JPS59501111A - Ｎ−置換ヒドラゾン類含有治療組成物と新規なｎ−置換ヒドラゾン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−置換ヒビ２シン類含有治療組成物と新規なＮ−置換ヒビ２シン類 仁の発明は、活性成分としてＮ−置換ヒドラシン類含有の新規な治療組成物に関 する。この組成物は、炎症の治療、ことに眼の炎症の治療に有用である。

眼の炎症反応は、目の組織の損傷もしくは刺激による誘因された結果である。そ れが眼圧を上昇、目の組織と液体中への白血球浸潤、水性体液中のたんばく値の 増大やブドウ膜炎となる。

炎症反応の本質は極めて多種で、複数のメゾイエイタ（キニン類、ヒスタミンな ど）を有するかも知れないが、損傷組織の部位でアラキドン酸のプロ炎症代謝物 、すなわちプロスタグランジン（ＰＧｓ）とヒドロキシ−アイコサテトラエン酸 （ＨＥＴＥｓ　）の産生が常にある。この産生け、炎症部位に対する多形状白血 球（ＰＭＮθ）の浸潤によって増大し、これが食細胞崩解中にＲ珀とＨＥＴＳｓ を産生する。ＨＥＴＥｓの公知の生理学効果は特にクモキネシス及びＰＭＮｓに 関するクモキネシスである。

ＰＧｓとＨＦ１ＴＥ　ｓは、アラキドンｒｌＲ１Ｃｍの脂肪酸の代謝物でおる。

これらは、二つの別個のμ−ト（これは図１で図式的に示される）によって合成 で作られる。すなわち、−シクロオキシゲナーゼ・μｍＦでは、続いてエントノ 々−オキシド類ＰＧＧｌと■■ムシリーズ２の各ｆｉＰＧｓのプレカーサーに導 かれる。その中て、ＰＧＥ、とＰＧエク（プロスタサイクリン）は特に血管拡張 作用？有する。

一リポキシゲナーゼ・ｐ−トでは、非閉環のモノ及びジヒドロキシアイコサテト ラエン酸類（ＨＥＴＥｓ　）に導かれ、これらの殆んどは、プロ炎症酸類（Ｐｒ ｏｉ、ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｃｉｄｓ　）　テ、丁度それらのブレカーサ −類、対応するヒドロキシパーオキシ酸類（圧咽ＴＥＳ）である。かくして、ｂ 、１２−ジＨＥＴＦ、又はロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）は、−ト白血球の場 合に公知の最も強方な化学走性剤である。なお、このルートの代謝物は、ぜん息 のようなアレルギー症に含まれている。

共通のプレカーサー、ＰＧＧ、とＰＧＨ＊　ｔ−有するＰＧｓに比して、リポキ シゲナーゼ生成物は、異なるプレカーサーを有する。すなわち−血小板中の、１ ２−リポキシゲナーゼの作用で合成的に生成した１２−４０咽ＴＥは、１２−圧 １１ｉＴＥの生成をする。

−白血球中で、６−山裾ＴＥと１５−　ＥＬＰＥＴＥが優位に含まれ、ａ　−ａ ｒｖＴＴｇＪ、　５．１２−ジＨＩＩＧＴＥと１５−　ＨＥＴＥ　１ｉ−導く。

炎症反応に拮抗し易い治療剤の研究は、次のμ−トに向けられていた。

一ゲルココ！テコイド類によるアラキドン酸放出の阻止。グμココμチコイド類 の主な欠点は、眼内圧の増大を誘因すること及び緑内障又は白内障の形成を助成 することである。

−非ステロイド系抗炎症剤（アスピリン、インドメタシン、タンプリールのよう なもの）によるシクロオキシゲナーゼ・μ−トの阻害。しかし、最近の実験探索 によると、インドメタシンは、水性体液中の白血球浸Ｉｌｌ’を増大することが 示されている。

すなわち、シフ田オキシゲナーゼ・μ−トの阻害によシ、リボキシゲナーゼ自μ −トを助成し、そのため化学走性物の放出を助成する。

５−リポキシゲナーゼとシクロオキシゲナーゼ・μ−トの同時阻害は１ゲルココ μチコイド類と同じように、異なるプロ炎症メゾイエイタの合成全ブロックし易 いが、その致命的効果の阻害はない。

この発明は、ある種のヒドラゾン類が、白血球リポキシナーゼと、血小板グロス タノイドの生成を共に阻害するという発見に正に基いている。かくして、これら は、炎症の血管フェーズの発達（■哩Ｅ８　ｆ、含む）を妨害する。

したがって、この発明は、 活性成分として、式 式中Ｚは２−チアジンル又はフエニ／ｌ／基；Ｒ１は水素原子、０１〜＠ア〃キ １ｖ基、Ｃｓ＋＋ｔシクロアラルキμ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６ア／Ｌ／；キ シ基、力μボキシ基、力μボキシ（Ｃｔ〜６アルキ／ｌ／）基、１−イきダシリ フ％’　（０１〜ｉｏ　７　Ｎキ、１％／）基、式−ＮＨＲ３の基　烏は水素原 子、Ｃｘ〜６７〃キμ基、０５〜１シクロ１μキル基、アミノ（Ｏｓ〜６７μキ Ａ／）基、５〜フ員窒素含有非芳香族異項環基（この異項環基は窒素父娘酸素か ら選ばれた他の異原子を含んでもよい）、又はともに５−７貝非芳香族異項環基 （この異項環基は、窒素と酸素から選ばれた他の異原子を含んでもよくかつ０１ 〜６７〃キ〃基で置換されていてもよい）； Ｒ２は力ｐボキシ（Ｃ１〜６１μキ／Ｌ／）基、（Ｏｘ〜６ア〃コキシ）力〃ポ ＝／Ｉ／（ｃ１〜６アμキμ）基、６−１６の炭素原子を有するアリー／Ｌ／基 、又は窒素、酸素と硫黄から選ばれた１つ又は２つの異原子からなシか′）３− １５の炭素原子を有するヘテロ芳香族基、こ＼でアリ−〃及びヘテロ芳香族基は 、ヒドロキシ、アミノ、力〃ポキシ又は力〃）ボキシ（Ｏ１〜６アルキ／ｌ／） 基の１以上で置換されていてもよい、又は Ｒ１とＲ２は、それらが結合する炭素原子とともに、８−１６の炭素原子全盲す るビ又はポリ環式芳香族炭化水素基、５−４８の炭素原子を有する非芳香族モノ 又はポリ環式炭化水素基及び窒素、酸素、硫黄から選ばれたｌ又は２の異原子か らなり６−１５の炭素原子含有するビ又はポリ環式へテロ芳香族基（これらの基 はカルボキシ基で置換されていてもよい）から選ばれた基を形成する、 の化合物、又はその医薬的に受容な酸付加塩からなる治療組成物に関する。

上記の定義で、用＠”医薬的に受容な酸付加塩″とは、望まれない効果を有する ことなく、遊離塩基の生理的性質金所有する塩類を意味する。このような塩類は 、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、オルトリン酸ジナトリウム 、硫酸モノカリウムのような酸性金属塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ− 〜酸、蓚酸、ツマ〃酸、クエン酸、９んご酸、メタンスμホン酸、乳酸、コハク 酸、油石酸、バモ酸などの有機酸などで形成された塩類が代表的なものである。

用語６ハロゲン“は、塩素、臭素又は沃素全意味する。

用語ゝゞビ又はポリ環状芳香族炭化水素基“とは、少なくとも一つの芳香環を有 するビ又はポリ環状基を意味する。このようｆｘＴｉの例には、ｌ、２，３．４ −テトラヒドローナフ　チ　リデン及びインダニリデン基が含まれる。

用語１１非芳香族モノ又はポリ環状炭化水素基″とは、芳香族環を含有しない環 状炭化水素基ｔ−意味する。シクロヘキシリデン基が、このような基の例である 。

用語ゝゝビ又はポリ環式ヘテロ芳香族基”とは、少なくとも一つの芳香族環？有 するビ又はポリ環状基を意味する。このような基の例には、クロマニリデン（ｃ ｈｒｏｍａｎｙｌ：１ｄｅｎｅ　）、クロメニリデン、フエ二〃りａ”ｖ＝デン （ｐｈｅｎｙｌｃｈｒｏｍａｎｙｃｌｅｎｅ　）及びインドリニリデン基が含ま れる。

烏の定義内で、非芳香族窒素含有へテロ環基の例には、ピロリジニル１イミダゾ リエル、ヒリゾリジニμ、ピペラジμ、ヒ。

べ２ジニμ又はモルホリノ基が含まれる。

−ＮＲ４Ｒ，の定義の中で、非芳香族へテロ環状基の例は、１−ピａｊ７ジニμ 、ピペリジノ、１−ピペラジニμ又はモルホリノ基である。

Ｒ３の定義の中で、ヘテロ芳香族基の例は、テエニμ、フリμ、ピロリμ、ピリ ジμ、イミダゾリ！、及びイソキサシリル基であるＯ 式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｚが２−チアゾリル基、Ｒ１がメチμ基、及 びＲ１が（０１〜６１μコキシ）力μボニ／Ｉ／　（Ｃ１〜６アルキｌｖ）基、 チェニ／Ｌ’基又は１以上のヒドロキシ基で置換されたフェニンｌ／基、又はＲ １とＲ２がそれらが結合する炭素原子とともに、クロマニデン、インダエリデン 又はｌ、　２．３．４−テトラヒドロ−ナフチリデン基金形成したものである。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｚがフェニル基、Ｒ１が式−ＮＨＲ３叉 は−ＮＥ４Ｒδの基、代表的なものとしてアミン基又はメチルピペラジニル基、 Ｒ２がアリ−μ又はヘテロ芳香族基１代表的には７エ＝＋基のものである。

多くの式（Ｉ）の化合物は、公知の化合物である（　Ｃｈｅｍｉ、ｓｈθＢｅｒ ｉｃｈｔｅ、　’ｔｉ’ｏｌ　８５．　ｉｖｏ　１２．１１２３〜１１２’／、 　Ｃｈｅｍｉｓｈｅ　Ｅｅｒｉ−ｃｈｔｅ　Ｖｏｌ　８９．Ｎｏ　５．　１０９ ５〜１０９９　；　Ｔａ１ａｎｔａ、Ｖｏｌ　２’７．　５５〜５８　ｉ　Ｂｕ ｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｏｈｉｍ、、　１９’Ｆ３．９〜１０．２８４３参照）。

この発明は、また式（Ｉ）の新規な化合物、すなわち、弐式中Ｒ１は水素原子、 ａｔ−＋＠アμキ／１／基、Ｃｓ〜フシクロアμキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜 ６アｙ：ｆｆキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は（Ｏｘ〜６１μキ／１／）ア ミノ基、Ｒ２は力μボキシ（Ｏｘ〜６アρキＡ／）基、（０１〜６７μコキシ） 力〃ボニ／ｌ’　（０１〜６７μキル）基、チエ二μ基、フリーｙ基、ｌ−イミ ダゾリ１ｖ（Ｑ、〜！０アμキル）基、１以上のヒドロキシ基で置換された７エ 二！基、又は Ｒ１とＲ２は、それらが結合する炭素原子とともに、８−１６の炭素原子を有す るビ又はポリ環式芳香族炭化水素基、５−１６の炭素原子を有する非芳香性モノ 又はポリ環式炭化水素基、窒素、酸素、硫黄から遇ばれた１以上の異原子からな シ、６−１５の炭素原子を有するビ又はポリ環式へテロ芳香族基から選ばれた基 を形成する、 の化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩に関する。

この発明の新規化合物及び公知化合物は、常法によって得ることができる。

かくして、式（Ｉ）でＲ里が水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基の化合 物は、式 ％式％（） のヒドラジンと式 （式中Ｒ１とＲ２は上記で定義したごときもの）のケトンとを反応さすことによ って作ることができる。

反応は、代表的にはアルコール溶液中、酢酸や塩酸のような酸の触媒量の存在下 で行うことができる。反応は、一般に、高められた温度有利には溶媒の還流温度 で、等モ／Ｉ’量のヒト２ジン（ＩＩ）とケトン（Ｉｎ）を用い、１５分〜３時 間の時間性われる。

力μボキシ基を有するケトンＣｍ）の場合に、反応は１０％水性酢酸溶液内で等 モ／ｌ’量のヒドラジン（Ｉｆ）とケトン（Ｉ［［）　′ｆ：１〜３時間還流さ すことによって達しうる。

ヒト２ジン（ＩＩ）とケトン（ｍ）とは−またアルコ一μに溶解したケトン（Ｉ ＩＩ）に、等−Ｅ：μ量の２−テアシリル−ヒト２ジン塩酸塩の水性溶液を加え ることによって反応さすこともできる。この反応は、室温で起シ、たとえば１５ 分間シ１拌することにょシ達することができる。

式（Ｉ）でＲ１がヒドロキシ基を表わすヒト２シン類は、ヒドラジン（ｎ）のピ リジン溶液と式　ａｇ−ｃｏ−Ｒ２（１ｙ）の酸クロリドの等モｌｖ量とを反応 さすことによシ作ることができる。

反応は、５℃で攪拌下に達しうる。

式（Ｉ）でＲ１がアルコキシ基の化合物は、式（Ｉ）のＲ１がヒドロキシ基の化 合物から通常のエステル化方法に従って得ることができる。

式（Ｉ）でＲ１が−ＮｆＩＲ３又は−ＮＲ４Ｒａである化合物は、式のヒドラゾ 酸クロリドにアミン−ＮＨＲ，、又は−ＮＨＲ４Ｒ，全加えることによって得る ことができる。

式（Ｉ）でＺが２−テアシイμ基の化合物は、ケトン（ＩＩＩ）とセミカｐパシ ドとを反応させ、得られるチオ七イカμバゾンにＲ２−ジクロロ−２−エトキシ エタン、クロロアセトアルデヒド、りｐロアセトアルデヒド・ジエチルアセター ル又は五２−ジクロローエチμアセテートを反応さすことによっても作られ、そ れは次式に表わされる。

（ＩＩＩ）　（Ｖｌ） テオセミカ〃バゾン（Ｗ）と、たとえばクロロアセトアルデヒド・ジエチルアセ ター〃との反応は、反応剤の等モ／ｌ／量の７μ＝−〜溶液を１時間加熱還流さ すことにょシ達することができる。

医薬的に受容な酸付加塩類は、遊離塩基類を酸又は塩と、代表的にはアルコ一μ に溶解して、反応さす常法によって作ることができる。

次の表ＨａとＩｂ中に、この発明に用いた化合物の例を示す。

この化合物は、次の手順にょシ作られた。

手順Ａ 等七ｐ量のケトンＣｍ）とヒドラジン（ｎ）の５％酢酸含有メタノール溶液全１ 窒素気流中１５分間加熱煮沸する。

２容量の水を加えた後、混合物をトリチュレートし、得られる沈澱物を吸引濾過 し、粗生成物を再結晶する。

手順Ｂ ５℃に冷却したヒト２ジン（ＩＩ）のピリジン溶液に％　’４”）’ｉｋの酸ク ロリド（ｆｆ）′ｔ−加える。混合物を５℃で１５分間攪拌し、次いで室温で４ ８時間放置する。得られる物を真空下で半１に０酪し、その後水中に注ぎ、生成 した沈澱物を吸引濾過する。

水洗後、生成物をメタノールから再結晶する。

手順Ｃ ヒドラシーン（Ｉ）のメタノール溶液を冷所中、塩酸ガスで飽和する。５容量の エーテ／Ｌ／ｌ−これに加え、その後生成した沈澱を吸引濾過し、再結晶する。

等モμ世のヒト２ゾーン（Ｉ）と酸とをメタノール中５分間還流し、その後混合 物を冷却し、それにエーテμ（ｌ容量）を加え、生成する粗製の塩を吸引濾過し 、次いで再結晶する。

手順Ｅ 式（Ｖ）のヒト２ゾ酸クロリド０．２七〜含有テト２ヒドロフラン溶液に、アン モニアを０℃で３時間導入する。生成した塩化アンモニクム’ｋＷ過した後、溶 媒を室温真空下で蒸発させる。

粗製塩基のエーテル液に、塩酸ガス蒸気を飽和する。塩酸塩を吸引濾過し、次い で再結晶する。

手＊Ｆ 式（Ｙ）のヒドラゾ酸りロリド０．２モμ含有のベンゼン溶液に、５℃で３０分 で、ｌモμのアミンのベンゼン溶液を加える。攪拌ヲ２０℃で更に３時間続け、 その後アミン塩酸塩をＦ取する。

次いで上記と同じ手順を行う。

添加を室温で１５分で行う以外、手順Ｆと同じで１その後室温で１時間攪拌、最 後に還流条件下で１時間攪拌を行う。

１１ 表■竪は式 の化合物の例でアシ、表Ｉｂは式 （以下余白、次頁に続く〕 特ｆ１昭５９−５０１１１１（５） １ツ 弐（１）の化合物の性質を例証する朶理学的及び毒性学的研究の結果を下記に示 す。

ウサギＰＭＮｓ懸濁液の調製 ウサギの腹展白血Ｒｉ　Ｐ、　ＢｏｒｇｅａｔとＢ、　Ｓａｍｕｅｌｓｏｎ　（ Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　２５４．　Ｎｏ　８．２６４３頁、　１９′１９年）記９１４（Ｄ 技法によって得、かつ作った。

培養及び抽出法は、Ｊ、Ｙ、　Ｖａｎ、ｄｅｒｈｏｅｋとその協力者（Ｊ。

Ｂｊ−０１，Ｃｈｅｍ、　２５５．　Ｎｏ　２１．１００６４頁、　１９８０年 ）記載のものである。

図２ａは、実施例３ｂの化合物の存在下（５０μＭ）（図２１０）で得たものと 比較したウサギの腹膜ＰＭＮＳ中の”　Ｃ−ＡＪｙの代謝につめてクロマトグラ フφプロフィ／ｌ／特性を示す。

６−リポキシゲナーゼのパーセント阻害は、各化合物の濃度の関数として決定さ れる。代謝全５０％の因数（工Ｃ５ｏ）阻害する生成物の濃度全これらの曲線か ら推論する。

式（Ｉ）の多くの化合物は、２μＭから２０μＭの濃度で５−ＨＫＴＥとＬＴＢ ４の生成ヲ５０％の因数で阻害する。

表■中に例証のため多くの結果を示す。

１２コの血液サンプ／Ｌ’を、心臓内μ−ＦからＡＣＤ　（ａｏｒｒｔｌの水当 ｔ）０．２’ｌｆのクエン２．０．５７のクエン酸ナトリウム、０．０２ｆのグ ルコース含有水溶液からなる抗凝固剤）に、６容量の血液当、９１容量のＡＣＤ の割合で採取する。血液を１０分間２００　Ｇで遠心分隠し、上澄液（ＰＲＰ） を採取する。再び１５分間１５００　Ｇで遠心分離する。血小板沈澱物をバッフ ァー夏で洗浄する（塩化ナトリウム８１／、Ｉ３．トリスＩＪ　１　ｆ／彫、塩 化カリウム０．２ｂ匂。

ゼラチン２．５ｔ／影からなる原料を、ゼラチンの溶解のため９０’Ｃに加熱し ・その後、グルコース１９／ＪとＮ、４−エチレングリコールビス（β−アミノ エチルエーテ／Ｌ／）ナト２酢酸又はＥＧＴＡｏ、０　’７５　ｔｌＪを加えて バッファー夏とする）。懸濁液を１０分間１５００　Ｇで遠心分離し、沈澱物を バッファー菖に入れる（塩化ナトリウム６２々、トリス１．２１　ｆ、〆ぷ、塩 化カリウム０．２　ｙ／−ｅ　＋塩化力ρシウム０．１４５　ｔ／）、塩化マグ ネシウム０．２　ｔ／、１３　、ゼラチンｚ、５ｆ／Ｊからなる原料を９０ｕに 加熱し、その後グルコース１ｂ旬を加え、次いでＯ，ｌＮ−塩酸でｐＨｔ−７， ４に調整する。

１４Ｇ−７２キトネートの代謝 血小板懸濁液（０，４ゴ／チユーブ）　′ｆｒ、３７℃で１５分間１０．４のＤ ＭＳＯ（参照）又は１０ＩＬｅのｔｈＳＯに溶解されて処理される生成物の各種 濃度のものと予め培養する。

０．１ＷＬｌのバッファー夏に分散された“Ｃ−アクキトネート（１μ？、　０ ．２μＣ１）の存在下で培ｇｒヲ行う。１５分後に、５０μりエン酸と２５０　 Ｎ３の飽和食塩で培９に全中止する。

結果 ウサギ血小板中の１４０−アラキトネート代謝のクロマトグラフ轡プロフィル特 性は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の存在下で修正される。

図３Ａと４ａは、ウサギの血小板中での”　Ｃ−ＡＡの代謝のクロマトグラフ・ プロフィルで、アスピリンの存在下得られたもの（図３１））と実施例３ｂの化 合物の存在下得られたもの（図４ｂ）とが比較される。

プロスタノイドと１３−リポキシゲナーゼリレートのノ（−セント阻害は、各化 合物の濃度変化の関数として、１２−　ＨＥ’Ｉ’ＥとトロンボキサンＢ２（Ｔ ｘＢりの消失の測定によって評価される。

このテストは、５−リポキシゲナーゼ・／Ｌ’−）で良好な活性を奏する式（Ｉ ）の化合物が、一般にＴｘＢ、でより活性である証ｌＡｔ−提供するものである 。

表■に例証のため特別な結果を示す。

これは図３ｂからも明らかで、反対にアスピリンは１２−リポキシゲナーゼ・ル ートを阻害しない。

２、機能的薬理 ラットの耳の浮腫の阻止に局所投与して測定した皮膚の抗炎症活性 と１７）活性は、Ｇ、　ＴＯｎｅｌｌｊ−とその共同研究者（Ｅｎｄｏｃｒｉｎ ｏｌｏ−ｇｙ、１９６５年　７１巻、６２５〜６３４頁）による方法で測寓する 。

各化合物の各種濃度での効果が少なくとも１匹の２ツトで測定する。

炎症は、次の濃度７５０％の因数で阻止される。

デキサメサゾン：　１ｒｙ７：Ｊ　（２，５μＭ／ｍｌ）インドメタシン二非阻 止 アスピリン　ニア０塾包　（２３３μＭ〜〕ＮＤＧＡ　（ノルジヒドログアヤツ ク酸）！１２．５ダ／プ　（４１ｆＭ／ｄ）実施例３ｂの化合物　：１６勢旬（ ５７ｆＭ／ｄ）３、急性毒性 テスト動物は、スイス・マウス（ＩＪＭＲニーＨａｎ）、雌動物の平均Ｍ量は３ ０２で、雌は２５ｆ。

急性毒性研究は、腹腔内で行われた。

ＤＭＳＯに溶解した化合物全腹膜の腸側に、投与量を増加しつつ注射する。

参照グループは、同じ条件下でＤＭＳＯｆｔ投与（２，５ｄ、ＫＩりする。

ＬＤ５ｏは１４日の観察期間後に決められる。

結果 次の表■は、５０％致死量のｆｌｉｔを５％の信頼区間とともに示す。雄雌間に わずかに差異が認められる。

表■ 実施例３ｂの化合物のマウス非経口ＬＤｓｏ　Ｃｑｔ、ｈ　）この発明の治療組 成物は、ヒト又は動物に、局所、経口又は非経口（関節内を含む）＊−）で投与 できる。

この組成物は、固形、半固形又は液状製剤として製剤化できる。例としては、錠 剤、カブ七〃、堂創、注射できる液又は懸濁液、軟膏、油性又は水性点眼液、・ 口腔洗滌剤、耳鼻用液及び持続性製剤を含む。

このような組成物では、活性成分は、当業者によく知られた通常の医薬的に受容 な賦形剤の１以上と一般に混合される。

局所投与用の治療組成物は、活性成分を０．５〜５％重量を含むのが代表的であ る。

経口又は非経口投与用治療組成物は、活性成分の１〜６０％重量を含むのが代表 的である。

投与される活性成分の量は、処置される患者、投与μ−ト、疾患の程度によるこ とは明らかである。しかし、経口又は非経口投与用で、−日投与量規制は、０． ２５〜５ダ／Ｋｇ／日、すなわちツｏＫｙの体重の人で、ｌ’７．５〜３５０１ ｑｌ／Ｋｆ１日で好ましくは２５〜２５０ダ／日でちる。

抗酸化剤性質の観点で、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容な酸付加塩類は 、またヒト及び動物の食品産業で、保存　及び抗酸化剤として有用である。

ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　Ｔｈｒ＋　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ＰＯＲＴ　Ｏ１ｖ第１頁の続き ３３３１００　） ０発　明　者　ボン・クロード

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分として、式 式中２は２−チアジンル又はフェニル基：Ｒ１は水素原子、ｃｌ〜６７〃キル基 、Ｃｓ〜７シクロアー）７１１／キｙ基、ヒドロキシ基、゛Ｃ１〜６アμコキシ 基、力μボキシ基、力〃ポキシ（Ｃｓ〜６７〃キ〃）基、１−イミダゾリルＣＣ ＊−１ｏア〃キＡ／）基、式−ＮＨＲ，の基　烏は水素原子％　Ｃ１〜・アμキ 〃基、Ｃｓ〜１シクロア〃キ〃基、アミノ（０１〜６フルキＡ／）基、５−〒員 窒素含有非芳香族異項環基（この異項環基は窒素又は酸素から選ばれた他の異原 子を含んでもよい）、又はともに５−〒貝非芳香族異項環基（この異項環基は、 窒素と酸素から選ばれ良能の異原子を含んでもよくかつ０１〜６１μキル基で置 換されていでもよい〕； Ｒ雪は力〃ボキシ（Ｏｓ−尋ア〃キＡ／）基、（Ｃ！〜６１ルコキシ）力μボニ ／Ｉ／（０１〜６７μキ／ｖ）基、６−１６の水素原子を有するアリーμ基、又 は窒素、酸素と硫黄から選ばれた１つ又は２つの異原子からな９かつ３−１５の 炭素原子を有するヘテロ芳香族基、こ＼でアリ−〃及びヘテロ芳香族基は、ヒド ロキシ、アミノ、力μボキシ又はカルボキシ（Ｏｓへ−アルキＡ／）基の１以上 で置換されていてもよい、又は Ｒ１とＲ２は、それらが結合する炭素原子とともに、８−１６の炭素原子を有す るビ又はポリ環式芳香族炭化水素基、５−１６の炭素原子を有する非芳香族モノ 又はポリ環式次化水素基及び窒素、酸素、硫黄から選ばれた１又は２の異原子か らなジロー１５の炭素原子を有するビ又はポリ環式へテロ芳香族基（これらの基 は力μボキシ基で置換されていてもよい）から選ばれた基を形成する、 の化合物、又はその医薬的に受容な酸付加塩からなる治療組成物。 ２、活性成分が、 ２が２−チアゾリル基、Ｒ１がメチル基、及びＲ２が（Ｏｓ〜６７μコキシ）力 μボエ／Ｉ’　（Ｃ＊〜・アルキ、Ａ／）基、チェニμ基、もしくは１以上のヒ ドロキシ基で置換されたフエ＝μ基；又Ｂ　Ｒｓダニリデン又はｌ、　２．３． ４−テトラヒドロ−ナフチリデン基を形成する である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩である請求の範囲第１ 項に請求した組成物。 ３、活性成分が、 ２がチアシイＮ基、Ｒ１がメチル基でＲ２がチエ二μ基、である式（Ｉ）の化合 物又はその医薬的に受容な酸付加塩である請求の範囲第２項に請求した組成物。 ４、活性成分が、 Ｚがフエニル基、Ｒ１が請求の範囲第１項で定義したごとき式−Ｊ又は−ＮＲ４ ′Ｂ４の基、Ｒ２がアリ−μ又はへテロ芳香族基、でらる式（Ｉ）の化合物、又 は辱薬的に受容な酸付加塩である請求の範囲第１項に請求した組成物。 ５、活性成分が、 Ｚがフェニル基、Ｒ１がアミノ基又はメチルーピペラジニＡ４、Ｒ２がフェニル 基、 である式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容な酸付加塩であるに請求した組成 物。 式中Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜・アルキル基、Ｃｓ〜テシクロ７μキル基、ヒドロ キシ基ｓ　Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又は（Ｏｓ〜６アμ キ／Ｌ／）アきノ基、Ｒ３は力〃ボキシ（Ｏｓ〜６アルキ／Ｉ／）基、（Ｃ１〜 ６アルコキシ）力μボニ／Ｌ’（０１〜６ア〃キ〃）基、チェニル基、フリーμ 基、１−イミダゾリ／Ｉ／（Ｃ１〜１０アルキ〃）基、１以上のヒドロキシ基で 置換されたフェニル基、又は Ｒ１とＲ２は、それらが結合する炭素原子とともに、８−１６の炭素原子を有す るビ又はポリ環式芳香族炭化水素基、５−１６の炭素原子を有する非芳香性モノ 又はポリ環式炭化水素基、窒素、酸素、硫黄から選ばれた１以上の異原子からな Ｊ）、６−１５の炭素原子を有するビ又はポリ環式ヘテｐ芳香族基から選ばれた 基を形成する、 の化合物又はその医薬的に受容な酸付加痕。