JPS5962570A - ドパミンならびにそのｎ−アルキル誘導体のピリジンカルボン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はトバミシなｌ）びにそのＮ−アルキル１１Ｎ導
体の新ＩＪＩビリノンカルボン酸エステルならびにその
製薬的に３１容し）る塩に関するものである。本発明に
係る化合物は心臓血管系なｌ’ｐびに腎１畳疾患に苅し
経Ｉ」投ｒｉ−でも有効である。

本発明１：Ｉ：　ｔたこの新規化合物の製法ならびに該
化合物を主成分どし、で含む治療剤にも関する。

本発明に係ろ新ｒｓｒ　１１合物は下記一般式（１）て
表ゎさ；ｌ　する。

式中ＸはＩＩ、ハロケン、炭素数１〜４の直鎖または有
枝鎖アルキル、または炭素数１〜４のアルコキシ基であ
り；ＲＪおよびＲ２は同一あるいは異なる基て失々［１
あるいば炭素数１〜４の直鎖または有枝鎖アルキルＪ、
＋ｊ　３表わす。

本発明に１系る化合物は一般式（ＩＩ）（［（Ｊおよび
１しは１′ｌｉｉ述の通り）て示さ狙る１１合物ど、一
般式（ＩＩＩ）（式中Ｘは前述仕る通（月 てｒ＜わされろピリジンカルボン＠を託１合剤の存在下
に反応せしめるか、あるいは酸（ＩＩＩ）の反応性誘導
体例えばハライ［・、酸無水物、ｌ占匪化エステルを反
応せしめることにより製造せら４しる。

Ｒ１および／またはＲ２が水素の場合、１１合物（１１
）のアシルｆヒは化合物（１１）のアミノ基の同時的ア
シル化を回避するカー人です、ｈｉｑせＩらＪＬろ、。

この７５　反ノ、コ・目・Ｊ・ＩＩ酸・１（Ｉ媒（，１
＜中て実施さＪしアミノ基が完全にｊ口］・二ノＩＬさ
（しろＪ−うにＩＩ・される。り了）商な酸（Ｊハロゲ
ンＩＬ　、／ｌ１．（；の！ｚ１１さ、Ｗ、（葭酌１ら
るいは１−リフルオロ耐酸、メタンスルホノ酸の如＝：
　４ｊＩ＆酸のいづ汎でもかまわない。あるいはよだ、
］′ミノ」、（の望ましからさるアシル化（：１、フェ
ノール上１０キノ基のエステル化が終ったあとて容易に
除去さ狂うイ、カルボヘンンルＡキノ基の如きＪ色当な
保護Ｗで回避することｔ〕で、−上る。

化ａ１＜）（＋Ｉ）のニスデル化を、ジンシロへキシル
カルポジＭｌ−の如さ１！ｉ　ｒＹ　１１ｊｌの存在下
に酸（＋ｎ　）を用いて実施する場合　反応（Ｊ〔１°
Ｃ〜反応（ｉＬ　ｒｒ物の還流ＩＬｔ度の間の温度で実
施仕１’、＋　ｊｔろ。

−１−〕、チル化剤どし、て酸（ＩＩＩ）のハライ１−
１りｆましくはフロラＩ’ｌ・Ｊ’ｒ　・；いじ１フロ
マイトを、−１５°〜反応混合物の沸点山間の’（：１
１′ｌＩＩ　ＴＦ用い２、］こともできろ。この反応は
生成するハｕ　′Ｊ７ｒｌＳ４＜　、！・、と、↑ｌ：
１ｒ’ｉ’する適当な１ΔＸ基化白物例えばアルカリに
′ｉフＪ１１（また（１アルカリ」刀１′【≦凡・に炭
酸ＩＹ、ｔならびに重炭酸塩あるいＩＪビリー７：、−
１１−リメヂルアミン、Ｉ−リエチルアミン、ジス−２
″ルア：ノビリジンの如き有機塩基を加える二とにより
１）を進ｊ’　ｌ’、＋　、ｌｔ　；：＋。しかしなが
ら化合物（１１）の７′ミノ基の保護がブ目Ｉ〜ノ化に
よる揚かけ塩基は加えら才しず、化合物（Ｉｔ）の１′
ミ、ノ基かノアルキル化あるいε１適当な保護法で保護
さ１しる’、ｇ　’６−にσ戸ノ加えらＪし、またピリ
ジンの如き渾発性有機垢９．ξ１在過刺に用いると１容
媒としても役立−）。

本発明に使用けられる他のエステル化剤は酸（ＩＩＩ）
の単独あるいは己ご耐熱４（物あるいは活性エステルで
ある。

この場合エステル化は好ましくは一１５°Ｃ〜反応混合
物のｊＷ流湿温度間の温度で実施せらＪしる、」二記原
料（酸ハロゲン１し物、無水物、エステル）いづれを用
いたエステル化も不活性（４Ｉｔコ溶剤例えば炭化水素
、より好ましくはハロゲン化炭止木ズ′Ｎ例えばメチレ
ンフロラ−ｒ１・、非環式あるいは腐：式エーテル例え
ばエチルエーテル、テトラヒ１（ロフラン、７２〕サリ
ン、エノ、チル例えばエチルアセテ−１−あるいはアミ
ド例えばシンチルホル１１アミ１〜中で実施することが
できろ。

本発明のさらに別Ｏ用］的物は有機あるいは無機の製薬
的に一゛１容しうる酸例えばメタンスルホン酸、クエン
酸および酒石酸による一１ｉ２式（１）の化合物のＩに
、、である。

試験管内試験ｊＳよび動物試験の結果、一般式（１）の
新規化合物ならびにその塩は利尿作用、直接的脈？ｌＩ
拡張作用、特に賢動脈に列する血管拡張作用、間接的血
管拡張作用ならびに変力活性を右することが確かめら４
している。従−ノてぞ扛らは心臓代償不全、腎機能不全
、高面１１、生体器管のィｆｌｉ注不仝て１１徴つけら
、１ｔ８病的症候群の治療にイイ用である。

カテコールアミン系かエステル化さＪしでいない化合物
と二となり、こ７１１ら化α物（−１胃賜管からよく吸
収さＡ（、経（」投′ｊてもａ効である。

ドパミンならびにそのＮ−アルキル誘導体が利尿作用、
ｉｆ’−Ｅ接的廂管拡張イ１．用就中腎動脈に対する拡
張作用、間接的血管１））、張＜１’　ＩＩＩ　ｆ、ｘ
らびに変力活性をイ１することは衆知である。

その主要作用ＩＪ置換基の性質に応して変わり、ｌ−バ
ミンでけ変カイ１川ならびに利尿、腎動脈血管拡張作用
が主体である。Ｎ、Ｎ−ンつ′ルキルｌ’パミンで少な
くとも１方のアルキルか１１−プロピルであるものでは
間接的血管拡張作用Ｊ３よび腎臓血管拡張イ１用が主体
であるが、＠、者はｌヘバミンの作用よりＱ（い。

一般式（１）の化合物の薬理作用は明らかに化合物（ｒ
Ｊ）および（ＩＪ［）の、化合物の作用より人である。

′２！−ラーーＪこ−に＋ジー伶ニリー↓ｐ−ネ欠刀々
肱試験（ヒ合物は水に１容解し、各群１０匹、３群のラ
ッテに経１−１投Ｉｊされた。

第１君ｒ：　］　ンｌ−ＩＪ−／ｌ／（水、２ｍｌ／Ｋ
ｇ）第２［’４：Ｎ−メチルードパミン３．．！１−０
−ジ−コチノイルエノ、チル；０．２９ミリモル／１（
６＝　１４１ｍｇ／に［第：’ｌｌｉ：ＮｌｌミニＮ−
メチル−ドパミンリモル／Ｋｇ−ニコチン酸０．５８ミ
リモル／ＫＥ（６０＋７１＋１屈／Ｋｇ）各群には５カ
ツプルのラッチを用いた。排泄尿の容積を処置後；）０
分、１時間、さらに毎時Ｇ１（，７間後まてｉ＋＋ｌｌ
定した。平均値および標７（Ｉ！誤差をグループ毎にコ
ンピュータ人力した。

処置動物での平均値とコン１へロールの値の差の、ｇ、
義をダンネット試験で試験した。結果は第１図に示され
ているがＮ−メチル１−パミン３，４−０−シニコチノ
イルエステルはＮ−メチル１〜パミンとニコチン酸の混
合物を投−りして認められるものより尿ＪＪＩ’　？ｌ
！！の多いことを示している。

圧思高負反え、ム戸ΣＩＲ）での血圧降下作用試験化合
物を水にとかし各（ＩＣ５匹、５群のラッチに毎日３日
間経［１投りした。

第Ｌｌｌｒ：　Ｊ　ンｌ−ロー／Ｌ／（／Ｊ（，１，ｍ
　１．／　Ｋ　ｇ　）第２ｉｉｊ　：　Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ
−プロピルドパミン３．４−０−ジニコチノイルエステ
ル７０．２９ミリモル／Ｉ（７Ｈ＝１６２＋す、、／　
Ｋ　ｇ第３＃：Ｎ、Ｎ−シー＋１−プロピル１−パミン
０，２９ミリモル／Ｋｇ＋ニコチン酸０５０ミリモル／
Ｋｇ（９２＋７１．．４ｍｇ／Ｋ（＜）第４群：ニコチ
ン酸０．５８ミリモル／にｇ第５群：　Ｎ、Ｎ−ジー【
−一プロビルドパミン０．２９ミリモル／Ｋｇ第１回お
よび第３回投与後１．２．３．５および８時間目に動脈
縮量血圧を測定した。基礎値と測定値の差をコンピュー
タ入力した。各グループ毎に平均値と標阜誤差をコンピ
ュータ人ノルた。処１１γ１動物てＪ）とめられた゛１
１均血圧変動値（ｍｍ　ＩＩＨ）どコントロールの」、
場合の変動値の差をダンネット試験でし１ノｌ＼結果を
第２図にカーした。Ｎ、Ｎ−ソー１１−プロピル１〜バ
ニン；；、・１−シニコチノイルエステル１ｊ第１回あ
るいは第３回投Ｉｊのいっ１しの後ても明らかに血圧１
府１・作用を示しでいる。

こＪＬに反し　Ｎ、Ｎ−シードジプロピル１ぐパミンＩ
ＩＩｊ虫、ニコチン酸ｌ１ｌ−独、そＪｔ、　Ｉ、’の
混合物は効果がなかった。

θノ期的試ｊ％ｊてこ、旧らの効果が人間にもｄ、２め
らＪしることが１１７１１’：：”さＪしノこ。

本発明では有効成分５ヒして一般式（＋）の化合物ある
いらすれらの製薬的に許容しうる塩を含み、製薬的に１
１′）容しうろ（ｒ機あるいはツ（Ｑ、１（ｌｔの固体
あるい（Ｊ液体キャリ■−を配合し、た医薬が１７１ｉ
供せられる。

この桑剤番：Ｉ錠ｆｒｌＩ　、糖衣剤、カプセル、粉剤
顆粒、座薬等の固形であっても、ｆ８液、ｊ曹ｆ刑液、
乳液の如き油状であっても、Ｊうるいけンリー１１、数
音の如きゝ１′１円形状てＪろってもかまわない。

そ、旧）はまた投Ｉｊ１１薬剤が長期にわたり放出さ、
Ｉしるように調１１すすることもてさる。

通常のキ＼・リヤー以外に、防腐剤、安定剤、湿潤剤、
乳化剤、乙透圧を調整するための塩、バ）ファー、顔料
、芳香剤を含ｆｉせしめろことができる。

それらは既知方法で作られさらに他の治療薬を加えるこ
ともてきる。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１ １０　ｇ　（３３ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−カルボ
ベンツキシＩ−’バミンと２に０３４ミリモル）のニコ
チノイルクロライド塩酸１’２をピリジン１５０ｎ目に
とがした溶液を攪拌下８０″Ｃに４時間保−）だ。

反応ＬｆＡａ物を次に水に注入し、重炭酸ナトリウムで
アルカリ性となし５メチレンクロライ１−で抽出し、硫
酸す１−リウｌ、て軸燥させ、ろ過し、蒸発させた。

残渣をシリカゲルカラムでクロマ１へグラフ法（溶離液
、メチレンクロライ１〜／エタノール−０８／２）で精
製し、クロマ１−グラフ的に純粋な３．４−０−ジ−ニ
コチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシ１−パ
ミンをＲＩ＋ＩＪとして得た（収率３ｇ、２％）。（シ
リカゲルでの１”、　Ｉ−、Ｃ溶ＩＡ：アセトン７１〜
ルエン／水／ブタノール／酎酸＝　１／１／１／１／ｌ
、Ｊ２検出、質■スペク１−ル：　５１］、ｍ／ｅにＭ
＋）実施例２ 実施例１と同様方法で、但しニコチノイルクロライド塩
酸塩の代りに当量のイソニコチノイルクロライド塩酸塩
を用い、またカラ１１クロマトグラフイでのｆ８離液と
してメチレンタロライ１〜の混合物９９／ｌを用い、ク
ロマ１〜クラフ的に２１１ｉ　１’ｉ’　（シリカケル
」−でのＴ、１．、［：、、ｌ容媒：メチレンクロライ
１−／エチルアセテー１へ＝４５１５、Ｊ２検出、質量
スペクトル：５１１川／ｅにトビ）な３　、４−０−シ
ーイソニコグへイル−Ｎ−メチル−Ｉｔｌ−カルボベン
ゾキシ１−パミンをＲｊ状物どして／ｊ）だ。

実施例゛３ 実施例１ど同作（方法で、但しニコチノイルクロライド
塩酸塩の代りに当量の５−プロモーニコチノイルクロラ
イド塩酸ＩＪ、、ｉ　ｊｔ用い、カラムクロマトグラフ
法の溶１１ｅ液としてメチ１ノンノノロライ１へ／エタ
ノールー９９／］の混液ヲ用い、クロア１−グラフ的に
純粋（シリカゲル」二のＴ、Ｌ、Ｃ，−溶媒：メタノー
ル液ゝ）ｒＩ〜／ＩＮルアセテ−１〜＝４０１５、Ｊ２
検出、質−吐スベクトル：６６９…／Ｃにト内な３．４
−０−ジー（５−プロモーニコヂノイル）−Ｎ−メチル
−Ｎ−カルポヘンゾキシー１−パミンを浦私物どしてぜ
また。。

実施例１ 実施例１ど同様方法で、但しＮ−メチル−Ｎ−カルボベ
ンツキシ−１〜バミンの代りに当量のＮ−カルボベンゾ
キシドパミンを用い３，１１−ジニコチノイル−Ｎ−カ
ルボベンツキシ１〜バミン（１ｎ４＋、８Ｇ〜！ＩＩＱ
６Ｃ，ベンゼンから）を得た。

実施例５ 実施例１て得ら、ｌ］、た：３　、４−０〜シニコチノ
イルーＮ−メチル−Ｎ１−カルボベンソヤントパミン５
に　（！１　、７ミリエル）、ヨンよび１０％Ｉ’ｄ／
Ｃ７５０町；ヲトリフルオロ酢酸５０　ｍ　ｌに加えた
ものをパル装置中、’ｒｊｉ圧、室温で１時間水添した
。ろ過、燕発後残ｌＳ−をメチレンクロライ１−にとか
し、１０％重炭酸す１ヘリウｌ＼てＣ先い、硫酸す１−
リウ／−１て※Ｌ燥させ、蕩発さ七た。

得ら、ｈた生成物をエチルアセテ−１−にとかし、塩化
水素のエチル丁−テルイＬ冒品剰呈でタユ理した。溶媒
を薫発て除き、′ｆＡ１．＋ｉをメタノール／エチルア
セテ−Ｉ−から結晶（ヒさぜ、３．・１−Ｏ−−）’−
ニコチノｒルーＮ−メチルードパミン　Ｉ・リハイ１−
ロタロライ［−を１号だ。（１反串８０％；川、１１．
２０２〜２０３°Ｃ，メ、１１ノール／エチルアはテー
トから）二の（ヒ合１勺は３＋１１−ジー［］−］シニ
コチノイル−Ｎ−メチルＩＩニーカルボベンツ■ジ−ド
パミンの１−リフルオロ酢酸ｉ容ｌＣＺをｊ雇。１こし
ても１汀を二１．１１た。

実施例６ 実施例５と同様方法で、但し３．４−０−ジ−ニコチノ
イル−ｊクーメチル−１・ｊ−カルボベンツギシー１−
バミンの代りに実施例２で得らイした３、４−０−ジ−
イソニコチノイル−Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンゾキシ
１ヘパミンの当量を用い、３，４−〇−ジーｒソニコチ
ノイルーＮ−メチル−ドパミン　１−リハ（トロタロラ
イＦ（ｍ、ｐ、］３３２〜１３４°Ｃメタノール／エチ
ルアはチー１へ／ｌ）Ｉ：１　）を得た。

実施例 実施例５と同様方法で、但し３．／１−０−シニコチノ
イルーＮ−＝メブールーＮ−カルボベンゾキシ１ヘパミ
レ°の代りに、実施１つり“ｌて得た１、　４−０−シ
ー（５−フロモーニ」チノイル）−Ｎ−ノブ−ルーＮ　
、、−１／Ｊルボヘンゾキンドバミンの当量を用い、３
，４−（）−シー（５−フロモニコヂノイル）−Ｎ−メ
ヂルトパミントリハイ１−ロンロライＦ（ｍ、ｐ、ｌ６
５−１６７°Ｃ、メタノール／エチルアセテ−１−から
）を得た。

実施例８ 実施例５と同様方θ、て２但し３．４−０−シーニコチ
ノイル−一〜−メヂルーＮ−カルボベンゾキシ１〜バミ
ンの代りに、実ｊｉｌｉ　ＩｃＩＩ　４　テ？！：た：
ｌ、／ｌ−０−’、；二Ｊ　チ／　イル−Ｎ　−−ｈル
ホヘンソキン１−バミンの当−：糺を用い、３．４−０
−ジニコチノイル１ヘパミン　１−リハイ１−ロクロラ
イＦ　（ｍ、ｐ、　＋７２−１７４°Ｃ、メタノール／
エチルアセテ−１へがら）を得た。

実施例（］ Ｎ−ソー１１−プロピルドパミン臭化水素酸塩３ｇ　（
９、４ミリモル）、ニコチノイルクロライド塩酸塩５．
３ｇ（２９゜７ミリモル）、ジメヂルアミノビリシン５
０ｍＢ（０，４ミリモル）およびピリジン１１．！’ｉ
＋ｕｌ＋７ＮＦ７？ＩＭ　ｕ８ｎ°Ｃて１２時間加熱攪
拌した。

溶媒を減圧で除き、残渣をメチレンクロライドで処理し
、重炭酸す１−リウム（ＩＮ）で洗い、硫酸す１−リウ
１１で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。

残渣をメタノールにとかし、塩化水素メタノール液で処
理し、エチルアセテ−１−で稀釈して３．４−０−ジニ
コチノイルーＮ−シー１１−プロピルドパミン１−リハ
イトロクロライトを’４Ｎだ。（収ｑｌ＝６５％　；　
ｍ、ｐ、　１４５−ＩＩ１８°Ｃ、エタノール／エチル
アセテ−１〜から；対応するピクロロネ−１〜の融点１
３６〜１３Ｂ’　Ｃ，！１５％エタノールから）。

実施例ｊＯ 実施例つと同様方法で、但しＮ−シー１１−プロピルド
パミン臭化水素酸塩の代りに当量のＮ−１１−プロピル
−Ｎ−ＴＩ−ブチル１〜パミン臭化水素酸塩を用い、３
．４−０−ジニコチノイルーＮ−ロープロピル−Ｎ−「
１−ブチル−１−バミン　１−リハイＩ−ロクロライ１
−を得た。（ｍ、ｐ、　１．５４〜１５６°Ｃ、エチル
アセテ−１−から；対応するピクロロネ−１−の融点１
３１〜１３；３°Ｃ１！３５％エタノールから）。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明にかかる化合物Ｎ−メチルドパミン３．
１１−０−ジニコチノイルエステル（ｅ−ｅ）と対照物
（Ｎ−メチル１−パミシーニコチン酸、△−△）をラッ
チに経口投与した場合の利尿効果を示す図、第２図は自
然高血圧症ラッチに薬剤を経口投与した場合の動脈相間
血圧の変動を示す図で、１７１　Ｉｌｌ　Ａは木ｌ　ｍ
　ｌ　／　Ｋ　＋ξ；１ｌｌｊ：Ｎ、Ｎ−ンー１１−プ
ロピルドパ２ン３，４−（＋−シニコチノイルエステル
ＩＧ２ｕｕ；／にｇ；ＣはＮ、Ｎ−シー１１−ブ［ｊピ
ル１−パミン”Ｊ　２　ｍ　Ｂ　／　Ｋ　＋：どニコチ
ンｊｉｂ　７１　、４０］に／Ｋｆ；　；　Ｄは二〕チ
ン酸［１５８ミリモル／１りに；巨はＮ、Ｎ−ジー１１
−プロピルドパ２ン！］　２　Ｉｌｌ　Ｉ５／　Ｋ　Ｃ
を大々性、［−１投与した場で）を夫々示す。 手続ｉ１１正古・ 昭和５１３年９月２０ ！ＩＩＪ’　＋：’Ｉハ長官殿 １　”ＩＣ件の表示　昭和５８年特許願第１／ｌ／ｌ：
３３／１号２発１男の名ｔ８、１−バミンならびにその
Ｎ−アルギルステル ：３袖正をする１１ １ｆイ１１どの関係　特許出願人 住所　イタリア国　３６１００　　ヒセンザヒア　カフ
０チニ　４０ 名（か　　シーメス、ソシエタ　イタリアナノティシナ
リ　エ　シンテティヂ メス　ビー　ニー 代入１１°アル・＼ル１〜　リ゛ンボン国χバ　　イタ
リア国 ４代ｊＩＪｊ人 住所　〒５／１０大阪市東区京矯３丁［」５７＆地５補
正命令の１」イ＝Ｊ　　　　　　　　　　　−（３補正
により増加する発明の数　　　　−７補正の対象　明細
巷

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） （式中Ｘは水、１・；、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖
   または有枝鎖アルキル、Ｊろるいは炭素数１へ４のアル
   コキシ基であり；Ｊおよび１（２は同一あるいは異なる
   基で夫々水素、あるい１ｉ　１〕、：　２７数１・〜・
   １の１ｒｆ力°ｊまたは有枝鎖アルキル）て力、さ７１
   シる化合物ならびにその有機あるいは無機の製薬的に＋
   ｉ’ｌ容しう七：、酸による塩。 （２）一般式（１１） （式中Ｒ，および１り２は後述の誦り）てノＨつさ１Ｌ
   ろ１ヒａ物と、−づ没入（Ｉｌ＋）（式中Ｘは後述の通
   り） で表わされるピリシンカルボン酸あるいは該酸の反応性
   誘導体を反応せしめ、所望１三より反応生成物を塩基で
   処理し、続いて製薬的に許容しうる１１機あるいは無機
   酸で塩に導くことを特徴とする一般式（＋） Ｃ式中Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４の直鎖または
   有枝鎖アルキルまたは炭素数１〜４のアルコキシであり
   ；Ｒ１およびＲ２は同一あるいは異なった基で夫々水素
   、あるいは炭素数１〜４の直鎖または有枝鎖アルキル基
   を表わす）て示される化合物の製造方法。 （：１ｌＬ−一般式（■）の化合物のアミノ基がプロ１
   −ン化剤あるいは保護基で保護される特許請求の範囲第
   ２項記載の方法。 （４）一般式（１） （式中Ｘ　ｔｉ：　Ａ：　：’ｔｔ、ハロケン、炭素数
   １〜７Ｉの直鎖またはイ］技鎖アル；＼゛ル　、１１）
   るいは炭素数１〜４のアルコキン；１（１およびＵ２ｔ
   、：＋同−Ｊ１）るいは異なる基で、夫々水素あるいは
   炭素数Ｊ〜・１の直≦１“ｉまたは有枝鎖アルキル）て
   表わさ、ＩＬろ１１合物あるいはその製薬的にＶ’ｌ答
   しうるＩ／、Ｗを１−成分どして含む心臓血管系ならび
   に腎ＩＩＩ゛１に疾患治療剤。