JPS59212456A - イオンを検出するために有用な新規化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イオン、特に水溶液中のイオンを測定するた
めに有用な新規化合物に関するものである。更には、該
新規化合物は、該化合物の製造を可能にする本発明の一
部である製法の、新規な製造方法によって製造される。

水溶液中のイオン濃度の測定は、多くの技術分野におい
て応用されている。木精製技術の分野においては、イオ
ン交換樹脂を用いた脱イオン装置の飽和の程度を調べる
ためにカルシウムの濃度を注意深く監視しなければなら
ない。海水中のナトリウム及び他のイオンの濃度の測定
は海に浮ぶ船上における飲料水の製造のためには重要で
ある。

血中のカリウム濃度の測定は、医者が筋肉の興奮及び心
筋機能における刺激性の変化にいたる症状の診断にあた
って有用である。そのような症状には減尿症、無尿症、
泌尿器障害及びショックによる腎臓障害が含まれる。

言うまでもないことであるが、イオン済度の迅速かつ簡
便な測定方法はこれらの技術のみならず、そのような迅
速かつ正確な測定が有用となる他の分野の技術状態を大
幅に高めることになるであろう。例えば、医務室の医療
技術者が血清もし＼ 〈は全血試料中のカリウムもしくはカルシウムの濃度を
数秒もしくは数分のオーダーで正確に測定することがで
きるならば、そのように迅速に得られる結果は、診断に
携わる医者にとって有用であるばかりでなく、医務室の
効率を数倍高めることになるであろう。本発明の化合物
は、かかる試験の輪止め楔であって、測定すべきイオン
のイオノフオアを含む組成物中に存在する場合には、イ
オンの存在に対して検出可能な応答を示すレポーター物
質である。

本発明以前には、フェノール性のイミン化合物類が所謂
ギップス反応によって調製された（　Ｈ，Ｄ。

Ｇｉｂｂｓ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖｉｅｗ　１３，２９１−
３１９（１９２７）参照）、更には、また、ディー・ス
ポポドーパー１′−１（Ｄ、Ｓマ〇−ｂｏｄｏｖａ、ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｍｉｋｒｏｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ、
　ｐｐ、２５＋−２８４（＋９７８））参照。これらの
抄上文献（その内容はここに参照されるか）は、フェノ
ール類とイミン類の次式に従ったカンプリング反応を記
載している。

１１ （） 」−述のような化合物は、レポーター物質として有用で
あるけれとも、未発明において量水された化合物は、試
験試料中のアルブミン等の蛋白質のイｆ在によって引起
こされるイオン４１１定中の妨害物に対して抵抗力のあ
るものである。

本発明は、次の構造を有する新規化合物の発見にある。

即ち： ０ （式中、Ｒ′は水素原子又は低級アルキルを表わし、Ｗ
は中級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲンもしくは擬ハ
ロゲンを表わす。） 木発ＩＪＩＩは、更に、（Ｉ）で示される化合物の製造
方法であって、（中級アルキル）ベンゼン（ＩＩ）を無
水コハク酸と反応させ、β−（中級アルキル）ベンゾイ
ルプロピオンｍ（ＩＩ［）を形成し、次いで、（ＩＩＩ
）を還元し脱水して７−（中級アルキル）−１−テトラ
ロン（ＩＶ）を形成し、（ＩＶ）をアルキル化して２−
ヒドロキシ（低級アルキリデン）−７−（中級アルキし
て２−アシロキシ（低級アルキリデン）−７−（中級ア
ルキル）−１−テトラロン（Ｖｌ）を形成し、（Ｖｌ）
をシクロアルケンの存在下に反応させて７−（中級アル
キル）−２−（低級アルキル）−１−す７１・−ル　（
■）を形成し、　（■）を２，６−シハロキノンー４−
ハロイミドと反応させて、化合物（１）を形成する１−
程から成る製造方法から成るものである。

本明細書において用いられているいくつかの用語をこの
時点で述べ、読者がそれぞれの意味について木発明者と
回し意図をイイすることを確実に１゜ておかなければな
らない。かくして、次に述へる定義は本発明の範囲をり
Ｊらかにし、その配合及び使用を可能にするために掲／
ｊ（されている。

「イオノフオア」なる川＋ｔｔＩは、他のイオンを実質
的に排除して特定のイオンと複合体をＩ択的に形成する
ことができる分子を含む。例えば、環状ポリペプチドで
あるパリノマイシンは溶液中のカリウムイオンと選択的
に結合して陽イオン性の複□合体を形成する。更に、ま
た、この用語にはコロナンズ　（ｃｏｒｏｎａｎｄｓ）
、クリプタンズ（ｃｒｙｐｔａｎｄｓ）及びボーダンズ
（ｐｏｄａｎｄｓ）が含まれる。

本明細書において使用されている「実質的に非極性」な
る用語は、実質的な双極子モーメント又は電気的極性を
示さない物質の属性を意味する。

特に、それは非イオン性物質並びに絶縁性の物質を含む
。

「非多孔質」な゛る用語は、水流に対して実質的に不透
過性であることを意味する。かくして、＝ｌｌｌ・多孔
質担体マトリックスは、その一方の側力）ら（ｍ方の側
にそれを通して水が通過することを実質（（＞に排除す
るものである。例えば、ポＩ］塩イヒヒ゛ニルフィルム
は本発明における目的のために非多孔質なものであると
考えられよう。

「レポーター物質」は、本発明がそのものであるように
、イオノフオア／イオン複合体と反応して色の変化もし
くは他の検出可能な応答をなすことができる化合物であ
る。従って、レポーター物質はイオン化されない状態で
は比較的無色であるが、イオノフオアとイオンの複合体
の存墳ミ下でｔｔ色を呈するものであることができる。

「反応」なる用語は、レボータ物質とイオノフオア／イ
オン複合体が相互作用を行って検出可能な応答をなすこ
とを意味する。複合体と反応するレポーター物質の例は
、該レポーターが複合体によって無色から有色の状態に
変化する場合が挙げられ、例えば、７−（ｎ−デシル）
−２−メチル−４−（３°、５゛−ジクロロフェン−４
゛−オン）−インドナフト−１−オールの場合が挙げら
れる。

［検出可能な応８］とは、直接観察であれ、機器による
測定であれ、検知されうる試験り段系中のパラメータで
あって、水性試験試料中の特定のイオンの存在の関数で
あるパラメータの変化もしくは生起を意味する。

本明細書において用いられる「中級アルキル基」は、置
換若しくは非置換の約４〜約１２の炭素原子を有するア
ルキル基を意味する。それは直鎖及び分岐の異性体を含
む。それは置換されていなくてもよく、又、置換基が、
現在請求している試験手段又は装置の操作におけるイオ
ンを検出する能力を妨害しない限りにおいて、置換され
ていてもよい。

本明細書の開示において用いられる「低級アルキル」に
は、置換もしくは非置換であって約１〜４の炭素原子を
含むアルキル基が含まれる。低級アルキル基の意味には
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、５ｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる
。これらの基は、非置換であってもよく、あるいは、ま
た、置換基が本発明の試験手段もしくは試験具のイオン
を検出する能力を妨害しない限り置換されていてもよい
。本明細書において用いられる「低級アルキリデン」は
、「低級アルキル」と同じような意味合いを有するが、
それは１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基（即ち
、２価のアルキル）を表わす。かくして、低級アルキリ
デンにはメチレン、エチリデン、ｎ−プロピリデン、イ
ンプロピリデン、ｎ−ブチリデン、５ｅｃ−ブチリデン
及びｔｅｒｔ−ブチリデンが含まれる。

「擬ハロゲン」は、不飽和もしくは芳香環系についてい
る場合に該環系の親電子性もしくは求核性に影響を与え
るか、及び／又はハロゲンと同様のｙＥ様で非局在化も
しくは共ｉ鳥によって゛重荷を分配することができる原
子もしくは原−ｆ団を意味する。かくして、ハロゲンは
Ｆ、Ｃ９，及びＩの如き■族元素を意味するが、擬ハロ
ゲンには−ＣＮ、−３Ｃ：Ｎ、−０ＯＮ、−Ｎ　　、　
　−ＣＯＲ１−ＧＯＯＲｌ−ＣＯＮ　＋１　Ｒ１−ＣＦ
３、−ｃｃ又　、−ＮＯ、−Ｓｏ　ＣＦ　　　−５ｏ、
、ｅｌ１３　　及び３　　　２　　　２　３゛ 一３Ｏ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３（これら式中、Ｒはアルキルも
しくはアリールを表わす）のような基が含まれる。

本発明の化合物は、前記したように１次の構造を有する
ものである。即ち： ０（１ （式中、Ｗは中級アルキル基、即ち炭素原子を４〜１２
個有するものを表わし、Ｘはハロゲンもしくは擬ハロゲ
ンを表わし、Ｒ′は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す。） で示される化合物である。そのような化合物は、試験試
料中に蛋白質が存在することによるイオン検出における
考えられる妨害に対して特に抵抗性があり、そして、他
のレポーター物質と比較して試験をより感度の高いもの
にし、結果をより再現性のあるものにするということが
発見された。それらのタイプのレポーター物質の中でも
好ましいものは、Ｗがｎ−デシルであり、Ｒ′がメチル
であるものである。

本発明の化合物（Ｉ）は、水性試験試料中のイオンの存
在を定量するために、それ自身特に試験具に加えられる
。そのような試験具は、一方の端が艮〈伸ばされた支持
部材と、他の一旦が取っ手として機能する固定された試
験手段から成るものである。

試験手段は、イオノフオアとレポーター物質、即ち、化
合物（Ｉ）が含有された拒体マトリックスから成る。水
性試験試料がイオノフオアと特異的に複合することが可
使なイオンを含有してｌ／Ｘる場合には、そのイオンは
次いで７１・りンクスに侵入し、イオノフオアと複合し
、レポーター物質と反応することが可能であり、そして
検出ｌｆ簡な応答を生ずる。

圧主二上諧ユｌノ 担体マｉ・リックスは、非極性及び非多孔質の何れの物
質からも製作することができる。このような物質の例と
しては、ポリフッ化ビニル、ポリ塩化ビニル、塩化ビニ
ル／酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル−塩化ビニリデン
共重合体、塩化ビニル／酢酩ビニル／ビニルアルコール
三元共重合体、塩化ビニリデン／アクリロニトリル共重
合体、兼びにポリウレタン等の重合体のフィルムが挙げ
られる。勿論、他の多くの高分子物質が木発［４ｊＪに
おいて適宜使用され、そのような物質の選別は、十分に
、本発明の開示によって与えられる技術の範囲内のこと
である。

非高分子性の他の物質としては、セラミンク物質、（塗
料膜が担体マトリックスであることろの）塗装された物
質、ガラス様物質、並びに他の非極性物質が挙げられる
。

それらのタイプの担体マトリックスは、水によって湿潤
しないもの、即ち、水性試験試料による実質的な浸透を
妨げるものである。更に、それは、イオノフオアとレポ
ーター物質の両者が、それらが担体７トリツクス内に捉
えられることにより、水性試験試料に実質的に不溶性に
なることを意図している。非多孔性のＪ＋」体マトリッ
クスの必要条件は、イオノフオア又はレポーター物質の
実質的な溶解又は浸出を防止することのみならず、イオ
ン性分析対象物以外の試験試料成分による浸透を防止す
ることである。

一方、担体マトリンクスは親水性であることが可能であ
り、イオノフオア及びレポーター物質は、親水性の担体
マトリックスを介して均一に分散された疎水性ビヒクル
の球体に包含されている。そのような系において、水性
試験試料は疎水性球体の外表面に対し、実質的に妨害さ
れることのない親和性を有している。球体が包含されて
いる押体マトリックスは、水性系により容易に湿潤され
ねばならず、すなわち親木性でなければならない。

適切な親木性を示すいくつかの物質の典型的なものとし
ては、ゼラチン、アガロース、ポリ（ヒニルアルコール
）、ポリ（プロピレンイミン）、カラジーナン、および
アルキン酪が挙げられる。

これらは、水溶性又は水湿潤性ポリマーであり、乾燥状
ｍ１においては、水性媒体による２１７い湿潤性を示す
。

使用に適切な、他の高分子物質としては、もし球体の完
全さが維持できるならば１紙および他のセルロース系の
ような多孔性物質、焼結セラミンクフリット並びに同様
の多孔性、親木性マｉ・リンクスが挙げられる。従って
、例えば、適切な担体マトリックスは、紙とゼラチンを
組合せたものである。この場合、ろ紙バッドを水性ゼラ
チンと疎水性球体の安定な乳剤で含浸させてもよい。乾
燥すれば、試験手段をその意図する用途に供するまで、
ろ紙／ゼラチン担体マトリックスは球体の完全さを保存
することができる。

本発明の疎水性ビヒクルの第一の機能はイオノフオアお
よびリポータ物質を水性試験試料から隔離することであ
る。従って、試薬を試験試料からの上記のように隔離す
るのに十分な疎水性をビヒクルが有する限り、ビヒクル
は、液体物質または固体物質であってよい。更に、この
ビヒクルは、イオンがイオノフオアと複合体を形成する
ことが可能なものでないならば、球体への実質的なイオ
ンの浸透を拮除しなければならない。

疎水性ビヒクルとして有用な物質としては、水に不溶で
あると同時に、使用に際して、実質的応答をなすに十分
な儂度でイオノフオアおよびリポータ物質を溶解するこ
とがきでる液体を挙げることができる。それらは相対的
に非揮発性、すなわち、少なくとも約１５０℃の沸点を
有するものでなければならない。この箱鳴に入る典型的
な液体はリン酸トリクレジル、２−ニトロフェニルオク
チルエーテル、２−ニトロフェニルブチルエーテル、フ
タル酸ジオクチル、リン酸トリス−２−エチル、ヘキシ
ル、七／へシン酸ジー２−エチルヘキシル、及びアセチ
ルリシノール酸ｎ−ブチルである。

油類、および他の液体ビヒクルの他に、イオノフオアお
よびリポータ物質を金石し隔離するための固体物質の微
細粒−ｆ（球体）を利用することも同様に実施口■能で
ある。このようなビヒクルは、実質的に非多孔性および
非極性である有機ポリマーのような疎水性物質からなる
こともできる。

これらとしては、ポリ弗化ビニル、ポリ塩化ビニル、塩
化ビニル／酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル／塩化ビニ
リデン共重合体、塩化ビニル／酢酸ビニル／ビニルアル
コール三元共重合体、及び塩化ビニリデン／アクリロニ
トリル共重合体が挙げられる。

イオノフオア 試験具のイオノフオア要素は、前記の用語の定義によっ
て特定されたように、実際に範囲の広い概念である。そ
れは、環状原子鎖中に供与性原子を含有する多座環式化
合物を含む。このような多座環式化合物は単環式であっ
ても多環式であってもよい。また、このイオノフオアは
供与性原子を含有する開鎖であってもよい。従って、イ
オノフオア要素には、コロナンズと呼ばれるイオン特異
性の単環式系、クリプタンドとして知られる多環式のイ
オン特異性化合物、並びにポダンズとして知られる非環
式構造体が含まれ、それらは、イオンと選択的に複合体
を形成することができる。

コロナンズ コロナンズは単環式化合物であり、電子が豊富なまたは
電子が欠乏した状態の供与性原子を含み、それらの特異
構造の故に、特定の陽イオン及び陰イオンと複合体を形
成することができる。この用語には、その単環類が供与
性原子として酸素ヲａ　Ｕクラウンエーテル類が含まれ
る。他のコロナンズは、酸素、硫黄及び窒素のような電
子が豊富な原子を取り合せたものを含有する化合物であ
る。特異なコロナンズの特有の大きさ及び幾何学性の故
に、それらは、実質的に他のものを排除して、種々のイ
オンとの複合体形成に適応できる。

このような複合体形成においては、クラウンエーテル中
の酸素のように、電子の豊富な原子は電子が欠乏してい
る陽子に向って配向する。原子鎖の炭素原子セグメント
は同時にイオンから外側方向へ突出している。かくして
得られた複合体はその中央では電荷を有するが、その周
辺では疎水性である。

クリプタンズ クリプタンズはコロナンズの多環式類縁体である。従っ
て、それらは二環式及び二環式多座化合物を含む。クリ
プタンズにおいては、コロナンドの実質的に平面的な配
置と反対に、供グー性原子の環状配置は、空間内の三次
元である。クリプタンドはイオンを三次元様式で事実上
包むことができ、従って、複合体の形成においてはイオ
ンと強力な結合をすることができる。コａナンズの場合
と同様に、供与性原子は酸素、窒素及び硫黄のような原
子を含むことができる。

ポダンズ イオンは非環状化合物とも選択的に複合体を形成するこ
とができる。例えば、酸素のような電子が豊富な原子の
規則的な連なりを含む線状鎖は、止に前型したイオンと
結合して複合体を形成する能力を有し、コロナンズ及び
クリプタンズと全く異なる訳ではない。ボダンズとそれ
ら環状類縁体との主な構造上の相違は構造の開環性であ
る。そこで、ボダンズはモノポタンズ、ジポダンズ、）
・リボダンズ等に更に区分することができる。従って、
モノボダンドは供与性原子を含む単一の有機鉛であり、
ジポダンドは中心原子若しくは原子群に結合した二つの
そのような原子鎖で、可変の空間配向ができるものであ
り、トリボダンドはＥ＝ミっのそのような原子鎖である
。

、〆イオノフォア 試験其に特に有用であると判明しているイオノフオアの
いくつかを、それらのイオノフオアが選択的に複合体形
成することができる陽イオンと共にここに列挙する。

イオノフオア　　　　　　力チオン パリノマイシン　　　　　　　　　　Ｋ＋コサン（クリ
プトフィックス２２１） ２２２） （クリプＩ・フィックス２１１） １２−クラウン−４Ｌ１＋ １５−クラウン−５Ｎａ＋、Ｋ” １８−クラウン−６Ｋ＋ シベンンー１８−クラウン−８Ｋ” ジシクロへキサノー１８−クラウン−８Ｋ”クリプトフ
ィックス（Ｋｒｙｐｔｏｆ　ｉｘ）はイー拳メルク、ダ
ルムスタツスＩ・、独逸国（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ。

Ｄａｒｍｓｔａｓｔ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）の登録商標で
ある。

去ゑ二叉ＩＩ もし試験溶液中に重要なイオンが存在する場合、イオノ
フオア／イオン複合体と相互反応することにより検出可
能な応答をなすのはリポータ物質、即ち、化合物ＣＩ）
である。このリポータ物質は、複合体により誘起された
場合に、検出可能な応答を生ずることが可能なものであ
る。従って、分析対象イオンが存在しない場合には、リ
ポータ物質は不変のまま残存することが見出され、検出
可能な応答は認められない。また、監視下にある特定の
イオンが存在する場合には、担体マトリックスにイオノ
フオアを入れることにより、複合体を形成することが可
能になり、複合体は本発ＩＪ１の化合物と相互反応して
、それに検出可能な変化をおこさせる。

支出ｎ 上記した試験手段は、それのみでも使用することが可能
であるが、それを他方の端部が把手として扱われる長く
伸ばされた支持部材の一方の端部に載置することが可能
である。そのような試験具は、試験手段を＠、置した他
方の端部を試験試料に接触しながら把手部分を把持しす
ることが可能である。

支持部材として有用な物質には、非常に多くのプラスチ
ック又はポリマーのフィルムが含まれる。そのような高
分子物質の具体例としでは、セルロースアセテート、ポ
リエチレンテレフタレート、ポリカーボネート及びポリ
スチレン客が挙げられる。支持体は不透ＩＪＩであって
もよく、又は光若しくは他のエネルギーを透過するもの
でもよい。好ましい支持体としては、約２００ナノメー
タ（１，）〜９００　ｎｍの範囲の波長の電磁放射線を
透過することが可能な透明物質が挙げられる。又、−若
しくはそれ以」二の狭い波長帯を透過し、それに隣接す
る波長帯は不透過性である支持体を有するものも望まし
い。これは、例えば、過当な吸収特性を有する−若しく
はそれ以上の着色剤で支持体を含浸又は塗布することに
よって達成することが可能である。

試験具は、試験手段、即ち、担体マトリックスがイオノ
フオア、レボータ物質並びに松加可能な他の成分と共に
包含された、小さい矩形のものを、ポリスチレンフィル
ムの長方形の小片のような実質的に平担な上表面を有す
る長く伸ばされた支持部材に固定することにより調製さ
れる。この試験手段小片は一方の端部の平担面に固定さ
れ、ポリスチレンの他方の端部をそのままにしておくこ
とによりそれが便利な把手として使用される。

試験手段は意図する用途に適合する如何なる手段によっ
ても固定することが可能である。好ましい方法は、試験
手段の正方形片と支持部材との間に両面粘着テープを使
用することによるものである。そのようなテープの一つ
として、ダブルステインク（Ｄｏｕｂｌｅ　’；ｔｉｃ
ｋ）　（商標、スＩＪ　−エム社（３Ｍ　Ｃｏｍｐａｎ
ｙ）製）が知られている。

試；】のイオンのノ） 本発明の試験手段及び試験具は、臨床化学の分野のみな
らず、化学研究及び化学プロセス制御実験室におけるよ
うな化学分析の広い範囲で行われる用途に適合すること
が可能である。それらは血液、血１１ν及び尿のような
体液の臨床試験の用途によく適している。何故なら、こ
の仕事においては、非常に多くの繰り返し試験が頻繁に
行われ、且つ試験結果が試料を採集した後、極めて短い
時間内に必要とされることがしばしばあるからである。

血液分析の分野においては、例えば、本発明は臨床関係
の多くのイオン性血液成分の定量的又は半定量的分析を
行うための用途に適合させることがｉｊ）能である。

枚・「１のイオンの′）一 本発明の試験手段及び試験具は、臨床化学の分野のみな
らず化学研究室及び化学反応制御研究室においても、広
汎な化学分析の実施に用いるために応用することができ
る。これらは、血液、血清及び尿のような体液の臨床検
査において使用するのに十分適している。何故ならこの
作業では数多くの反復検査がしばしば行われ、しかもそ
の試験結果は試料採取後短時間で必要とされることが多
い。血液分析の分野においては、例えば、末完１」を臨
床上重要な数多くのイオン性血液成分の定量分析を実施
するのに用いるために紀、川することができる。

試験手段（及び試験具）は、それを試験試料と接触させ
、検出可能な応答を観察することにより使用される。も
し、分析の対象となるイオンが試験試料中に存在すれば
、イオノフオアの複合体とイオンはレポータ物質と相互
反応し、検出可能な応答が現れるであろう。そのような
検出可能な応答を観察するために有用な技術には、直接
目視観察状、反射分光光度法、吸光分光光度法及び光透
過測定法が挙げられる。

試験試料が血清である場合、透過法はいかなる反応生成
物の存在をも検出し定量するために用いることができ、
反応生成物の生成が検出可能な応答として役立つ。この
場合、紫外、可視又は赤外線のような放射エネルギーを
試験手段の一方の面に当て、反対面からのそのエネルギ
ーの出力を測定する。試験手段を透過し、かつ応答の発
現または程度を示すことができるいずれの照射も使用で
きるか、一般に、約２００から約ＨＯｎｍの範囲の電磁
照射線がそのような測定に有用であることが判明してい
る・ 種々の検量手法を、分析用対照として適用することがで
きる。例えば、分析対象物質標準溶液試料を比較と１７
て別の試験手段に適用するか、又ζま分析において示差
゛測定の用途に適用することができる。

叉ｊ１例 次の実施例は、本発明の製造及び使用におｌ／Ｘて読者
を更に助けるために用意された。従って、好ましい実施
態様を実験的に詳細に述べ、その結果を分析した。本実
施例は、単に説明的なものであることを意味し、ここに
叙述し特許請求した本発明の範囲を制限することを全く
意図するもので＋１ない。

（７）　、＆Ｊ呆 表題化合物（以下［７−ゾシルーＭＥＤＰＩＮＪと呼ぶ
）を以下の工程に従って製造した。反応経路は、次の系
列中に示されており、式中、Ｒｔｉ士ｎ−デシルである
。

一一　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ぐ９
■　　　　　　　　　　　　　　　　つ−−ｎ−デシル
−ベンゾイルプロピオン　の・　−Ｈｅ文の出口及び機
械的攪拌器を備えた５リツトル（Ｌ）の３つロフラスコ
中に入れたフェニル−ｎ　−デカン２６．２グラム（ｇ
）　（１，２モル）、無水コハク酸１２０ｇ（１，２モ
ル）及びニトロエタン３６０ミリリツトル（ｍＬ）の程
合物を水浴中で０℃に冷却した。この混合物にＡｌＣｌ
３３ＥｌＯｇ（２，７モル）を攪拌しなから１／２時間
かけて徐々に添加した。ＡｌＣｌ＋の約半量を添加した
時点でＨＣｕの発生が認められた。

ＡＩＣｈ添加後添加後を除去し、反応混合物を５分間室
温（ＲＴ）に放置した。混合物を次に蒸気浴上で加熱し
た。ＨＣ文の激しい発生が止むまで　（約３０分）、加
熱及び攪拌を続けた。反応物を水浴中で冷却しながら、
氷水２Ｌ、次いでＳ塩酸６００ｍＬを添加した。これを
、すべての暗褐色固体が加水分解されるまで室温で２時
間攪拌した。ろ過により不溶性生成物を回収した。次に
、この固体を酢酸を用いて２回　（各回２５０ｍＬ）再
結晶し、生成物（ＫＯＨ上、真空中で乾燥）約３２０ｇ
　（収率８５ｚ）を得た。

ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）　：　Ｒｆ　　Ｏ，４
３（１：　１ト）） 元素分析　Ｃ２ｏＨ３ｏｏ３として Ｊ１算値Ｃ，７５，４２；　Ｈ，９，５０゜実　′Ａ＋
＋＋　　イ直　　Ｃ，？　６．０２；　　　Ｈ，９，８
９゜４−〜ｎ−デシルーＬ辷運す０口」〕 Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチφケミカル・カンパニー（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｇｏ、）から入−ｒし
たパラジウム飽和炭素、カタログ番号２０，５Ｈ−９）
　２０グラム及びβ−（ｐ＝ｎ−デシル）−ベンツイル
プロピオン＠（１５０ｇ。

０．４７モル）を酢ｆｉｇ　　（３５０ＩＩＩＬ）と　
ＩＬのバール（Ｐａａｒ）ホンへ中テ混合シタ。）＋２
　）−Ｅ　ｊＪ　３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）及
び５０℃で反応を開始した。木素縫の減少に伴って温度
が突然上昇することが認められた。反応混合物の薄層ク
ロマトグラフィは反応が完了したことを示した。熱時に
ガラスフィルターろ過により触媒を除去した。ろ液を室
温で結晶させた。

結晶性生成物をろ過により回収した。ろ液を冷却５した
後に生成した第二収敏の生成物もまた回収した。ＫＯ）
ｌ上、真空下で乾燥後の全収量は　１００ｇ（６８％）
であった。融点二８７〜６８℃。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，６８（１：　ｌ　（ｖ／ｖ）　Ｅ
ｔＯＡｃ：トルエン（シリカゲルプレー１・）） 元素分析　Ｃ２ｏＨ３２０２として 計　算　イｆｌ　　　Ｇ、　　　？８．９０．　　　Ｈ
，１０，５０゜実測値Ｃ，７Ｂ、３９；　Ｈ，１０，７
０゜？−ｎ−デシルー１−テトラロンの１ ４−（ｐ−ｎ−デシル）−フェニル醋酸（３０ｇ、　９
８．７ミリモル）及びポリリン酸（１５０ｇ）の混合物
を、すべての固体が溶融するまで油浴」二で加熱した。

加熱を１５０°Ｃ（内部温度）まで」二重させ、混合物
を３０分激しくＩＷ拌した。次に、反応物を室温まで冷
却し、氷水３００ＩｌｌＬ及びエチ）ｌｙ　ｘ−−７ル
１５０ｍＬ　ｆｆｉ処理した。混合物を３０分間室温で
攪拌後、該層を分けし、次いで１５０ｍＬエチルエーテ
ルで２回洗浄した。合わせた有機相を飽和Ｎａ０文水溶
液１５０ｍＬで洗浄した。エーテルを留去し、その残渣
をクーゲルロール（Ｋｉｉｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留装置　
（アルドリッチ参ケミカル―カンパ＝　−（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、））を用い−ｃ　’Ｉ
Ｋ留した。生成物は　１１］０’Ｃ−２００℃１０．１
＋＊ｍＨｇの融点を有した。淡黄色油状物の収量はｌ１
ｇ（３９％）であった。

ＴＬＣ：　：　Ｒｆ　Ｏ，３４１トルエン　（シリカゲ
ルプレート）） 元素分析　Ｃ２ｏＨ３ｏｏとして １〕１算値Ｃ，８３，９０；　Ｈ１＋０．７０゜実測値
Ｃ，８５，Ｃ３，Ｈ，１０，８３゜ナトリウムメトキシ
ド（５，４ｇ　、　４０．５ミリモル）、キ酸エチル（
７，４ｇ　、　１００　ミリモル）及び乾燥トルエン１
００ｍＬの４１，１合物を水浴中、小活性雰囲気（Ｎ７
又はアルゴン）下で冷却した。乾燥トルエン１００ｍＬ
に溶解した？−ｎ−デシルー１−テトうａ　７　（１１
，５ｇ　。

４０ミリモル）の溶液を高速攪拌しながら添加した。水
浴を除去して１反応混合物を室温で４時間攪拌した。反
応混合物を木１００ｍＬ及び６ＮＨｃ見１００ｍＬで処
理した。有機層を分離し、飽和ＮａＧ文５０ｍＬで２回
洗浄し、無水Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４，１＝　テ乾燥し、ろ
過し、次いで蒸発させ全てのトルエンを除去した。油状
残渣を、更に精製することなく次の反応のために用いた
。

ＴＬＣ：　Ｒｆ＝　　０．５６（）ルエン　（シリカゲ
ルプレート））　、　　５！　ＦｅＣｌ３溶液を噴霧後
、スポットは暗褐色に変化した。

先の反応工程からの油状残渣を乾燥ピリジン（１２０ｍ
Ｌ）と混合した。この溶液を窒素雰囲気下０’Ｃ（水浴
）で攪拌した。この溶液を塩化ベンゾイル３０ｍＬで処
理した。塩化ベンゾイルの添加後、不溶性塩化ピリジニ
ウムが混合物中に認められた。

反応物を室温で２時間撹拌した。生成物を氷水（４００
ｍＬ）中に激しく攪拌しながら注いだ。淡いクリーム色
の固体をろ過により回収し、冷水で十分に洗浄した。僅
かに湿った固体を熱無水エタノール（１２０ｍＬ）より
再結晶した。白色固体（１４ｇ、７−ｎ−デシル−１−
テトラロンに基づいた収率８７％）を回収した。融点は
ｅａ−ｅｅ℃であった。

Ｔ［；　：Ｒｆ　　ｏ、４ｏ　（）ルエン　（シリカゲ
ルプレー元素分析　Ｃ２８Ｈ３４０３として Ｉｉｌ算値Ｃ，８０，３４；　Ｈ，８，１９゜実測値Ｃ
，８０，０５；　Ｈ，８，２７゜？−ｎ−デシルー２−
メチルー１−ナフト−ルの２　″不活性雰囲気下におい
て、２−ベンゾイルオキシメチレン−７−ｎ−デシル−
１−テトラロン（１４ｇ。

３３．５ミリモル）及びＰＤ／Ｃ（３，５ｇ）の混合物
にシクロヘキセン（＋７５ｉＬ）を淫加した。不活性雰
囲気をＭ［持しながら、混合物を力１１熱還流した。出
発原料の生成物への転換を３時間後にＴ　Ｌ　Ｇで測定
した。全ての出発原料が反応した後、混合物を室温まで
冷却した。触媒をろ過により除去し、次いで熱トルエン
５０ｍＬで２回洗Ｍ−した。合わせたろ液を少量になる
まで蒸発させた。生成物をプレツブ（Ｐｒｅｐ）−５０
０シリカゲルカラム　（ウォーターズφアソシ工−ショ
ン、ミルフォード、エムニー（ＷａｔｅｒｓＡｓｓｏｃ
ｉａｔｉｏｎ、　Ｎｉ１ｆｏｒａ、　ＨＡ）より入手し
た高圧シリカゲル調製カラム）を用いて精製した。トル
エンを移動相として用いた。生成物画分をプール１７、
次いで、真空下で一晩蒸発乾固した。乳白色の固体（９
，０ｇ　；収率９０％）を回収した。融点は６ｉ５−６
７℃であった・ ＴＬＣ：　Ｒｆ＝Ｏ，［（５（）ルエン　（シリカゲル
プレート）） 生成物スポットを短波ｉＵＶ光で照射したところピンク
色に呈色した。

元素分析　Ｃ２□Ｈ３ｏＯとして 計算値Ｃ，８４，５０；　）Ｉ、　！０．１３゜実測値
Ｃ，８４，４９；　Ｈ，１０，７２゜？−ｎ−デシルー
２−メチルー１−す７１・−ル（４，５ｇ　。

１５．１ミリモル）及び２，６−シクロロキノンー４−
クロロイミド（３，ｏｇ　、　１４．３ミリモル）をア
セトン（１５０、Ｌ）に溶解した。この溶液を炭酸カリ
ウム、溶液７００ｍＬ（０，１ＪｐＨＪ０．０）　テ処
理した。コノ溶液を室温で１０分間激しく攪拌した。反
応混合物のｐＨを１、ＯＮ　８０文で２．８に調整した
。混合物を１５分間撹拌した。ろ過により赤色固体が回
収され、次いで水で十分に洗浄した。この固体をトルエ
ンに溶解し、ガラス繊維紙でろ過して不溶物質を除去し
た。ろ液を儂縮し、プレツブ（Ｐｒｅｐ）−５００シリ
カゲルカラムで、移動相としてトルエンを用いて精製し
た。生成物画分をプールし、蒸発乾固した。ｎ−へキサ
ン（１００ｍＬ）を用いて残渣を結晶化し、生成物（３
，９ｇ　、収率５８％）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ＝０．２６　＋１−ルエン　（シリカゲ
ルプレート）） プレート上で０．ＩＮ　ＮａＯＨを用いて処理したとこ
ろ褐色スポットは紫青色に変った。

元素分析　Ｃ２□Ｈ３１Ｎ０２ＣＩ２としてル１算値Ｃ
，ｅｓ、ｓ４；　Ｈ，６，５？、　Ｎ、　２．９７゜実
測値Ｇ、　ｅａ、ａａ；　Ｈ，６，８５；　Ｎ、　２．
９７゜７−デシル〜ＭＥＤＰＩＮ　１０．８層ｇ（ミリ
グラム）及びナフト−１５−クラウン−５（２，３，５
，８，８，！３，１１．１２−才クタヒドロナフト［２
，３−ｂｌ−１，４，？、１０．１３−ペンクオキサシ
クロベンタデカン）　２４＋ｓｇを含有するアセトン混
合物を調製した。溶媒を窒素気流下で除去した。

次に乾燥固体を７０重量％のシクロヘキサノン、１２モ
ノ−％の塩化ヒニル／塩化ビニリデン共重合体、１８重
量％のフタル酸ジエチル（可塑剤）、及びトライｔ−７
（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｘ−１００（非イオン性界面活性剤
の１重帛二％アセトン溶液、ローム・アンド・ハース、
カンパニー　（Ｒａｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ、　Ｇｏ、
）より入手）６０ｐ、Ｌからなるフィルム溶液４ｇと合
わせた。この程合物をうず巻混合器（マｏｒｔｅｘ　ｍ
１ｘｅｒ）を用いて均質化し、次に、コダール（ＫＯＤ
ＡＲ）シクロヘキサノン／テレフタル酸ジメチレン共重
合体（ラスドロ・カンハニー（Ｌｕｓｔｒｏ　Ｇｏ、）
）チャネル化プラスチ・ンクフィルム片にに、０．０３
ｃｍ　（１０ミル（０，０１インチ））間隙を有するド
クターブレードを用いて延Ｉｊｕ　ｌ、て薄いフィルム
とした。乾燥フィルムの厚さは約０．００８　ｃｍ　（
約３ミル）である。

この試験手段を、種々のＫＧ文濃度を含む水性試験試料
を用いて評価した。各試料は　１５．５ＢｍＭＮａＣｌ
及びｓｓ、ａｓ　ＣＡＰＳ　Ｈ衝液［３−（シクロヘキ
シルアミノ）プロパンスルホン酸］であり、Ｌｉ０）１
でｐＨ１０に調整した。それぞれのＫＣＩ濃度は０゜０
．３３．０．６７及び１．０ｍＭであった。

試験手段フィルム部分を、試験試料４０マイクロリンド
ル（ｇＬ）と共に装置することにより評価を行い、反射
率の変化をセラライザー（ＳＥＲＡＬＹＺＥＲ”）反射
分光光度Ａ１（エイムズ・ディビジョン・オプ・マイル
ス・ラボラトリーズ、インコーボレーテ／ド（Ａｍｅｓ
　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｉｌｅｓ　Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ。

Ｉｎｃ、））中で１分間監視した。

反射率の値（Ｕは次式に従って　（Ｋ／Ｓ）に変換され
た。

（１−Ｒ）２ （Ｋ／Ｓ）＝　□ Ｒ 式中、Ｒは試験具からの反射率の部分であり、Ｋは定数
であり、Ｓは特定の反射媒体の光散乱係数である。

上式は周知のクベルカームンク（Ｋｕｂｅｌｋａ−Ｍｕ
ｎｋ）の等式　（ゲスタフ・コルトゥーム（Ｇｕｓｔａ
ｖ　Ｋｏｒ−ｔｉｉｍ）、“Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ　
５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ″、　１０Ｂ−１１１頁、ス
ブリンガーーフｘルラーグ（Ｓｐｒｉｎｇ［！ｒ　Ｖｅ
ｒ−ｌａｇ）、ニューヨーク（１９６９）を参照）の単
純化されたものでる。データは、時間に対する　（Ｋ／
Ｓ）として下表に示しである。

［Ｋ”　］（ｍＭ）　　　　　　（Ｋ／Ｓ）秒−１００
，００１１５１ ０・３３　　　　　　０．００７８７９０、ｆｆ７　　
　　　　、０．０１２９５１・０　　　　　　０．０１
９０９ 上表より明らかなように、時間に対する　（Ｋ／Ｓ）の
変化率はカリウム濃度によって変動する。

丈ｍ　　不Ｊニム２２Ｌ乙＆Ｌ工」二人」二↓Ｌ召５ム
タナフトー１５−クラウン−５６ｍｇの代りにパリノマ
イシン６ｍｇを用いた他は実施例２と同様にして試験り
段フィルムを調製し、得られた試験手段フィルムを評価
した。データは次表に示したとおりである。

［Ｋ”　］（ｍＷ）　　　　　　（Ｋ／Ｓ）秒−１００
，００１！８２ ０．３３　　　　　　０．００７５５４０．６？　　　
　　　　０．０１３３１１．０　　　　　　　０．０１
８５７ このデータは、カリウム濃度と（Ｋ／Ｓ）の変化率の間
に直接の相関関係があることを示している。

笈り皇」　Ｌエノノ」二しζ旦工Ｊに［ユヒＬ）盈ナフ
ｌ−１５−クラウン−５１２ｍｇの代りにパリノマイシ
ン　１２ｍｇを用いた他は、実施例２と同様にして、試
験手段フィルムを調製し、得られた試験手段フィルムを
評価した。データは次表に丞したとおりである。

［Ｋ＋］（ｍＭ）　　　　　　（Ｋ／Ｓ）秒−１００，
０００７４４９ （１３３０，００８３１４ ０，８？　　　　　　　０．０１２５１’ＯＯ，０＋８
９８ このデータは、カリウム濃度と（Ｋ／Ｓ）の変化率の間
に直接の相関関係があることを示している。

Ｌ庭遺」　イオノフオアとしてパリノマイシンを７−ゾ
シルーＭＥＤＰＩＮ　ノ量を５．４ｍｇとし、塩化ビニ
ル／塩化ビニリデン共重合体のフタル酸ジエチルに対す
る比を８．５５　：　２＋、４５（ｖｆｉＡ　Ｌｔ　）
　ニ調整し、ナフト−１５−クラウン−５の代りにパリ
ノマイシン　１２ＩＩ１ｇを用いた他は実施例２と同様
にして、試験手段フィルムを調製し　ｉｌＩられた試験
手段フィルムを評価した。

水性試験試料は、０．０．３３．０．８７．１．０．２
．０及び３．０ｍＭ濃度のＫＯ又を含有した。更に、各
溶液は４Ｂ、６７ｍＭ　ｔ７）　　ＮａＣ１、Ｇ６．ｔ
３７ｍＨ（ｒ）　ＧＡＰＳヲ７１＋右し、ＬｉＯＨを用
いて滴定しｐＨ１Ｏに調整した。

反射二↑ぺのデータは次表に示したとおりである。

［Ｋ”　］（ｍＭ）　　　　　　（Ｋ／Ｓ）秒−Ｉｏ　
　　　　　　　　　　　　　０．００１００８０．３３
　　　　　　　　　　０．０１０９００．６７　　　　
　　　　　　０．０１７８７１・０　　　　　　　　　
　　０．０２８７２２．０　　　　　　　　　　　０．
０４３２１３．０　　　　　　０．０５３３０ このデータから明らかなように、この試験手段は、カリ
ウム濃度と、時間に対する（Ｋ／ｓ）の変化率の間には
直接の相関関係があることを示していた。

フタル酸ジエチルの代りに等量のフタル酸ジペンチルを
用いた他は実施例２と同様にして、試験手段フィルムを
調製し、得られた試験手段フィルムを評価した。

水性試験試料は実施例５と同様であり、次のデータ表に
示したようなＭＣＩを含有した。

［Ｋ”　］（ｍＷ）　　　　　　（Ｋ／Ｓ）秒−１００
，０００５０７０ ０，３３０，００４０４１ ０，６？　　　　　　　　　　０．００７０２０１．５
　　　　　　　　　　０．０１３９１３・ＯＯ，０２１
９５ これらのデータはカリウム濃度と、時間に対する（Ｋ／
Ｓ）の変化率の間に直接の相関関係があることを示して
いる。

１墓を二　すトリウム　試　ニー ７−プシルーＭＥＤＰＩＮ　１０．８ｍｇのアセトン溶
液及びすトリウムリカンドＩ　　［Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−ト
リヘプチル−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”−トリメチル−４，４’
、４″−プロピリデントリス−３−オキサブチルアミド
１５ｒａｇのテトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）溶液を混
合し、次いで溶媒を窒素気流下で除去した。この乾燥固
体に０．５ｇのフィルム溶液を訟加した。後者は、７０
重昂％のシクロヘキサノン、８．５５重量％の塩化ビニ
ル／１１１化ビニリデン共重合体及び２１．４５重砥％
のフタル酩ジペンチルから成る。この混合物をうず巻程
合器を用いて均質化し、この均質化物をコタール（ＫＯ
ＤＡＲ）フィルム」二に、　０．０３ｃｍ（１０ミル）
のドクターブレードを用いて延展し−Ｃフィルムとした
。乾燥フィルムの厚さは約０．０１ｃｍ（３ミル）であ
った。

水性ナトリウム試験試料を、試験−１段の評価のために
調製した。各々は８’８．！３８ｍＭのＣＡＰＳを含有
し、ＫＯ）ｌを添加してｐＨを１０に調整した。それぞ
れ０、　＋１．１１ｍＭ及び２２．２２ｎ＋Ｍ　ｆＨ度
のＮａＧ　ｌを含有する試料を調製した。

試験り段のす］・リウム検出能を評価するために、試験
試お１４０ルＩ、を試験手段フィルム部分に施し、８４
０　ｎｍにおける反射率を２分間に亘って、セラライザ
ー（ＳＥＲＡＬＹＺＥＲ）反射分光光瓜計中で監視した
。反射率の値は実施例２と同様にして　（Ｋ／Ｓ）伯に
変化した。時間に対する（Ｋ／Ｓ）の変化率と、各すト
リウム濃度は次表に示したとおりである。

（Ｎａ″］ｍＭ　　　　　　（Ｋ／Ｓ）秒−１００，０
０１４５９ １１、１１０，００３１４８ ２２，２２０，００４３５４ このデータは、ナトリウ１、濃酸と’＋ｌ！ｆ間に対す
る（Ｋ／Ｓ）の変化−（べの間に直接の相関関係がある
ことを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式： （式中、Ｒ′は水素原子又は低級アルキルを表ゎし、Ｗ
   は中級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲンもしくは擬ハ
   ロゲンを表わす。） で示される新規化合物。 ２、　１’１′がｎ−デシル基である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、Ｒ′がメチル基である特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ４、　　Ｘが塩素原子である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ５、次式： （式中、Ｒ′は水素原子又は低級アルキルを表わし、Ｒ
   １は中級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲンもしくは擬
   ハロゲンを表わす） で示される新規化合物の製造方法であって、（中級アル
   キル）ベンゼン　（１）を無水コハク酸と反応させ、（
   中級アルキル）ベンゾイルプロピオン酸（ＩＩ）を形成
   し、 次いで、（ＩＩ）を還元し脱水して７−（中級アルキル
   ）−１−テトラロン（ｍ）を形成し、（ｍ）をアルキル
   化して２−ヒドロキシ（低級アルキリデン）−７−（中
   級アルキル）−１−テトラロン（ＩＶ）を形成し、 （ＩＶ）をアシル化して２−アシロキシ（低級アルキリ
   デン）−７−（中級アルキル）−１−テトラロン（ｖ）
   を形成し、 （Ｖ）をシクロアルケンの存在下に反応させて７−（中
   級アルキル）−２−（低級アルキル）−１−ナフトール
   （Ｖｌ）を形成し、 （ＶＩ）を２，６−シハロキノンー４−ハロイミド　（
   ■）と反応させて、前記式で示される化合物を形成し。 次いで、該化合物を単離することを特徴とする製造方法
   。 Ｔ１．　　（Ｉ）がｎ−デシルベンゼンである特許請求
   の範囲第５項記載の製造方法。 ７、　アルキル化の段階が２−ヒドロキシルメチリデン
   −７−（中級アルキル）−１−テトラロンを製造するよ
   うに遂行される特許請求の範囲第６項記載の製造方法。 ８、（■）カ２．８−ジクロロキノンー４−クロロイミ
   ドである特許請求の範囲第７項記載の製造方法。