JPS5936665A - カルノシンアルミニウム塩およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ＋ （Ｉ） （式中、ｍは１から３を、ｎはＯから２を表わす。）で
表わされるカルノシンアルミニウム塩ならびにその製造
法に関する。

近年、消化性潰瘍患者の増加にともない、その治療薬の
イ？［究も柚々の方面から検討されている。

特に最近消化性潰瘍の発生機序が解明されるにしたがい
、それに拮抗する治療薬、たとえばヒスタミンＨ２−受
容体拮抗薬やガストリン拮抗薬あるいは自律神経遮断薬
などの研究が盛んである。しかし、これ等薬物の副作用
は一般に強く、またその副作用も多岐にわたり医薬品と
しての安全性から、その使用には十分な注意が必要であ
る。

本発明者らは胃粘膜を保護し、組織を修復させ、且つ副
作用の少ない消化性潰瘍治療薬を開発するべく種々横ｌ
した結果、生体内の炎症自然治癒促進作用を有している
と云われている生体成分であるカルノシンの作用に注目
した。しかじカルノシン自体の消化性濱ｊ易に文号する
治療効果は弱く、医薬品として開発するには不十分であ
った。そこで本発明者らは多くのカルノシン誘導体を合
成し、その治療効果等を模討したところ、上記（Ｉ１式
で表わされるカルノシンアルミニウム塩が］がめで優れ
た消化性潰瘍治療効果を有し、且つ副作用の少ない化合
物であることを見出し、本発明を完成した。

本発明のカルノシンアルミニウム塩はカルノシンとアル
ミニウムアルコキシドをｊＩ力当な溶媒中で反応せしめ
ることによシ谷易に製造される。カルノシンとしてはＤ
一体、Ｌ一体、ＤＬ一体が使用さレル。アルミニウムア
ルコキシドとしては、アルミニウムメトキシド、アルミ
ニウムエトキシド、アルミニウムプロポキシド、アルミ
ニウムイソプロポキシド、アルミニウムターシャリブト
キシド等が使用されるが、これらに限定されることなく
反応を阻害しない限り、他のアルミニウムアルコキシド
を用いても良い。

反応は適当な溶媒中、室温あるいは加熱下で数十分から
数時間で終了する。溶媒としては、水あるいはメタノー
ル、エタノール、ノルマルプロパツール、イソプロパツ
ール、ブタノール、ターシャリブタノール、アミルアル
コール等のアルコール類、あるいはこれ等の混合溶媒が
使用される。

反応後、析出するカルノシンアルミニウム塩を戸数し、
乾燥すれば目的物（Ｉ＋が単離される。

この様にして得られたカルノシンアルミニウム塩は合成
が容易で、副作用が極めて少なく医薬として有用な消化
性潰瘍治療効果を示す。またその薬理作用を利用して湿
疹、かぶれ等の皮膚疾患治療薬、外用消炎娘涌薬あるい
は痔疾患治療薬等としての応用も可能である。

次に本発明のＬ−カルノシンアルミニウム塩の消化性潰
瘍治療効果等の試験結果を示す。

実験材料 薬物はＬ−カルノシンアルミニウム塩の他比較薬として
、Ｌ−カルノシンおよびＮ−アセチル−３− Ｌ−カルノシンアルミニウム塩を用いた。

動物は北山ラペス株式会社から購入したＷｉｓｔａｒ系
雄性ラットで、購入後、空調室（２２±２°Ｃ）にて飼
育管理したものを用いた。

実験方法 １、　ヒスタミン潰瘍 体重１８０ｇ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時
間絶食し、１群８匹として塩酸ヒスタミン１００〜／ｋ
ｑを腹腔内に投与した。４時間後に動物を殺し胃を摘出
し、１％ホルマリン液を胃内に１０ｍ１．さらに１％ホ
ルマリン液中に１時間浸した後大意に沿って切開し、腺
冑部に発現するＡｄａｍｉらの方法に準して評価した。

薬物はヒスタミン投与の１０分前に経口投与した。

２、アスピリン潰瘍 体重ｔ５ｏｆ１前後のＷｉ　ｅ　ｔａｒ系雄性ラットを
２４時間絶食し、１群８匹としてアスピリン２ｏｏｑ／
ｋｑを経口投与した。４時間後に動物を殺し胃を摘出し
た。以下先のヒスタミン潰瘍と同様の操作を行った。薬
物はアスピリン投与直前に４− 経１」投与した。

８、　インドメタシン潰瘍 体重１８０ｖ前後のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを２４時
間絶食し、１群６匹としてインドメタシン２５穫／ｋ（
ｊを皮下に投与した。７時間後に動物を殺し胃を摘出し
た。以下先のヒスタミン潰瘍と同様の操作を行った。薬
物はインドメタシン投与１０分前に経口投与した。

実験成績 １、　ヒスタミン潰瘍 表１に成績を示した。Ｌ−カルノシンアルミニウム塩で
は明らかな抑制作用が認められた。又、比較薬カルノシ
ンおよびアセチルカルノシンアルミニウム塩にも効果が
認められた。

表１．　ヒスタミン潰瘍抑制作用 ２．　アスピリン潰瘍 表２に成績を示した。Ｌ−カルノシンアルミニウム塩に
は強い抑制作用が認められた。カルノシンおよびアセチ
ルカルノシンアルミニウム塩の効果も明らかなものであ
った。

表２．アスピリン潰瘍抑制作用 ＊＊＊ｐ＜　０．００１ ８、インドメタシン潰瘍 表ａにｅｓを示した。Ｌ−カルノシンアルミニウム塩に
最も強い抑制作用が紹められた。またアセチルカルノシ
ンアルミニウム塩には弱い抑制作用が認められたが、カ
ルノシンには有意な抑制作用は認められなかった。

７− ＊ｐ＜　ｏ、ｏ　５　　　　　　＊＊ｐ＜　０．０１以
上の如く、いくつかの潰瘍実験モデルを用いてＬ−カル
ノシンアルミニウム塩の抗潰瘍作用を検討したところ、
胃液分泌の元通と胃粘膜防御因子の減少に起因すること
がいわれているヒスタミン潰瘍およびインドメタシン潰
瘍に対して、Ｌ−カルノシンアルミニウム塩は最も強い
効果を示し、特にインドメタシン潰瘍では顕著であった
。また胃液の侵撃が発生要因といわれているアスピリン
潰瘍に対しても強い抑制作用が認められ、Ｌ−カルノシ
ンアルミニウム塩には明らかにすぐれた抗潰瘍作用が認
められた。

８− なお、カルノシンアルミニウム塩ハカルノシンにアルミ
ニウムアルコキシドを作用させると容易に定星的に得ら
れるのに反して、対照桑として用イ＊既知物筑のＮ−ア
セチルカルノシンアルミニウム塩はカルノシンを一旦、
アセチル化したのち、アルミニウム塩にしているため、
カルノシンアルミニウム塩の製造と比らべて、製造工程
並びに製造時間が長くなり、作業能率が悪く製造コスト
が高くなる等の欠点を有している。

従って本発明のカルノシンアルミニウムｔｕ、Ｎ−アセ
チルカルノシンアルミニウム塩に比し、薬効並びに工業
的生産においても極めて有利な化合物であるといえる。

次に実施例を挙けて本発明の詳細な説明する。

ａ拌械Ｈ＠丸底フラスコ中でアルミニウムイソプロポキ
シド１０．２ｙを熔融する。８０〜８８℃に冷却し、Ｌ
−カルノシン１１．３ｇおよヒイソフロビルアルコール
１０＊ｔを加え、最後に純水１．８ｍ／を加えたのち、
５５〜６０’Ｃで５時間攪拌すると反応は終了する。反
応生成物を濾過し、３０ｗｚＨ，で７０℃にて５時間乾
燥するとＬ−カルノシンアルミニウム塩の無色粉末１５
．Ｏｆを得る。

氷晶の分析結果は次の通シである。

乾燥域（ｄ（１ｙ、６０℃で３時向減圧乾燥）４．５１
９ｂ 水分（カールフッシャ）５．５７％ アルミニウム含有Ｔｉ１国分析）　　６．３８９ｔ５カ
ルノシン含有量（重重分析）９８．６１％融　　点　　
３００°Ｃ以上 １、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ、（１’＃Ｊ　　）　　３
２４０，３０５０゜２８５０．１６４０，１５８０，１
５１０，１４６０，１４３０゜１４２０．１３１２゜ 以　　　上 １１− ４３４−

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、ｍは１から３を、ｎは０から２を表わす。）で
   表わされるカルノシンアルミニウム塩。
2. （２）一般式 で表わされるカルノシンにアルミニウムアルコキシドを
   反応させることを特徴とする一般式（式中、ｍおよびｎ
   は前記と同じ）で表わされるカルノシンアルミニウム塩
   の製造法。