ES2282368T3 - Procedimiento para la preparacion de esteres de heparina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de ésteres de heparina, caracterizado porque se hacen reaccionar de 0, 5 a 1, 5 partes en peso de un reactivo halogenado que tiene la fórmula R-CH2-X, en la que R es un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo nitro, y X es un átomo de halógeno, con 8 a 16 partes en peso de una de las sales de amonio cuaternario de heparina en 60 a 150 partes en volumen de un disolvente orgánico inerte seleccionado de N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y/o cloruro de metileno, a una temperatura entre 35ºC y 60ºC durante un periodo de tiempo entre 1 hora y 20 horas.
Description
Procedimiento para la preparación de ésteres de
heparina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de ésteres de heparina, en el que
se esterifican parcialmente o totalmente grupos carboxílicos con un
radical R-CH_{2}-, en el que R es preferiblemente
un grupo fenilo no sustituido o sustituido, mediante reacción con un
reactivo halogenado que tiene la fórmula
R-CH_{2}-X en
N,N-dimetilformamida a una temperatura entre 35º y
90ºC durante un tiempo de reacción entre 1 y 20 horas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de ésteres de heparina que son
útiles como productos intermedios en la síntesis de heparina que
tienen un peso molecular bajo, en particular de enoxaparina
(denominación internacional común - CID), un principio activo
principal con acción anti-coagulante y
anti-trombótica, cuya preparación se describe en la
solicitud de patente europea EP-40144 y en la
patente americana US-5389618, ambas incorporadas
como referencia en el presente documento.
El uso terapéutico de enoxaparina se describe
con detalle, de forma particular, en diversas publicaciones
científicas, tales como, por ejemplo, Frydman y col., J. Clin.
Pharmacol., 1988; 28: 609-618; Planes y col.,
Haemostasis, 16: 152-158, 1986; Dahan y col., 16:
152-158, 1986; Huet y col., 16:
152-158; 1986; Aiach y col., Trombosis Res., 31:
611-621, 1983; Neville y col., Journal of
Pharmaceutical Sciences, volumen 78, nº 2, febrero de 1989; Neville
y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, volumen 79, nº 4, Abril
de 1990.
Se conoce de la técnica anterior, en particular
de las solicitudes de patente europea EP-40144 y
EP-380719, de la solicitud de patente internacional
WO 02/082719 y de la patente americana US-4440926,
la preparación de ésteres de heparina que son derivados de la
esterificación parcial o total de los grupos carboxílicos que están
presentes en la estructura de la heparina; los ésteres en cuestión
son productos intermedios útiles en la preparación, mediante
hidrólisis alcalina con des-polimerización
subsiguiente, de heparinas de bajo peso molecular, tales como, por
ejemplo, enoxaparina, que tienen ventajas farmacológicas frente a la
heparina básica, en particular en lo que respecta a una reducción
sustancial en la actividad anti-coagulante y por
tanto en el riesgo hemorrágico, que es muy temido en cualquier
intervención quirúrgica.
Con mayor detalle, los documentos
EP-40144 y US-4440926 describen la
esterificación parcial o completa de los grupos carboxílicos que
están presentes en la cadena polimérica de la heparina, mediante
introducción del grupo
R-CH_{2}- por tratamiento de una sal de amonio cuaternario de heparina con un gran exceso estequiométrico, de 10 a 30 veces la cantidad necesaria para esterificar los grupos carboxílicos presentes en la cadena polimérica de la heparina, de un reactivo halogenado que tiene la fórmula R-CH_{2}-X, en la que R puede tener un número de significados, siendo R preferiblemente un grupo fenilo, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo nitro, y X es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro; el reactivo halogenado es preferiblemente cloruro de
bencilo.
R-CH_{2}- por tratamiento de una sal de amonio cuaternario de heparina con un gran exceso estequiométrico, de 10 a 30 veces la cantidad necesaria para esterificar los grupos carboxílicos presentes en la cadena polimérica de la heparina, de un reactivo halogenado que tiene la fórmula R-CH_{2}-X, en la que R puede tener un número de significados, siendo R preferiblemente un grupo fenilo, no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo nitro, y X es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro; el reactivo halogenado es preferiblemente cloruro de
bencilo.
La reacción de esterificación descrita en la
técnica anterior citada se lleva a cabo con el gran exceso de
reactivo halogenado durante un periodo de tiempo muy largo, de 24 a
72 horas, normalmente a temperatura ambiente. Se usan además en los
documentos EP-40144 y US-4440926
grandes cantidades de disolvente, normalmente del orden de 20 ml de
disolvente por gramo de sal de amonio cuaternario de heparina.
Este procedimiento de esterificación de heparina
que se lleva a cabo de acuerdo con las indicaciones de las patentes
EP-40144 y US-4440926 conduce a
desventajas sustanciales desde los puntos de vista económico,
industrial y ambiental en lo relativo tanto el exceso sustancial del
disolvente y el del agente halogenado aumentan los costes de
producción de forma considerable, haciendo la separación del exceso
de reactivo halogenado y la purificación del éster de heparina
difícil y costosa, y haciendo la eliminación de los efluentes de
reacción costosa y medioambientalmente perjudicial. Además, los
prolongados tiempos de reacción, de 24 a 72 horas, constituyen un
factor muy negativo del uso de las instalaciones desde el punto de
vista económico/industrial.
Un problema significativo adicional de los
procedimientos descritos en los documentos EP-40144
y US-4440926 está relacionado con el hecho de que
los reactivos halogenados que tienen la fórmula
R-CH_{2}-X, tales como, por
ejemplo, cloruro de bencilo, son agentes lacrimógenos fuertes; su
uso en grandes cantidades en procedimientos a escala industrial
presenta por tanto problemas significativos desde el punto de vista
de la seguridad en el trabajo.
Por tanto, el objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para la producción de ésteres de
heparina, que se pueda usar para la producción subsiguiente de
enoxaparina, de acuerdo con las indicaciones de la solicitud de
patente europea EP 40144 y patente americana
US-5389618, que esté exento de las desventajas
anteriormente citadas.
De forma particular, la materia objeto de la
presente invención permite que se superen todos los aspectos
negativos graves que están presentes en la técnica descritas
anteriormente proporcionando un procedimiento industrialmente
económico y medioambientalmente respetuoso para la preparación de
ésteres de heparina que son útiles como productos intermedios en la
síntesis de heparina de bajo peso molecular, que es universalmente
conocida como enoxaparina.
La cuestión objeto de la presente invención
consiste en un procedimiento para la preparación de ésteres de
heparina, en el que grupos carboxílicos se esterifican parcial o
completamente por medio de sustitución parcial o completa de los
átomos de hidrógeno o de los cationes que salifican los grupos
carboxílicos con el radical R-CH_{2}-, en el que R
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alifático o aromático
que está sustituido o no sustituido, preferiblemente con un átomo de
halógeno o con un grupo nitro.
Esta preparación se efectúa haciendo reaccionar
de 0,5 a 1,5 partes en peso de un reactivo halogenado que tiene la
fórmula R-CH_{2}-X, en la que R es
un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con un átomo de
halógeno o con un grupo nitro, y X es un átomo de halógeno,
preferiblemente cloro, con 8 a 16 partes en peso de una de las sales
de amonio cuaternario de heparina en 60 a 150 partes en volumen de
un disolvente orgánico inerte seleccionado de
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y cloruro de metileno a una
temperatura entre 35ºC y 60ºC durante un periodo de tiempo entre 1
hora y 20 horas.
Para los fines de la presente invención, las
partes en peso descritas anteriormente se deben entender que son en
gramos y las partes en volumen en mililitros. Por tanto, de acuerdo
con una característica preferida de la invención, se hacen
reaccionar de 0,5 a 1,5 g de reactivo halogenado con 8 a 16 g de sal
de amonio cuaternario en 60 a 150 ml de disolvente; incluso más
preferiblemente se hacen reaccionar de 0,8 a 1,2 g de reactivo
halogenado con 10 a 14 g de sal de amonio cuaternario en 80 a 120 ml
de disolvente.
De acuerdo con una característica de la
invención se hace reaccionar una cantidad de una sal de amonio
cuaternario de heparina tal que contenga un equivalente
estequiométrico de grupos carboxílicos con 0,6 a 1,5 equivalentes
estequiométricos de un reactivo halogenado que tenga la fórmula
R-CH_{2}-X, en la que R tiene el
significado anteriormente citado y X representa un átomo de
halógeno, en un disolvente inerte a una temperatura entre 35ºC y
60ºC durante un tiempo de reacción entre 1 y 8 horas y el éster así
obtenido se precipita del medio de reacción, se enfría hasta la
temperatura ambiente con la adición de una solución de acetato de
sodio en alcohol metílico.
La sal de amonio cuaternario de heparina citada
anteriormente se puede producir de acuerdo con uno de los
procedimientos que ya se conocen en la técnica, tal como los
descritos exactamente en la solicitud de patente europea
EP-40144 y en la patente americana
US-5389618; en cambio, la heparina usada para la
producción de la sal de amonio cuaternario puede ser una heparina
comercialmente disponible común que cumple los requisitos de la
Farmacopea Oficial.
En una característica preferida de la invención,
se lleva a cabo la reacción de esterificación mediante reacción de
0,8 a 1,1 equivalentes estequiométricos de reactivo halogenado
R-CH_{2}-X, en el que R es un
grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con un átomo de
cloro o un grupo nitro en la posición para, y X es un átomo de
cloro, con una cantidad de sal de bencetonio de heparina tal que
contiene un equivalente estequiométrico de grupos carboxílicos en 5
a 15 volúmenes, respecto al peso de la sal de heparina, en
disolvente inerte seleccionado de
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y/o cloruro de metileno.
En una característica más preferida de la
invención, R representa fenilo no sustituido, el disolvente de
reacción es N,N-dimetilformamida, la temperatura se
encuentra entre 65ºC y 75ºC y el tiempo de reacción está entre 1 y 3
horas.
Tras completarse la reacción se enfría la mezcla
hasta la temperatura ambiente y se precipita el éster de heparina
mediante la adición de una solución al 10% de acetato de sodio en
alcohol metílico.
Los ésteres así obtenidos tienen características
químicas/físicas que son similares a las de ésteres preparados de
acuerdo con la técnica anterior citada y a las de una heparina de
bajo peso molecular y se obtiene de los mismos las características
correspondientes a las de enoxaparina (CID) que se enumeran en la
Farmacopea Oficial Europea siguiendo el procedimiento de
hidrólisis/despolimerización descrito en los ejemplos de la
solicitud de patente europea EP-40144 y patente
americana US-5389618.
Los ejemplos referidos a continuación son una
ilustración no limitante de la invención.
Se disolvieron 15 gramos de sal de bencetonio
de heparina en 150 ml de N,N-dimetilformamida y se
añadieron a la solución 0,79 ml de cloruro de bencilo (d = 1,1, 99%
de pureza) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70ºC durante dos
horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente y se precipitó el éster mediante la adición de 300 ml de
una solución al 10% de acetato de sodio en alcohol metílico.
Después de filtrar se lavó el sólido con alcohol
metílico y se secó a vacío; se obtuvieron 5,01 g de éster bencílico
de heparina.
Se llevó a cabo la reacción de esterificación de
acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, siendo
el único cambio el uso de 0,83 ml de cloruro de bencilo. Se
obtuvieron 5,04 g de éster bencílico de heparina.
Se llevó a cabo la reacción de esterificación de
acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 1, siendo
el único cambio el uso de 0,96 ml de cloruro de bencilo. Se
obtuvieron 5,03 g de éster bencílico de heparina.
Se llenó un matraz de 2 l en nitrógeno con 60 g
de sal de bencetonio de heparina neutra que se preparó previamente y
480 ml de dimetilformamida; se agitó la mezcla a temperatura
ambiente hasta que se completó la disolución. Se añadieron 4,63 g de
cloruro de bencilo; se calentó la mezcla con agitación hasta
aproximadamente 50ºC. Se mantuvieron la temperatura y agitación
durante aproximadamente 12 horas hasta que una comprobación por
muestreo durante la reacción estableció que ésta se había
completado. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se
añadió luego lentamente una solución preparada previamente de 96 g
de acetato de sodio anhidro en 960 ml de metanol; se mantuvieron la
temperatura y agitación durante 30 minutos. Se filtró el producto
húmedo y se devolvió al matraz, y se añadieron 340 ml de metanol. Se
agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente y se filtró y
lavó luego con 80 ml de metanol. Se secó luego el producto húmedo a
presión reducida y se obtuvieron aproximadamente 25 g de sal sódica
de éster bencílico de heparina.
Se sometió luego el éster así obtenido a un
tratamiento de des-polimerización como se describe
en los ejemplos anexos a la solicitud de patente europea
EP-40144, obteniendo de 5 a 7 g de enoxaparina
conforme a la Farmacopea Europea.
Claims (13)
1. Procedimiento para la producción de ésteres
de heparina, caracterizado porque se hacen reaccionar de 0,5
a 1,5 partes en peso de un reactivo halogenado que tiene la fórmula
R-CH_{2}-X, en la que R es un
grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con un átomo de
halógeno o con un grupo nitro, y X es un átomo de halógeno, con 8 a
16 partes en peso de una de las sales de amonio cuaternario de
heparina en 60 a 150 partes en volumen de un disolvente orgánico
inerte seleccionado de N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y/o cloruro de metileno, a una
temperatura entre 35ºC y 60ºC durante un periodo de tiempo entre 1
hora y 20 horas.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar de
0,8 a 1,2 partes en peso de dicho reactivo halogenado con 10 a 14
partes en peso de dicha sal de amonio cuaternario en 80 a 120
partes en volumen de dicho disolvente orgánico inerte.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque se hace reaccionar 1
parte en peso de dicho reactivo halogenado con 12 partes en peso de
dicha sal de amonio cuaternario en 100 partes en volumen de dicho
disolvente orgánico inerte.
4. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hace
reaccionar una cantidad de sal de amonio cuaternario de heparina tal
que contiene un equivalente estequiométrico de grupos carboxílicos
con una cantidad entre 0,6 y 1,5 equivalentes estequiométricos del
reactivo halogenado.
5. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se hacer
reaccionar una cantidad de la sal de amonio cuaternario de heparina
tal que contiene un equivalente estequiométrico de grupos
carboxílicos con una cantidad entre 0,8 y 1,1 equivalentes
estequiométricos del reactivo halogenado.
6. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal de amonio
cuaternario de heparina es la sal de bencetonio de heparina.
7. Procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho reactivo
halogenado se selecciona de cloruro de bencilo, cloruro de
4-clorobencilo y cloruro de
4-nitrobencilo.
8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se
lleva a cabo en N,N-dimetilformamida.
9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
reacción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo entre 1 hora y
16 horas.
10. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
reacción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo entre 1 y 3
horas.
11. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
producto de reacción se precipita del medio de reacción con la
adición de una solución de acetato de sodio en alcohol
metílico.
12. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es
cloro.
13. Procedimiento para la producción de
enoxaparina, caracterizado porque incluye un procedimiento
para la producción de ésteres de heparina de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones precedentes.
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