JPS5952163B2 - ヘパリンのエステルおよびその製法 - Google Patents

ヘパリンのエステルおよびその製法

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JPS5952163B2
JPS5952163B2 JP56072082A JP7208281A JPS5952163B2 JP S5952163 B2 JPS5952163 B2 JP S5952163B2 JP 56072082 A JP56072082 A JP 56072082A JP 7208281 A JP7208281 A JP 7208281A JP S5952163 B2 JPS5952163 B2 JP S5952163B2
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ester
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は、へパリンの新規エステルおよびそのア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム、第四ア
ンモニウムまたはアミン塩に関する。
これらの化合物は、医薬品製造用の中間生成物として有
用である。へパリンの完全メチルエステルおよび完全ベ
ンジルエステルはすでに知られている（英国特許第９７
３８９４号および仏国医薬品特許２７３９Ｍ各明細書を
参照されたい）。
ヘパリン構造に含まれるカルボン酸を、基（Ｒ，二Ｈま
たはＣＨ，； アルキル）、−９−０−（ＣＨ２）Ｎ４〕 （ｎ＝υ
Ｎｌ，２または３）、 ＣＯＯＨ． アルキルオキシカルボニル）、 （ｎ＝１，２または３；Ｒ５，Ｒ６＝Ｃ１〜４アルキル
）によつて部分置換または完全置換して得られるヘパリ
ンエステルも知られている（英国特許第１５０１０９５
号および仏国特許第２１５０７２４号各明細書を参照さ
れたい）。
これらのエステルは、大部分持続作用を有する凝血防止
剤である。本発明によるヘパリンエステルは、ヘパリン
構造に含まれるカルボキシル基を式（式中Ａは水素原子
または基一《＝》−Ｃｔである）の基で置換することに
より誘導され、この置換がカルボキシル基の１０〜９０
％のエステル化に相当する置換であつて、しかも、Ｄ−
グルクロン酸結合のカルボキシル基だけが、またはＤ−
グルクロン酸結合および非硫酸化Ｌ−イズロン酸結合の
カルボキシル基だけが、または非硫酸化Ｌーイズロン酸
結合および硫酸化Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシル基
だけが、または硫酸化Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシ
ル基だけが一部または全部エステル化されている化合物
である。
また、上記エステルのアルカリ金属、アルカリ土類金属
、マグネシウム、第四アンモニウムおよびアミン塩も本
発明の一部をなす。
特に挙げなければならないアルカリ金属塩はナトリウム
塩であり、またアルカリ土類金属塩としてはカルシウム
塩を挙げることができる。アミＺ塙は第三アミンの塩、
特にトリエチルアミン、ピリジンまたはイミダゾールの
塩であつてよい。第四アンモニウムの塩は、長鎖のアル
キルまたはアラルキル第四アンモニウム塩、特にドデシ
ルトリメチルアンモニウム塩およびベンゼトニウム塩、
それにｔチルピリジニウム塩であつてよい。本発明によ
るヘパリンエステルは選択的エステルである。
選択的エステルとは、Ｄ−グルクロン酸結合のカルボキ
シル基のみか、またはＤ−グルクロン酸結合および非硫
酸化Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシル基のみか、また
は非硫酸化Ｌ−イズロン酸結合および硫酸化Ｌ−イズロ
ン酸結合のカルボキシル基のみか、または硫酸化Ｌ−イ
ズロン酸結合のカルボキシル基のみかのうちのいずれか
が一部または全部エステル化きれているヘパリンエステ
ルをさす。Ｄ−グルクロン酸結合のカルボキシル基のみ
、またはＤ−グルクロン酸および非硫酸化Ｌ−イズロン
酸結合のカルボキシル基のみが一部または全部エステル
化されている本発明の選択的ヘパリンエステルは、スル
フエート基を除いてＤ−グルクロン酸結合のカルボキシ
ル基のみ、またはＤ−グルクロン酸および非硫酸化Ｌ−
イズロン酸結合のカルボキシル基のみが塩化され、他の
カルボキシル基が遊離酸の形態にあるヘパリンの酸性第
四アンモニウム塩と、式Ｈａｔ−ＣＨ２−Ａｌｌ）（式
中Ｈａｔは塩素、臭素または沃素原子であり、そしてＡ
は前記定義のとおりである。
ハロゲン誘導体との反応によつて得られる。この反応は
、式６のハロゲン誘導体とヘパリンの中性第四アンモニ
ウム塩との反応と同じ条件下に行なわれる。スルフエー
ト基を除いてＤ−グルクロン酸結合のカルボキシル基の
みが塩化されているヘパリンの酸性第四アンモニウム塩
は、ＰＨが３ないし４の水性媒質中における第四アンモ
ニウム塩とヘパリンとの反応によつて製造される。スル
フエート基を除いてＤ−グルクロン酸および非硫酸化Ｌ
−イズロン酸結合のカルボキシル基のみが塩化されてい
るヘパリンの酸性第四アンモニウム塩は、スルフエート
基のみが塩化されているヘパリンの第四アンモニウム塩
を形成するに充分な低いＰＨ（実際にはＰＨは２ないし
２．５である）を有する水性媒質中において、第四アン
モニウム塩とヘパリンとを反応させ、次にそのようにし
て得られた生成物のＤ−グルクロン酸および非硫酸化Ｌ
−イズロン酸結合のカルボキシル基の選択的中和処理を
、ジメチルホルムアミド寡質中において所定量の第四ア
ンモニウムヒドロキシドを゛添加して行なうことによつ
て得られる。
第四アンモニウムヒドロキシドの添加量は、重量既知の
該生成物のサンプルについての、ジメチルホルムアミド
媒質中における中和曲線から導き出す。硫酸化Ｌ−イズ
ロン酸結合のカルボキシル基のみ、または非硫酸化Ｌ−
イズロン酸および硫酸化Ｌ−イズロ０毀結合のカルボキ
シル基のみが一部または全部エステル化されている本発
明の選択的ヘパリンエステルは、例えば１−エチル−
３ −（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
のようなカルボジイミド型の水溶性縮合剤の存在下にお
いて、式（９のアルコールとヘパリンとを水性媒質中で
反応させて製造するが、前者の場合にあつては３．５〜
４．５の範囲内、後者の場合にあつては２〜３の範囲内
の値に水性媒質のＰＨを調節する。使用できる式（自）
のアルコールとしては、特にメタノールおよびエタノー
ルを挙げることができ、その場合、それぞれヘパリンの
選択的メチルエステルおよびヘパリンの選択的エチルエ
ステルが得られる。前記の方法で得られたエステルは不
完全加水分解によりエステル化の程度の低いエステルに
変換できる。
このような不完全加水分解は、たとえば被処理エステル
をアルカリ金属炭酸塩、特にＮａ２ＣＯ，の水溶液で３
０分〜６時間、５℃〜２５℃の温度で処理することによ
つて実施できる。スルフエート基が第四アンモニウムス
ルフエートの形である本発明によるへパリンエステルは
、それ自体既知の方法により、アルカリ金属塩、アルカ
リ土類金属塩、マグネシウム塩またはアミン塩に変換す
ることができる。たとえば、アルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩またはマグネシウム塩を製造するには、相当
する酢酸塩を第四アンモニウムスルフエートの形のヘパ
リンエステルに作用させればよい。アミン塩を製造する
には、第四アンモニウムスルフエートの形のヘパリンエ
ステルを酢酸ナトリウムと反応させてナトリウム塩をつ
くり、次にこのナトリウム塩をＨ＋形のスルホン酸カチ
オン交換体に通して酸を形成し、この酸をアミンで塩化
し、形成された生成物を凍結乾燥するか、またはアセト
ンを加えて沈殿させることによつて単離する。原料とし
て用いるヘパリンの酸性第四アンモニウム塩は、ヘパリ
ンのスルフエート基および該当カルボキシル基をそれぞ
れ第四アンモニウムスルフエート基および第四アンモニ
ウムカルボキシレート基で置換したへパリンの中性塩を
酸の形のカルボン酸カチオン交換体で処理することによ
り生成できる。
本発明の化合物を、２０゜ないし６０℃の温度において
水酸化ナトリウムの０．１〜 ０．６Ｎ水溶液の作用に
さらすか、または塩化メチレン中の有機塩基、例えば１
，５−ジアザービシクロ〔４，３，０〕ノヌ一 ５ −
エンの作用にさらすと、解重合を起こして、ヘパリンよ
りも平均分子量が低い硫酸化多糖類の混合物となる。
これらの混合物は、血栓病の予防および治療に有用な凝
血防止剤および抗トロンビン剤である。以下例をあげて
本発明を説明するが、本発明はこれらの例によつて制限
されるものではない。
例 １〜８で原料生成物として用いられるヘパリンのナ
トリウム塩は、豚の粘液からの上記ヘパリンに対応する
ものである。例１ 水４０−中ヘパリン（ナトリウム塩）１０，の溶液に酢
酸２．５−、次いで攪拌下に徐々に、塩化ペンゼトニウ
ムの１０％水溶液１５０−を加える。
生成する沈殿を遠心分離して集め、水で洗つた後乾燥す
る。ベンゼトニウム酸性へパリネート１９．６７ｙを得
る。下記の生成物５ｔをジメチルホルムアミド１００−
に溶解し、（４−クロロ）−ベンジルクロリド５ｔを加
える。
周囲温度で４８時間反応体を接触状態に放置し、次に酢
酸ナトリウムの１０％メタノール溶液１００−を加える
。生成した沈殿をろ過して単離し、メタノールで洗つた
後、真空乾燥する。このようにしてヘパリンの（４−ク
ロロ）−ペンジルエステル２．１１ｆ７をナトリウム塩
の形で得る。得られた生成物の特性： カルボキシル基のエステル化百分率：２２％５０ｋｇ／
一含有水溶液の紫外線吸収スペクトル最大吸収：１９６
ｎｍおよび２２０ｎｍ１［の厚さに対する２２０ｎｍに
おける光学密度：０．１２０例２ 水４０−中ヘパリン（ナトリウム塩）ＩＯＰの溶液に酢
酸２．５−、次いで攪拌しながら徐々に塩化ベンゼトニ
ウムの１０％水溶液１５０−を添加する。
生成した沈殿を遠心分離によつて集め、水で洗つた後乾
燥する。ペンゼトニウム酸性へパリネート１９，６７ｔ
を得る。
上記生成物５ｔをジクロロメタン２５ｍ１に溶解し、沃
化メチル２．２Ｗ１ｔを加える。
周囲温度で溶液を２４時間光を避けて放置する。酢酸ナ
トリウムの１０％メタノール溶液７５ｄを加える。生成
した沈殿ＶＰ過して単離し、メタノールで洗つてから真
空乾燥する。ナトリウム塩の形でヘパリンのメチルエス
テル２ｆを得る。この生成物においては、カルボキシル
基のエステル化百分率は２２％である。例３ 水４０ｄ中ヘパリン（ナトリウム塩）１０ｔの溶液に蟻
酸２．５ｄ、次に攪拌下に徐々に、塩化ベンゼトニウム
の１０％水溶液１５０ｄを加える。
遠心分離によつて沈殿を集め、水で洗つてから真空乾燥
する。
このようにしてベンゼトニウム酸性〜くりネート２０．
５ｆを得る。上記の生成吻１０ｔをジメチルホルムアミ
ド２００ｍｔに溶解し、次にｎ−プロパノール／メタノ
ール混合物に溶解したテトラブチルアンモニウムヒドロ
キシドの０．１Ｎ溶液２７４ｍｅを加える。
（４−クロロ）−ベンジルクロリド１０ｒを加えた後、
溶液を周囲温度下に５日間放置する。
酢酸ナトリウムの１０％メタノール溶液２５０ｄを加え
る。ナトリウム塩−の形のヘパリンの（４−クロロ）−
ベンジルエステル４．５０ｔを済過により単離する。得
られた生成物の特性： カルボキシル基のエステル化百分率：４５％５０ｋｇ／
慮含有水溶液の紫外線吸収スベクトル最大吸収：１９６
ｎｍおよび２２０ｎｍ 厚さ１ｃｍに対する２２０ｎｍＶＣおける光学密度：０
．２６５例４〜８ 塩酸の規定水溶液添加により所望値（下表参照にＰＨを
調節しておいた、水７ｄ中ヘパリン（ナトリウム塩）０
．６００ｔの溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）一カルボジイミド０．３００ｙを加える
。
周囲温度で１時間接触させた後、塩化ナトリウムを２８
０ｔ／ｔ含む水溶液２．５ｄ、次いでメタノール１５ｄ
を加える。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ヘパリンのカルボキシル基を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ａは
    水素原子または基▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある）の基で置換することによりヘパリンから誘導され
    るヘパリンの選択的エステルであつて、この置換がカル
    ボキシル基の１０〜９０％のエステル化に相当する部分
    置換であり、しかもＤ−グルクロン酸結合のカルボキシ
    ル基だけが、またはＤ−グルクロン酸結合および非硫酸
    化Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシル基だけが、または
    非硫酸化Ｌ−イズロン酸結合および硫酸化Ｌ−イズロン
    酸結合のカルボキシル基だけが、または硫酸化Ｌ−イズ
    ロン酸結合のカルボキシル基だけが、一部もしくは全部
    エステル化されているヘパリンの選択的エステル並びに
    該エステルのアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネ
    シウム、第四アンモニウムおよびアミン塩。 ２ Ｄ−グルクロン酸結合のカルボキシル基のみが一部
    または全部エステル化されている選択的エステルである
    、特許請求の範囲１に記載のヘパリンエステル、ならび
    に該エステルのアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグ
    ネシウム、第四アンモニウムおよびアミン塩。 ３ Ｄ−グルクロン酸結合および非硫酸化Ｌ−イズロン
    酸結合のカルボキシル基のみが一部または全部エステル
    化されている選択的エステルである、特許請求の範囲１
    に記載のヘパリンエステル、ならびに該エステルのアル
    カリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム、第四アン
    モニウムおよびアミン塩。 ４ 非硫酸化Ｌ−イズロン酸および硫酸化Ｌ−イズロン
    酸結合のカルボキシル基のみが−部または全部エステル
    化されている選択的エステルである特許請求の範囲１に
    記載のヘパリンエステル、ならびに該エステルのアルカ
    リ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム、第四アンモ
    ニウムおよびアミン塩。 ５ 硫酸化Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシル基のみが
    一部または全部エステル化されている選択的エステルで
    ある、特許請求の範囲１に記載のヘパリンエステル、な
    らびに該エステルのアルカリ金属、アルカリ土類金属、
    マグネシウム、第四アンモニウムおよびアミン塩。 ６ ヘパリンのＤ−グルクロン酸結合のカルボキシル基
    だけが式。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ａは
    水素原子または基▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある）の基により一部または全部置換されており、この
    置換がカルボキシル基の１０〜９０％のエステル化に相
    当するヘパリンの選択的エステルの製造方法であつて、
    式Ｈａｌ−ＣＨ＿２−Ａ（III） （式中Ｈａｌは塩素、臭素または沃素原子であり、そし
    てＡは前記定義のとおりである）のハロゲン誘導体をス
    ルフェート基に加えてＤ−グルクロン酸結合のカルボキ
    シル基のみが塩化されているヘパリンの酸性第四アンモ
    ニウム塩と反応させる、上記ヘパリンの選択的エステル
    の製造方法。 ７ ヘパリンのＤ−グルクロン酸結合および非硫酸化Ｌ
    −イズロン酸結合のカルボキシル基だけが式。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ａは
    水素原子または基▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある）の基により一部または全部置換されており、この
    置換がカルボキシル基の１０〜９０％のエステル化に相
    当するヘパリンの選択的エステルの製造方法であつて、
    式： Ｈａｌ−ＣＨ＿２−Ａ（III） （式中、Ｈａｌは塩素、臭素または沃素であり、そして
    Ａは前記定義のとおりである）のハロゲン誘導体を、ス
    ルフェート基に加えてＤ−グルクロン酸および非硫酸化
    Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシル基のみが塩化されて
    いるヘパリンの酸性第四アンモニウム塩と反応させる、
    上記ヘパリンの選択的エステルの製造方法。 ８ ヘパリンの非硫酸化Ｌ−イズロン酸結合および硫酸
    化Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシル基だけが式。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ａは
    水素原子または基▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある）の基により一部または全部置換されており、この
    置換がカルボキシル基の１０〜９０％のエステル化に相
    当するヘパリンの選択的エステルの製造方法であつて、
    式Ｈｏ−ＣＨ＿２−Ａ（II） （式中、Ａは前記定義のとおりである）のアルコールを
    、カルボジイミド型の水溶性縮合剤の存在下に、ｐＨ２
    〜３の水性媒質中においてヘパリンと反応させる、上記
    ヘパリンの選択的エステルの製造方法。 ９ ヘパリンの硫酸化Ｌ−イズロン酸結合のカルボキシ
    ル基だけが式▲数式、化学式、表等があります▼（ I
    ）（式中Ａは水素原子または基▲数式、化学式、表等が
    あります▼である）の基により一部または全部置換され
    ており、この置換がカルボキシル基の１０〜９０％のエ
    ステル化に相当するヘパリンの選択的エステルの製造方
    法であつて、式ＨＯ−ＣＨ＿２−Ａ（II） （式中Ａは前記定義のとおりである）のアルコールを、
    カルボジイミド型の水溶性縮合剤の存在下に、ｐＨ３．
    ５〜４．５の水性媒質中においてヘパリンと反応させる
    、上記ヘパリンの選択的エステルの製造方法。
JP56072082A 1980-05-14 1981-05-13 ヘパリンのエステルおよびその製法 Expired JPS5952163B2 (ja)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5202431A (en) * 1985-07-08 1993-04-13 Fidia, S.P.A. Partial esters of hyaluronic acid
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4871357A (en) * 1986-01-21 1989-10-03 Baxter International Inc. Ionic heparin coating
IT1203814B (it) * 1986-06-30 1989-02-23 Fidia Farmaceutici Esteri dell'acido alginico
US5147861A (en) * 1986-06-30 1992-09-15 Fidia S.P.A. Esters of alginic acid
US4745108A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Foley Kevin M Heparin derivatives having decreased anti-Xa specificity
US4745107A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Foley Kevin M Heparin derivatives with improved permeability
US4745106A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Griffin Charles C Heparin derivatives having improved anti-Xa specificity
US4745105A (en) * 1986-08-20 1988-05-17 Griffin Charles C Low molecular weight heparin derivatives with improved permeability
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US5047020A (en) * 1987-09-14 1991-09-10 Baxter International Inc. Ionic heparin coating
EP0337327A1 (en) * 1988-04-09 1989-10-18 Bioiberica, S.A. Process for the preparation of new oligosaccharide fractions by controlled chemical depolimerization of heparin
US4981955A (en) * 1988-06-28 1991-01-01 Lopez Lorenzo L Depolymerization method of heparin
IT1230582B (it) 1988-10-21 1991-10-28 Opocrin S P A Lab Farmabiologi Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica
USRE38743E1 (en) 1990-06-26 2005-06-14 Aventis Pharma S.A. Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events
IT1243300B (it) * 1990-12-20 1994-05-26 Fidia Spa Derivati dell'eparina
US5922690A (en) * 1996-04-25 1999-07-13 Van Gorp; Cornelius L. Dermatan disulfate, an inhibitor of thrombin generation and activation
US6409987B1 (en) 1999-04-07 2002-06-25 Intimax Corporation Targeted agents useful for diagnostic and therapeutic applications
US6969705B2 (en) * 2000-07-21 2005-11-29 Aventis Pharma S.A. Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2282368T3 (es) * 2002-06-20 2007-10-16 Chemi S.P.A. Procedimiento para la preparacion de esteres de heparina.
US20030236221A1 (en) * 2002-06-20 2003-12-25 Chemi Spa Process for the preparation of esters of heparin
US20040171819A1 (en) * 2002-10-10 2004-09-02 Aventis Pharma S.A. Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7956046B2 (en) * 2003-07-24 2011-06-07 Aventis Pharma S.A. Oligosaccharide mixtures derived from heparin, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US7563780B1 (en) * 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20110112050A1 (en) * 2008-05-20 2011-05-12 Crystal Clear Partnership Separation of polysaccharides by charge density gradient
CN101825379A (zh) * 2010-03-30 2010-09-08 德华科电器科技(安徽)有限公司 一种热泵双回路循环系统
WO2012036152A1 (ja) * 2010-09-14 2012-03-22 国立大学法人 宮崎大学 高純度ヘパリンおよびその製造方法
ES2357601B1 (es) 2011-01-26 2012-03-21 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Procedimiento de preparación de derivados de glicosaminoglicanos donadores de óxido n�?trico y su uso en tratamiento de úlceras crónicas.
CN105418804B (zh) * 2015-12-01 2018-08-10 蚌埠医学院 一种疏水化低抗凝血性肝素及其制备方法和应用
MX2022000343A (es) 2019-07-09 2022-03-11 Optimvia Llc Metodos para sintetizar polisacaridos anticoagulantes.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065140A (en) * 1958-07-05 1962-11-20 Roussel Uclaf Heparin derivatives and methods of preparing same
FR1363866A (fr) * 1960-06-21 1964-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'héparine et procédé de préparation
DK108622C (da) * 1963-01-18 1968-01-15 Roussel Uclaf Fremgangsmåde til fremstilling af benzylheparinat eller dets alkalimetalsalte.
US3506642A (en) * 1967-07-03 1970-04-14 Canada Packers Ltd Stable orally active heparinoid complexes
FR2100735B1 (ja) * 1970-06-08 1974-08-30 Mar Pha Etu Expl Marques
GB1399824A (en) * 1971-08-16 1975-07-02 Mar Pha Etu Expl Marques Heparin esters
GB1501095A (en) * 1974-04-11 1978-02-15 Mar Pha Etu Expl Marques Heparin derivatives
US4331697A (en) * 1980-09-02 1982-05-25 Teijin Limited Novel heparin derivative, method for production thereof, and method for rendering biomedical materials antithrombotic by use of the novel heparin derivative

Also Published As

Publication number Publication date
KR830006332A (ko) 1983-09-24
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