JPS5951925B2 - 胆汁不調の治療へのシス−（３，３，５）−トリメチルシクロヘキサノ−ルの使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、高い胆汁誘起効果（偏組効果）および
胆汁不調の治療に対する良好な許容性を有する医薬の製
造に関する。

シス（３，３，５） −トリメチルシクロヘキサノール
は、医薬としては知られていない。

意外にも異性体シス−（３，３，５）−Ｈメチルシクロ
ヘキサノールが胆汁生成に非常に有効であることが示さ
れた。

したがって、この物質は、胆汁不調の治療に非常に適し
ている。

本発明の主題は、シス−（３，３，５） −トリメチル
シクロヘキサノールの胆汁不調の治療への利用に関する
。

、治療のための適用は、錠剤、カプセル、糖衣錠、座薬
、肛門カプセルあるいは注射液の形態を採り得る。

物質シス−（３，３，５）−）リメチルシクロヘキサノ
ールの有効性を証明するためにラットを用いて予備試験
を行った。

この物質を経口投与し、胆汁の流れの変化を測定した。

Ｂｏｕｒｃａｒｄ（Ｔｈｅ−ｒａｐｉｅ ２１．９０３
、１９６６ ）の試験法に従って試験した。

胆汁導管を用意した後、生成した胆汁を３０分毎に測定
した。

それぞれの場合において、６０分経過後に該物質を経口
投与した。

生成した胆汁量を更に３０分間隔で計３時間にわたって
測定した。

測定はビーナツツ油を与えた一群の対照動物について行
い、一群については比較物質を与え、三群については本
発明物質を異なる投与量で投与した。

いずれの場合にも、胆汁流の容積、コレステロール含量
および胆汁液の乾燥重量を決定した。

第１図は、胆汁流の容積の測定値を示す。

これらの図は、対照群に１比較群Ｖ１および本発明物質
を減少する投与量で投与した三つの試験群Ｉ。

■、■について示す。

時間目盛は、胆汁導管を用意した時点から始まる。

この時点から３０分後および６０分後で胆汁流を測定し
た。

６０分後に各物質を投与した。

測定はその後３０分間隔で３時間行った。

シス−（３，３，５）−トリメチルシクロヘキサノール
を各０．３ｍｉ！／Ｋｇおよび０．１５ ｍｅ／胸の投
与量で与えた試験群１．Ｉｆについて、対照群に比べて
胆汁容積の増加が認められた。

測定値の意義は、Ｔｕｃｋｅｙ試験を用いて変動分析法
によりチェックした。

本発明物質は、投与後６０分および９０分で最大効果を
達成した。

第２図は、対応するコレステロール濃度測定値を示す。

試験群Ｉおよび■は、対照群におよび比較群Ｖと比べて
非常に有意なコレステロール値の低下を示す。

最後に、第３図は、乾燥重量測定値を与える。

これらの値は、試験群と対照群の間での重要な相異を示
さない。

臨床的に試験された他の偏組薬に比べて、シス−（３，
３，５）−４リメチルシクロヘキサノールは、以下に記
載する潜在的効果を示した。

雄のウィンター・ラット（Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔ）につ
いて下記物質の偏組効果を試験した：バルビツール酸エ
ステルで麻酔したラット、３０分毎に肝管の排液および
胆汁を採取、１時間の予備期間後に物質を経口投与。

参照：ブラシーボーを与えた対照動物の修正塩基性分泌
液。

試験物質 ・ロワコール（ＲｏｗａｃｈｏｌＲχ６個体テルペンの
テルペン混合物、 投与量 ４．０ゴ／Ｋｇ・
デコリン（Ｄｅｃｈｏｌｉｕ 入アヒドロコール酸、投
与量６００■／Ｋｇ ・フエロゲン（ＦｅｌｏｇｅｎＲλ こはく酸モノ−α
−（２，５−エンドメチレン−△３−シクロへキセニル
ーエチル）エステル、投与量１００■／Ｋｑ・シス−（
３，３，５）−トリメチルシクロヘキサノール
投与量 ０．３ｍｌ／Ｋｇこの試験の結果を第
４図のグラフに示す。

こはく酸エステルは、膜用後１時間内に最大に達すると
いう顕著な偏組性の増加を与えた。

その偏組効果は、試験の終りまで徐々に減少した。

ロワコールは逆に、偏組効果を与えるのに時間を要し、
投与後３時間内には最大に達しなかった。

効果はその後かなりの時間持続した。

デヒドロコール酸は、投与後直ちに胆汁酸分泌の急激な
増加を与え、３０分後に最大効果に到達した。

この後その偏組作用は幾分低下した。シス−（３，３，
５）−）リメチルシクロヘキサノールは、同様に、投与
後直ちに偏組性の大きな増加を与え、その効果は他の試
験物質のいずれをも超えていた。

胆汁の最大分泌は、１時間と２時間の間に得られ、胆汁
の分泌は試験の終りまで大いに増加した状態で維持され
た。

シス−（３゜３．５）−）リメチルシクロヘキサノール
が少しの投与量で上述した効果を達成することは特に興
味のあることである。

全ての試験物質は、顕著な偏組作用を示した。

試験で用いた投与量で、シス−（３，３，５）−トリメ
チルシクロヘキサノールは、最も顕著な偏組効果を示し
たが、これは以下で特徴づけられる。

ａ）効果の急速な発現 ｂ）効果の持続 Ｃ）小投与量。

シス−（３，３，５）−トリメチルシクロヘキサ） −
ルカ０．３ ｍ６／Ｋｇ（７）投与量で、４．０ｍｅ／
Ｋｙの投与量のロワコールよりも良好な偏組効果を有す
ることを指摘せねばならない。

６種のテルペンの混合物であるロワコールに対して、本
発明物質は単独物質である利点がある。

対応してシス−（３゜３．５）−ｔ−リメチルシクロヘ
キサノールの毒性が高くないことは特に有利なことであ
る。

この物質の毒性試験を雄および雌のラットについて行っ
た。

試験は、ＦＤＡ、薬学部門局員による「食品、医薬およ
び化粧品中の化学物質の安全性の評価Ｊ （ｎＡｐｐ
ｒａｉｓａｌ ｏｆ ｔｈｅ ５ａｆｅｔｙｏｆ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ ｉｎ Ｆｏｏｄｓ、 Ｄｒｕｇｓ ａ
ｎｄ Ｃｏｓｍｅ−ｔｉｃｓｎｂｙ ｔｈｅ ５ｔａｆ
ｆ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｉｖｉ ５ｉｏｎｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ、ＦＤＡ、 １９５９ ）の勧告に準
拠して行われた。

わずかに暖めて流体稠度とした試験物質を、剛体の胃管
を用いて経口によってのみ一回、動物に投与した。

これら試験条件において、雄のラットについて以下の結
果が得られた。

１．２４時間でのＬＤ５ｏは３．４０ ｍｇ／Ｋｇと決
定され、これは、その後の死亡が認められなかったこと
から７日のＬＤ、ｏに相当した。

２、傾向指数（Ｉｎｃｌｉｎａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ
） Ｓに基づいて、急性毒性の変動範囲は良好に分離さ
れた。

雌のラットに９いての試験結果は次の通りである： １、２４時間でのＬＤ、ｏは２．５０ ｒｒｌｌ／Ｋｇ
と決定され、７日のＬＤ５ｏは２．４０ ｖｔｌ、７Ｋ
ｇであった。

２、傾向指数Ｓに基づいて、急性毒性の変動範囲は良好
に分離された。

したがって本発明物質は、非常に良好に許容性が与えら
れている。

したがって、上述した偏組効果と相俟って、シス−（３
，３，５）−）リメチルシクロヘキサノールは、この医
薬分野での進歩を与える。

本発明者らは、最良の投与態様は以下の通りと考える： 被覆膜カプセルはそれぞれ下肥を含む： シス−（３，３，５） −１−リ ４０．０７ｑメ
チルシクロ−″＼キサノール 賦形剤（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２ ） ６０．
０ｍｇ計１００．０ｍｇ カプセルの寸法： ３ミニム丸 カプセル殻重量＝７５１１ＩＩｊ カプセル殻の組成： ゼラチン Ｕ、Ｓ、Ｐ、 、ＤＡＢ ７０係グリ
セリン ＤＡＢ ３０チ ゼラチン殻を０．３ ％ ｌ）−ヒドロキシ安息香酸エ
チルエステルナトリウム（Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｏ−ｅｉａＭａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｖｏｌ、１）お
よび０．１５％Ｉ）−ヒドロキシ安息香酸プロピルエス
テルナトリウムで保護する。

これらカプセルは経口投与用である。

投与量は、一日３同各１カプセルとすることが推奨され
る。

活性物質の優れた許容性のため、その摂取は不定期間経
続できよう。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第４図は、それぞれ各種物質の定めた量での添
加に上る胆汁流の容積、胆汁中のコレステロール濃度、
乾燥重量および胆汁流の容積の時間変化を表わすグラフ
である。 Ｉ、Ｉｆ、Ｉ・・・・・・本発明物質、■・・・・・・
比較物質、Ｋ・・・・・・対照。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ シス−（３，３，５）−トリメチルシクロヘキサノ
   ールを有効成分とする胆汁不調治療剤。