１除去さ１１る不溶成分
についで］−記のイ百７４溶媒による抽出操作を行！（
うことにより、＃ｆ ：ＩｊＴｆ欣中に酸中又は沈、）
（ンし°Ｃいる１２β−ヒドロキシＡ Ｊ） Ｊ、）
ｆ回収することができろ。このようにして得ら１１た抽
出欣を集め、こ第１より溶媒をｊ：Ｒ去ず−ることによ
って目的とする１２β−ヒドロキシＡ Ｄ ｌ）をほば
全域回収することかできる。イーｔら第１だ抽出物中に
は１２β−ヒドロキシＡ １．） Ｉ）の他に残存基質
のテ詞キシコール及び／又はその塩並びに副生物がほと
んど含ｔ′１１ておらず、例えば酢酸エチル、ジクロル
メタン／メタノールなどかう再結晶することにまりＣ１
純度の１２β−ヒドロキシＡ１）」）を取得することが
できる。
ロキシＡυ１１を分離、採取するには、培養液Ｃぐｊ′
ルカリ性ｔ＝ シｔこのち、１２β−ヒドロキシＡＩ）
υを溶解しかつ水と相分離する有機溶媒、例えｔ、ｌ：
ｒ（ｌ ａｔエチル、クロロホルム、クロロホルムと
メ′シノールの混ｆ’ｒ ｒ（’ｔ、 ｆｃどを用いて
抽出する方法が採「）４する。このＴ［４：、ｉ冒ｄ媒
による抽出は、菌体を含んｌテ状ＩＪ聾の培養故につい
て行なってもよいし、予め培１１Ｊ−１（’ｉ中の菌体
その他の不溶成分を濾過又は遠心性ｌＸ＋＋ｔなどによ
り分Ａｆ除去し、得られた培養濾液又Ｃ５す上ｉ＋’ｉ
につい“Ｃ行／ｆつでもよい、イＺ ’ｉ’、、ｉのｉ
ｌｌｌｌ自力１方法る場合には、必萼に応して濾過又は
遠心分前なとによつで分１１１１除去さ１１る不溶成分
についで］−記のイ百７４溶媒による抽出操作を行！（
うことにより、＃ｆ ：ＩｊＴｆ欣中に酸中又は沈、）
（ンし°Ｃいる１２β−ヒドロキシＡ Ｊ） Ｊ、）
ｆ回収することができろ。このようにして得ら１１た抽
出欣を集め、こ第１より溶媒をｊ：Ｒ去ず−ることによ
って目的とする１２β−ヒドロキシＡ Ｄ ｌ）をほば
全域回収することかできる。イーｔら第１だ抽出物中に
は１２β−ヒドロキシＡ １．） Ｉ）の他に残存基質
のテ詞キシコール及び／又はその塩並びに副生物がほと
んど含ｔ′１１ておらず、例えば酢酸エチル、ジクロル
メタン／メタノールなどかう再結晶することにまりＣ１
純度の１２β−ヒドロキシＡ１）」）を取得することが
できる。
本発明の方法により得らオ］る１２β−ヒドロキシＡ
Ｄ Ｉ）は、そのＡｂ論を部分水添し１２位のヒドロキ
シ躍を化学的に除去することによって利尿剤として有用
なスピロノラクトンなどのステロイドの合成原料と／ｆ
る４〜アンドロステン−５，１７−ミ、５オノに誘、・
リ−ぐることかできる。例えば、１２β−じドローＮノ
Ａ ＩＪ ｌ） ’、！？ トリス（トリフェニルホス
ソーｒシ）りロロ１．Ｉジウムを用いて部分水添するｒ
）−ｉ：、ｌ： Ｊ） ｌ ／β−ヒドロキシー４−
アンドロスノー５．１ノ −ジオノｆ得ＣＣ，ｌＪ、１
ｅｒａｓｓｉ ａｎｄ Ｊ。
Ｄ Ｉ）は、そのＡｂ論を部分水添し１２位のヒドロキ
シ躍を化学的に除去することによって利尿剤として有用
なスピロノラクトンなどのステロイドの合成原料と／ｆ
る４〜アンドロステン−５，１７−ミ、５オノに誘、・
リ−ぐることかできる。例えば、１２β−じドローＮノ
Ａ ＩＪ ｌ） ’、！？ トリス（トリフェニルホス
ソーｒシ）りロロ１．Ｉジウムを用いて部分水添するｒ
）−ｉ：、ｌ： Ｊ） ｌ ／β−ヒドロキシー４−
アンドロスノー５．１ノ −ジオノｆ得ＣＣ，ｌＪ、１
ｅｒａｓｓｉ ａｎｄ Ｊ。
イｉｕ１．ｌハｖ山ｔ１ｒ 、 Ｊ 、 八ｎ３
Ｃｈｅｍ、Ｓｈｅ 、、８８巻、４５５Ｂ−４５６９頁
（＋９６６年）移照〕、この１２β−ヒドロキシ−１−
アンドロステノー５，１ノ−ジオンヲ２−５ゾザルー２
−エチル−１，５−ジｔキ）−ｙノド反応させることに
より６位と１７位のケト基が保護された１２β−ヒドロ
キシ−５−アンドロステン−Ａ、 ＋ ７−ジ４ンー５
，１７−ビス（エチレンアセタール）を得ろ（：Ｇ、
１Ｌｏｓｃｎｋｒａｎｚ ｅｔ ａｌ 、 、 、Ｊ
、 Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｈｅ 、、８８巻、４５５Ｂ−４５６９頁
（＋９６６年）移照〕、この１２β−ヒドロキシ−１−
アンドロステノー５，１ノ−ジオンヲ２−５ゾザルー２
−エチル−１，５−ジｔキ）−ｙノド反応させることに
より６位と１７位のケト基が保護された１２β−ヒドロ
キシ−５−アンドロステン−Ａ、 ＋ ７−ジ４ンー５
，１７−ビス（エチレンアセタール）を得ろ（：Ｇ、
１Ｌｏｓｃｎｋｒａｎｚ ｅｔ ａｌ 、 、 、Ｊ
、 Ａｍ。
Ｃｈｃｍ、 ８ｏｃ、、 ７６巻、 ５０２４−５０
２６［（１９５４年）診照〕。このアセタールｆｆ１ｐ
−）ルエンスルホニルクロリドで％ａして１２位のヒド
ロキシル基をトシル化し、ついで水素化トリエチルホウ
素リチウムで還元しその１２位のトシルオキシ基を脱離
するか、又はトシル化後、ヨウ化ナトリウムを作用させ
てトシルオキシ基をヨウ素で置換し、ついで金屈曲鉛で
接触還元したのち、鉱酸／アセトン処理して５位と１７
位の保護糸を脱離させることにより４−アンドロステ：
／−５，１７−シオニ／とすることかできる。
２６［（１９５４年）診照〕。このアセタールｆｆ１ｐ
−）ルエンスルホニルクロリドで％ａして１２位のヒド
ロキシル基をトシル化し、ついで水素化トリエチルホウ
素リチウムで還元しその１２位のトシルオキシ基を脱離
するか、又はトシル化後、ヨウ化ナトリウムを作用させ
てトシルオキシ基をヨウ素で置換し、ついで金屈曲鉛で
接触還元したのち、鉱酸／アセトン処理して５位と１７
位の保護糸を脱離させることにより４−アンドロステ：
／−５，１７−シオニ／とすることかできる。
以ト実施例によって本発明全さらに詳細に説明する。
実施例１
／
／
シュードモナス・プチダ４）４０１４田株（倣工研ｍ′
べｆ第６３２５号うを次に示す方法で培養しｆコ。デ詞
キシコール酸１．０ｇ、グルコース０．１ｇ、硝酸アン
モニウム０．２ ｇ 、 ｉｎ’ｉ （ａ ２ 水素カ
リウム０．１ｇ。
べｆ第６３２５号うを次に示す方法で培養しｆコ。デ詞
キシコール酸１．０ｇ、グルコース０．１ｇ、硝酸アン
モニウム０．２ ｇ 、 ｉｎ’ｉ （ａ ２ 水素カ
リウム０．１ｇ。
燐ｆｌｅｊ水素２カリウム０．６ｇ、硫１゛）ヤマグネ
シウム・７ ｔ３相牝５０．０２ｇ及び酵ｆ、Ｊエキス
０．０５ｇを５０ｍ１の水道水に加え、この水浴液に２
規定の水酸化す１−リウム水ｔ＾１１りを加λることに
より、この水溶ｔｉｔの１ｌｌｔを８５に調’Ｍ シｆ
このち、さらに水道水を加；（”Ｃ６量を１ｕ ｉｌ
ｍ、ｌとし、こわを培地としｔこ。このＪ？ｆ ＪｉＵ
を５０ｔ１ｍｌ谷坂１１−７ラスコに入ｔ］、１２０”
（０１５分間、蒸気殺菌を行なった。予め上記の梧」（
口と同じ培」１（ｌで試験管振盪機にて１５時間増殖さ
せた種菌の４ｍｐを上記の５００ｍ７谷坂口フラスコに
添加し、３０℃で４８時間侭盪培養した。
シウム・７ ｔ３相牝５０．０２ｇ及び酵ｆ、Ｊエキス
０．０５ｇを５０ｍ１の水道水に加え、この水浴液に２
規定の水酸化す１−リウム水ｔ＾１１りを加λることに
より、この水溶ｔｉｔの１ｌｌｔを８５に調’Ｍ シｆ
このち、さらに水道水を加；（”Ｃ６量を１ｕ ｉｌ
ｍ、ｌとし、こわを培地としｔこ。このＪ？ｆ ＪｉＵ
を５０ｔ１ｍｌ谷坂１１−７ラスコに入ｔ］、１２０”
（０１５分間、蒸気殺菌を行なった。予め上記の梧」（
口と同じ培」１（ｌで試験管振盪機にて１５時間増殖さ
せた種菌の４ｍｐを上記の５００ｍ７谷坂口フラスコに
添加し、３０℃で４８時間侭盪培養した。
得らオ］た培養液の５μｔ ’ｚ ＃Ｉｇｆｆｌプレー
ト上にスボッｌ−Ｌ、イソ詞りタンと酸ｆｔ２エチルと
峠酸とからなる展開溶剤（１組成比５：５：１）を用い
て８Ｃｒｎ展開し、乾燥佼、硫酸とエタノールとからな
る発色試薬液（組成比１：１）を噴霧し、１２０〜１３
０℃で５〜１０分１ト１」加熱したとこ／）、１１１゛
値がＵ、２１ｔの位１１イに（１色のスポットが鮮明に
す、ら１１たのみで、他の（）／、 ｉＩ！ｊにはスポ
ットはバ、Ｓめらｉｌ／ｒかった８このことより ｊａ
ｒ、前液中にはｊｉｌｔ−の５！ｊ ｊ’ｌｆ生ｒｉｒ
ｉ。
ト上にスボッｌ−Ｌ、イソ詞りタンと酸ｆｔ２エチルと
峠酸とからなる展開溶剤（１組成比５：５：１）を用い
て８Ｃｒｎ展開し、乾燥佼、硫酸とエタノールとからな
る発色試薬液（組成比１：１）を噴霧し、１２０〜１３
０℃で５〜１０分１ト１」加熱したとこ／）、１１１゛
値がＵ、２１ｔの位１１イに（１色のスポットが鮮明に
す、ら１１たのみで、他の（）／、 ｉＩ！ｊにはスポ
ットはバ、Ｓめらｉｌ／ｒかった８このことより ｊａ
ｒ、前液中にはｊｉｌｔ−の５！ｊ ｊ’ｌｆ生ｒｉｒ
ｉ。
物が蓄積（７でいるものと判定した９
上記の塔長によりイ１ｆらＩＩた培養／ＩＶ ｉこｌ
ｊＪ、１．定の水１・１々化ナトリウム水浴ｆ’ｌ＆を
加えることにま１）、この培養液のｐＨを１２ ｐｆＪ
近に調９ルメした。ついｅ、１〆５ 、ｌｊ故を酢ｒ１
η−［チル３ ＩＩ Ｕ Ｊで抽出し、抽出液から内１
（ｉ’Ｗエチル／！？ロータリー・エバポレーターで溜
去することにより発１１１１生ｌｉＬ物を３２２．、、
ｇ代Ｉた。この発「゛）Ｙ生産物を下記の方法により１
２β−ヒドロキシＡ ＩＪ ｉ）であると同定した。
ｊＪ、１．定の水１・１々化ナトリウム水浴ｆ’ｌ＆を
加えることにま１）、この培養液のｐＨを１２ ｐｆＪ
近に調９ルメした。ついｅ、１〆５ 、ｌｊ故を酢ｒ１
η−［チル３ ＩＩ Ｕ Ｊで抽出し、抽出液から内１
（ｉ’Ｗエチル／！？ロータリー・エバポレーターで溜
去することにより発１１１１生ｌｉＬ物を３２２．、、
ｇ代Ｉた。この発「゛）Ｙ生産物を下記の方法により１
２β−ヒドロキシＡ ＩＪ ｉ）であると同定した。
マススペクトルＩｌｌ／Ｚ ：屓■ 〔ΔＩＪ２８２
いシ１−Ｉｆ２０３“。
いシ１−Ｉｆ２０３“。
またｍ／ｚ ＝ １２１及び１２２より６−ケドー１．
４−ジエンの仔在かｈ（ｇ ｔ□、ｙ（さオ］た。
４−ジエンの仔在かｈ（ｇ ｔ□、ｙ（さオ］た。
ＣＩＩ１２．。
Ｎ ｔｖｔ ＩＬ ；ｌ ′＜ り ｌ゛ ノ
′ （９０Ｍｆ１．ｚ ） δＩＩＭｓ ’０
．９６ （３１−１，ｓ ） １ Ｂ−０１１３１，２
１（３１１，ｓ ） １９−Ｊ３ＬＬ５３．７２ （１
１１，＋Ｊｄ 、 Ｊ−−−５１−１−ｚツクび１０１
：Ｉｚ ） １２ ａ−ＩＩ６．０６ （１１１，ｓ
） ／１−１１６．２０ （＋ ＩＩ、 （ｌ、
Ｊ＝１０１．１７． ） ２−ＩＩ６．９８ （＋ Ｉ
Ｉ、 ｄ、 、ｌ’＝１０＋Ｉｚ ） １−４１＋
ｌＪら１１だ１２β−ヒドロキシＡ 、ＩＩＪｊＪの一
部を取り、こ１１にメタノールを加えて２％浴欣とし、
このｒＩ′憧１１タノ５１１１／Ｉ−ミクロホックパッ
ク（−１８力ラ人４・１？１１″１えたＩＩ１１叶Ｍ体
クロマトクラフィー（米国クー１−タース相１＋１９．
１１． Ｊｉ Ｃｔ−ｊ Ｐ Ｃ２４４型）に注入１、
７−、、ｆい口ＩＩ相としてｐＨＡ 、 ＯにｎｈｉＩ
Ｕイした水／メタツー−＋１・の３０／７１１”ｊイ量
比の混合欣を流速１ ｍ１７分で沌１２、検出を１Ｉｌ
１４ね小刀式で行なった。イｂら第１た欣１＋シ１１７
トクラフにおける各ヒータの面積化を積分、］１（島陣
製作１９ｊ製、局部クロマトパックＧ −Ｒ１Δ）で求
め、この面！ｊｉ比から上記の１２β−ヒドロキシＡ
ｌ） ｌ）の純度を求めたところ、９４．９％でｔ丁）
つＩこ。
′ （９０Ｍｆ１．ｚ ） δＩＩＭｓ ’０
．９６ （３１−１，ｓ ） １ Ｂ−０１１３１，２
１（３１１，ｓ ） １９−Ｊ３ＬＬ５３．７２ （１
１１，＋Ｊｄ 、 Ｊ−−−５１−１−ｚツクび１０１
：Ｉｚ ） １２ ａ−ＩＩ６．０６ （１１１，ｓ
） ／１−１１６．２０ （＋ ＩＩ、 （ｌ、
Ｊ＝１０１．１７． ） ２−ＩＩ６．９８ （＋ Ｉ
Ｉ、 ｄ、 、ｌ’＝１０＋Ｉｚ ） １−４１＋
ｌＪら１１だ１２β−ヒドロキシＡ 、ＩＩＪｊＪの一
部を取り、こ１１にメタノールを加えて２％浴欣とし、
このｒＩ′憧１１タノ５１１１／Ｉ−ミクロホックパッ
ク（−１８力ラ人４・１？１１″１えたＩＩ１１叶Ｍ体
クロマトクラフィー（米国クー１−タース相１＋１９．
１１． Ｊｉ Ｃｔ−ｊ Ｐ Ｃ２４４型）に注入１、
７−、、ｆい口ＩＩ相としてｐＨＡ 、 ＯにｎｈｉＩ
Ｕイした水／メタツー−＋１・の３０／７１１”ｊイ量
比の混合欣を流速１ ｍ１７分で沌１２、検出を１Ｉｌ
１４ね小刀式で行なった。イｂら第１た欣１＋シ１１７
トクラフにおける各ヒータの面積化を積分、］１（島陣
製作１９ｊ製、局部クロマトパックＧ −Ｒ１Δ）で求
め、この面！ｊｉ比から上記の１２β−ヒドロキシＡ
ｌ） ｌ）の純度を求めたところ、９４．９％でｔ丁）
つＩこ。
９マ１許出願人 株式会社り ラ １７代 理 人 弁
理土木 多 堅
理土木 多 堅
Claims (1)
- デオキシコール酸及び／又はその塩を基質としで１２β
−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−６，１７
−シオンを生産スるシュードモナス・プチダに属する細
菌を、テオキシコー／Ｌ、 ｌｌｊ 及ヒ／又はその塩
を含む培地に培養しで１２β−ヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−３，１７−シオンを生成せしめ、こ
れを採取することを特徴とする１２β−ヒドロキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−５，１７−シオンの製造法
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19057182A JPS5978698A (ja) | 1982-10-28 | 1982-10-28 | １２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造法 |
| EP83400341A EP0088007B1 (en) | 1982-02-26 | 1983-02-18 | Microbial process for producing 12-hydroxyandrosta-1,4-diene-3,17-dione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19057182A JPS5978698A (ja) | 1982-10-28 | 1982-10-28 | １２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5978698A true JPS5978698A (ja) | 1984-05-07 |
| JPH0420600B2 JPH0420600B2 (ja) | 1992-04-03 |
Family
ID=16260274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19057182A Granted JPS5978698A (ja) | 1982-02-26 | 1982-10-28 | １２β−ヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5978698A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5939298A (ja) * | 1982-08-25 | 1984-03-03 | Kuraray Co Ltd | １２β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンの製造法 |
-
1982
- 1982-10-28 JP JP19057182A patent/JPS5978698A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5939298A (ja) * | 1982-08-25 | 1984-03-03 | Kuraray Co Ltd | １２β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンの製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0420600B2 (ja) | 1992-04-03 |
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