DE69415979T2 - Calix(4)Arene - Google Patents

Calix(4)Arene

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    • C07C245/02—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides
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    • C07C245/10—Azo compounds, i.e. compounds having the free valencies of —N=N— groups attached to different atoms, e.g. diazohydroxides with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with nitrogen atoms of azo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine neue chemische Verbindung, die Anwendung der Verbindung als Wirkungskomponente in einem calciumempfindlichen Sensor und einen calciumempfindlichen Sensor, welcher die Verbindung enthält. Genauer gesagt ist die Verbindung ein Derivat von Calix[4]aren.
  • Calixarene umfassen eine Klasse von cyclischen Verbindungen, die aus p-Alkylphenolen und Fomaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base hergestellt werden. Calixarene sind in Gutsche CD. Calixarenes. Acc Chem Res 1983; 16: 161-70 beschrieben. Die von Gutsche CD für Calix[4]aren, Calix[6]aren und Calix[8]aren vorgeschlagenen Syntheseverfahren sind in Organic Synthesis 1989; 68: 234- 46 beschrieben.
  • Calix[4]aren wird üblicherweise wie folgt dargestellt:
  • oder
  • oder,
  • oder
  • und der systematische Name gemäß IUPAC für Calix[4]aren ist:
  • Pentacyclo[19,3,1,13,7,19,13,115,19]-octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26), 21,23-dodecaen-25,26,27,28-tetrol.
  • Die Ionenbindungseigenschaften von Calixarenen sind in letzter Zeit erkannt worden, siehe z. B. Arduini A et al. The preparation of a new lipophilic sodium selective ether ester ligand derived from p-t-butylcalix[4]arene. Tetrahedron 1986; 42: 2089-100 und Arduini A et al. p-t-butylcalix[4]arene tetra-acetamide: a new strong receptor for alkali cations. J Inclu Phenom 1988; 6: 119-34. Die Verwendung von Calixarenen in ionenselektiven Elektroden ist in den folgenden wissenschaftlichen Druckschriften und Patenten beschrieben:
  • Kimura K et al. Lipophilic calix[4]arenes ester and amide derivatives as neutral carriers forsodium ion-selective electrodes. Chem Lett 1988; 615-16;
  • Cadogan A et al. Sodium-selective polymeric membrane electrodes based on calix[4]arene Ionophores. Analyst 1989; 114: 1551-54;
  • Cunningham K et al. Sodium-selective poly(vinyl chloride) membrane ion-selective electrode based on a novel calix[4]arene Ionophore. Analytical Proceedings 1991; 28: 294-96;
  • Harns SJ et al. European Patent Application No. EP 0490631. Ion selective electrodes; und
  • Shono et al. Japanese Patent Publication 1-250750 (1989). Sodium ion-selective membrane electrode.
  • Für bestimmte Anwendungen sind optische ionenselektive Sensoren gegenüber ionenselektiven Elektroden bevorzugt. Optische Sensoren auf der Basis von Calixarenen und/oder die Ionenbindungseigenschaften von Calixarenen sind in den folgenden wissenschaftlichen Druckschriften beschrieben:
  • Deng G ef al. Light-responsive metal encapsulation in calix[4]arene. Chem Lett 1992; 1287-90;
  • Shimizu et al. Chromogenic calix[4]arene. Chem Lett 1991; 2147-50;
  • Kubo Y et al. New chromoionophores based on indoaniline dyes containing calix[4]arene. Tetrahedron Lett 1991; 32: 7419-20;
  • Jin T et al. A fluorescent calix[4]arene as an inframolecular eximer-forming Na&spplus; sensor in nonaqueous solution. J Chem Soc Chem Commun 1992: 499-501;
  • McCarrick M et al. Novel chromogenic ligands for lithium and sodium based on calix[4]arene tetraesters. J Chem Soc Chem Commun 1992: 1287-89;
  • King AM et al. A highly selective chromoionophore for potassium based upon a bridged calix[4]arene. J Chem Soc Chem Commun 1992: 582-84; und
  • Kubo Y et al. Synthesis of a 1,3 bis(indoaniline)-derived calix[4]arene as an optical sensor for calcium ion. J Chem Soc Chem Commun 1993: 305-307.
  • Die einzige veröffentlichte Arbeit, die sich bisher mit einem calciumempfindlichen optischen Sensor auf Calixarenbasis beschäftigt, ist somit die vorstehend erwähnte Druckschrift von Kubo aus dem Jahre 1993.
  • Aus den von Kubo offenbarten Daten ist offensichtlich, daß die Selektivität für Calciumionen gegenüber Kalium- und Natriumionen unzureichend ist, wenn der optische Sensor zur Messung von physiologischen Flüssigkeiten wie Blut, Plasma, Serum usw. verwendet werden soll.
  • Ferner kann Kubo's Calixarenverbindung keine Sterilisierung aushalten. Die Verbindung wird zerstört, wenn sie einer Sterilisierung durch Strahlung oder einer Sterilisierung durch ETO unterzogen wird. Aufgrund der Tatsache, daß es bei einigen physiologischen Anwendungen, insbesondere bei der invasiven Anwendung, unbedingt erforderlich ist, sterilisierte Sensoren zu verwenden, sind Sensoren auf der Basis der Calixarenverbindungen von Kubo für diese Anwendungen nicht geeignet.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Calix[4]aren-Verbindung mit verbesserten Selektivitätseigenschaften für Calciumionen bereitzustellen, welche während der Sterilisierung stabiler ist als gegenwärtige calciumempfindliche Calix[4]aren- Derivate.
  • Die Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Calix[4]aren-Verbindung gelöst, wobei diese Verbindung durch die allgemeine Formel
  • gekennzeichnet ist,
  • worin
  • X -OH, -OR¹, -NR²&sub2; oder Morpholino bedeutet,
  • wobei R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet und R² ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und
  • Z -N=N-Ar, -CH=CH-Ar, -CH=CZ¹Z² oder
  • bedeutet,
  • wobei Z¹ und Z² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -SO&sub2;OR³, -SO&sub2;NHR³, -SO&sub3;H, -COOR³, -COONR³&sub2;, -COONHR³, -COOH, -CHO, -COR³, -F, -Cl und -Br, R³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet und Z¹ und Z² nicht beide -H sind;
  • Y¹ und Y² jeweils ausgewählt sind aus =O, =N-CN und =C(CN)&sub2;; und
  • Ar bedeutet
  • (Substituiertes Phenyl),
  • (Substituiertes 1-Naphthyl), oder
  • (Substituiertes 2-Naphthyl),
  • und R&sup4;, R&sup5;, ...R²² jeweils ausgewählt sind aus -H, NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -F, -Cl, -Br, -SOR²³, SO&sub2;R²³, -SO&sub2;CH&sub2;OH&sub2;OR²&sup4;, -SO&sub2;OR²³, -SO&sub2;NHR²³, -SO&sub3;H, -COOR²³, -CONR²³&sub2;, -CONHR²³, -COOH, -CHO und -COR²³, wobei R²³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und R²&sup4; -H, -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder -SO&sub3;K bedeutet,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar Phenyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; der Phenylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 1-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup9;, R¹&sup0;, ...R¹&sup5; der 1-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 2-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R¹&sup6;, R¹&sup7;, ...R²² der 2-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen des Typs (I), worin Ar eine Phenylgruppe mit mindestens einem Sulfoxylat-Substituenten ist, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel
  • worin R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; jeweils ausgewählt sind aus -H und -SO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OR²&sup4;; wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup8; nicht alle -H sind, R²&sup4; die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und X -OH oder -OR¹ ist, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen des Typs (II), worin R²&sup4; -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder -SO&sub3;K ist, da diese Verbindungen sich dafür eignen, kovalent an Polymere mit verfügbaren -OH-Gruppen, z. B. Cellophanverbindungen, gebunden zu werden.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen des Typs (I), worin Ar eine Phenylgruppe mit mindestens einem Substituenten des Typs -NO&sub2;, -CN, -Cl bedeutet, insbesondere Verbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (II),
  • worin R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; jeweils aus -H, -NO&sub2;, -CN und -Cl ausgewählt sind, R&sup4;, R&sup5;, ..R&sup8; nicht alle H sind, und X -OH oder -OR¹ bedeutet, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen des Typs (II), worin mindestens einer der Substituenten R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; der Phenylgruppe -NO&sub2; ist und die anderen -H sind, insbesondere 4-Nitrophenyl und 2,4-Dinitrophenyl.
  • Die Erfindung betrifft auch die Anwendung von einer beliebigen der vorstehend erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (II) und der vorstehend erwähnten besonders bevorzugten Verbindungen als Wirkungskomponente in einem calciumempfindlichen Sensor.
  • Die Erfindung betrifft auch einen calciumempfindlichen Sensor mit einem calciumempfindlichen Bereich, der eine immobilisierte calciumempfindliche Wirkungskomponente enthält, wobei der calciumempfindliche Sensor dadurch gekennzeichnet ist, daß die calciumempfindliche Wirkungskomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel
  • ist, worin
  • X -OH, -OR¹, -NR²&sub2; oder Morpholino bedeutet,
  • wobei R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet und R² ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und
  • Z -N=N-Ar, -CH=CH-Ar, -CH=CZ¹Z² oder
  • bedeutet,
  • wobei Z¹ und Z² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -SO&sub2;OR³, -SO&sub2;NHR³, -SO&sub3;H, -COOR³, -COONR³&sub2;, -COONHR³, -COOH, -CHO, -COR³, -F, -Cl und -Br, R³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet und Z¹ und Z² nicht beide -H sind;
  • Y¹ und Y² jeweils ausgewählt sind aus =O, =N-CN und =C(CN)&sub2;; und Ar bedeutet
  • (Substituiertes Phenyl),
  • (Substituiertes 1-Naphthyl), oder
  • (Substituiertes 2-Naphthyl),
  • und R&sup4;, R&sup5;, ...R²² jeweils ausgewählt sind aus -H, NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -F, -Cl, -Br, -SOR²³, SO&sub2;R&sub2;&sub3;, -SO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OR²&sup4;, -SO&sub2;OR²³, -SO&sub2;NHR²³, -SO&sub3;H, -COOR²³, -CONR²³&sub2;, -CONHR²³, -COOH, -CHO und -COR²&sup4;, wobei R²³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und R²&sup4; -H, -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder-SO&sub3;K bedeutet,
  • mit der Maßgabe, daß, wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar Phenyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; der Phenylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 1-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup9;, R¹&sup0;, ...R¹&sup5; der 1-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 2-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R¹&sup6;, R¹&sup7;, ...R²² der 2-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß.
  • Besonders bevorzugte calciumempfindliche Sensoren enthalten als Wirkungskomponente eine beliebige der vorstehend erwähnten bevorzugten Verbindungen.
  • Der calciumempfindliche Bereich muß so angeordnet sein, daß er bei der Benutzung des Sensors mit der Probe in Kontakt kommt. Somit muß sich der calciumempfindliche Bereich an der Oberfläche des Sensors befinden, welche der Probe zugewandt ist.
  • Für praktische Anwendungen ist die calciumempfindliche Wirkungskomponente meistens in einer Polymermembran immobilisiert.
  • Um einen guten Kontakt zwischen einer Probe, deren Calciumgehalt bestimmt werden soll, und der calciumempfindlichen Wirkungskomponente zu gewährleisten, ist die Polymermembran vorzugsweise eine hydrophile Polymermembran, insbesondere eine Membran, die von einer der folgenden Verbindungen bereitgestellt wird: Celluloseacetat, Cellophan, Cuprophan, Polyvinylacetat, Polyhydroxyethylmethacrylat (poly-HEMA) oder ein anderes Hydrogel.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt der calciumempfindliche Bereich eine calciumdurchlässige Membran, und die calciumempfindliche Wirkungskomponente befindet sich in einem der Membran benachbarten Teilraum des Sensors.
  • Der Sensor kann als sogenannter Eintauchsensor ausgebildet sein, welcher gewöhnlich stabförmig ist, wobei sich sein calciumempfindlicher Bereich an einem Ende des Sensors auf der Oberfläche des Sensors befindet, die der Umgebung zugewandt ist. Der Sensor kann auch einen Teil einer Meßküvette darstellen, die zur Aufnahme einer Probe vorgesehen ist. Im letztgenannten Fall stellt der Sensor meistens einen Teil der Wand der Meßküvette dar. Die Meßküvette kann zur einmaligen Verwendung vorgesehen sein oder als integraler Bestandteil eines Analysators zur Bestimmung des Calciumgehalts in Proben, vorzugsweise physiologischen Proben, vorgesehen sein.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Experimente und in Verbindung mit der Abbildung weiter beschrieben, worin:
  • Fig. 1 Absorptionsspektren für eine erfindungsgemäße bevorzugte Calix[4]aren-Verbindung in Abwesenheit von Metallionen und mit Zugabe von Kalium-, Natrium- und Calciumionen zeigt;
  • Fig. 2 Absorptionsspektren für die gleiche Calix[4]aren-Verbindung mit variierendem Gehalt an Calciumionen zeigt.
  • Die in Fig. 1 und Fig. 2 gezeigten Spektren werden mit einem Absorptionsspektralphotometer des Typs Kontron UVIKON-860 aufgezeichnet. Beide Figuren zeigen ein Spektrum einer Lösung von 5,5·10&supmin;&sup5; Mol/l der nachstehend beschriebenen Verbindung (4), d. h. 5,17-Bis(4-nitrophenyldiazo)-26,28-dihydroxy-25,27-bis(ethoxycarbonylmethoxy)calix[4]aren in 96% Ethanol/Tetrahydrofuran (2 : 1 Vol/Vol.). In der Figur ist die Verbindung (4) als "Ligand" bezeichnet. In Fig. 1 werden auch Spektren der gleichen Lösung gezeigt, zu der 6,67·10&supmin;³ Mol/l Natrium-, Kalium- bzw. Calciumperchlorat zugegeben wurde. Es zeigt sich, daß die Zugabe der Calciumionen den Absorptionspeak um 100 nm von 397 nm zu 497 nm verschiebt, wogegen die Zugabe von Natrium- und Kaliumionen nur zu einer vernachlässigbaren Änderung des Absorptionsspektrums führt.
  • Fig. 2 zeigt neben dem Spektrum der Lösung des reinen Liganden Spektren der gleichen Lösung, zu der variierende Mengen von Calciumionen zugegeben wurden, die Calciumkonzentrationen von 3,33·10&supmin;&sup6;; 6,67·10&supmin;&sup6;; 3,33·10&supmin;&sup5;; 6,67·10&supmin;&sup5;; 3,33·10&supmin;&sup4;; 6,67·10&supmin;&sup4;; 3,33·10&supmin;³ und 6,67·10&supmin;³ mMol/l entsprechen. Wie man sieht, variiert die Extinktion eindeutig mit variierenden Calciumkonzentrationen am Absorptionspeak. Somit ist es möglich, ein mathematisches Modell oder eine Eichkurve aufzustellen, aus der der Gehalt an Calciumionen in einer unbekannten Probe bestimmt werden kann.
    • Experimentalteil Qualitative Bestimmung von Calcium mit einem Glassensor
  • 2 mg der nachstehend beschriebenen Verbindung (6), d. h. 5,17-Bis-(2,4-dinitrophenyldiazo)-26,28-dihydroxy-25,27-bis(hydroxycarbonylmethoxy)calix[4]aren werden einem Gemisch aus 2,3 ml Wasser, 2,5 ml Methanol und 2,5 ml Tetramethoxysilan zugegeben. Unter Rühren werden 5 Tropfen 0,1 M KOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage lang zum Gelieren (Bilden eines Glases) in einem Becherglas (6 cm Durchmesser) stehengelassen und anschließend 2 Stunden bei 40ºC im Vakuum getrocknet.
  • Das gebildete Glas wurde anschließend gründlich mit verdünntem HCl und destilliertem Wasser gewaschen.
  • Ein Stück des Glases wurde mit 0,1 M wäßrigen Lösungen von Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Calciumchlorid in Berührung gebracht. In der Lösung von Calciumchlorid änderte sich die Farbe des Glases. In der Lösung von Natriumchlorid und Kaliumchlorid gab es keine visuell erkennbare Farbänderung.
    • Herstellung von Calix[4]aren-Verbindungen und Zwischenprodukte dafür
  • Die hergestellten Verbindungen werden durch Daten für den Schmelzpunkt, NMR, IR, durch das mittels Massenspektrophotometrie bestimmte Molekulargewicht und durch das Ergebnis einer Elementaranalyse gekennzeichnet.
  • Die Schmelzpunkte wurden mit einem digitalen Thermometer gemessen.
  • Die NMR-Daten wurden mit den folgenden Instrumenten aufgezeichnet: Bruker AM-100, Bruker AM-250 und Varian Unity 400-Spektrometer.
  • Die IR-Spektren wurden unter Verwendung der KBr-Methode mit einem Perkin Eimer FT-IR 1760X-Spektrometer aufgezeichnet.
  • UV/Vis-Spektren wurden bei Raumtemperatur mit einem Kontron UVIKON-860 und einem Perkin Eimer Lambda-9 gemessen.
  • Einige der Mikroanalysen weichen stärker voneinander ab, als man normalerweise akzeptieren würde. Dies ist auf die unvollständige Entfernung von kleinen neutralen Molekülen zurückzuführen, die in dem lipophilen Hohlraum von Calix[4]aren eingeschlossen sind, z. B. Lösungsmittelmoleküle wie CH&sub2;Cl&sub2;, EtOAc, Toluol usw.
    • 25,27-Dihydroxy-26,28-bis(ethoxycarbonylmethoxy)calix[4]aren (1)
  • 1 g (2,4 mMol) Calix[4]aren, 0,33 g (2,4 mMol) wasserfreies K&sub2;CO&sub3; und 0,79 g (0,53 ml; 4,7 mMol) Ethylbromacetat werden in einem 100 ml Rundkolben miteinander vermischt und 50 ml trockenes CH&sub3;CN wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird mit CH&sub2;Cl&sub2;/5% HCl extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit MeOH verrieben und zum Sieden erhitzt und auf 5ºC abgekühlt, anschließend filtriert und mit MeOH gewaschen.
  • Ausbeute: 1,0 g (71%).
  • Schmelzpunkt [176-177]ºC
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 14,19, 31,54, 61,42, 72,40, 119,16, 125,82, 128,22, 128,54, 129,20, 133,18, 152,40, 153,04, 169,90
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (100 MHz) 1,35(t, 6H, J = 7,20 Hz), 3,39 (d, 4H, J = 13 Hz), 4,38 (q, 4H, J = 7,20 Hz), 4,48 (d, 4H, J = 13 Hz), 4,72 (s, 4H), 6,71-7,42 (m, 12H), 7,62 (s, 2H) M&spplus; (e/z) = 597
  • Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub6;O&sub8; (596,36): C, 72,50; H, 6,04
  • Gefunden: C, 72,67; H, 6,26.
    • 5,17-Diformyl-26,28-dihydroxy-25,27-bis(ethoxycarbonylmethoxy)calix[4]aren (2)
  • 2 g (3,4 mMol) 1 und 6,0 g (4,6 ml; 52 mMol) α,α-Dichlormethylmethylether werden in 100 ml CHCl&sub3; gelöst. 20 g (11,6 ml; 105 mMol) TiCl&sub4; wird langsam aus einem Tropftrichter zugegeben, wobei die Temperatur unter 30ºC gehalten wird. Die Lösung färbt sich dunkelrot und nach 30-45 Minuten (gefolgt von Dünnschichtchromatographie) bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 5% HCl/Eis gelöscht und mit 2 · 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase ist purpurrot, wahrscheinlich aufgrund der Bildung von Titankomplexen, welche durch mehrere Extraktionen mit halbkonzentriertem HCl zersetzt werden können. Die organische Phase wird mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, wobei sich eine gelbliche Verbindung ergibt.
  • Ausbeute: 2,5 g (100%)
  • Schmelzpunkt: [180-182]ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) (100 MHz) 1,35 (t, 6H, J = 7,20 Hz), 3,50 (d, 4H, J = 13,0 Hz), 4,35 (q, 4H, J = 7,20 Hz), 4,45 (d, 4H, J = 13,0 Hz), 4,71 (s, 4H), 6,75-7,25 (m, 6H), 7,61 (s, 4H), 8,70 (s, 2H), 9,77 (s, 2H)
  • IR (KBr): 1682 cm&supmin;¹ (s, C=O Formyl), 1752 cm&supmin;¹ (s, C=O Ester), 3364 cm&supmin;¹ (b, -OH) M&spplus; (m/e) = 653
  • Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub0; (654,38): C, 69,74; H, 5,81
  • Gefunden: C, 65,03; H, 5,50 (+ ein unverbrannter Rest!).
    • Diesterdichinon (3)
  • 2,1 g (4,7 mMol) TI(NO&sub3;)&sub3;·3H&sub2;O wird unter N&sub2; in einen 500 ml-Kolben gegeben und in einem Gemisch aus 150 ml absolutem EtOH und 100 ml trockenem MeOH gelöst. Eine Lösung von 0,50 g (0,84 mMol) 1 in 50 ml CHCl&sub3; wird rasch hinzugegeben. Die Lösung färbt sich sofort gelb und nach 2-3 Minuten bildet sich ein Niederschlag. Nach 15-30 Minuten langem Stehen unter Rühren gefolgt von Löschen mit 20 ml H&sub2;O wird 10% HCl tropfenweise zugegeben, bis der Niederschlag aufgelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter zusammen mit 100 ml CHCl&sub3; und 50 ml H&sub2;O überführt. Die organische Phase wird isoliert und mit Mg&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Die Reinigung erfolgt auf Siliciumdioxid mit 2% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel und die gelbe Bande mit einem Rf = 0,45 wird gesammelt.
  • Ausbeute: 0,340 g (66%).
  • Schmelzpunkt [203-206]ºC
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 13,54, 29,84, 62,07, 70,64, 70,78, 124,93, 129,32, 129,77, 132,87, 147,38, 170,39, 186,76, 187,76
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ(250 MHz) 1,21 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 3,05 (d, 4H, J = 12,9 Hz), 3,88 (d, 4H, J = 12,9 Hz), 4,02 (s, 4H), 4,25 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 6,61 (s, 4H), 6,66 (s, 4H)
  • IR (KBr): 1677 cm&supmin;¹ (s, C=O Chinon), 1738 cm&supmin;¹ (s, C=O Ester)
  • M&spplus; (m/e) = 625
  • Analyse. Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub1;&sub0;TlCl (864,18): C, 50,03; H, 3,70
  • Gefunden: C, 47,21; H, 3,56 (+ ein unverbrannter Rest!).
    • 5,17-Bis(4-nitrophenyldiazo)-26,28-dihydroxy-25,27-bis(ethoxycarbonylmethoxy)- calix[4]aren (4)
  • 0,50 g (0,84 mMol) 1 wird unter Rühren in 50 ml THF und 3 ml Pyridin gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gekühlt. 0,58 g (2,45 mMol) 4-Nitrophenyldiazoniumtetrafluoroborat wird in kleinen Mengen zugegeben, um sicherzustellen, daß die Temperatur 5ºC nicht überschreitet. Nach 2 Stunden langem Rühren und Kühlen läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und die Reaktion wird weitere 14 Stunden lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der rote Feststoff wird in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 2 · 50 ml 5% HCl extrahiert. Die organische Phase wird mit MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei es einen roten fließfähigen Feststoff ergibt. Der Feststoff wird an einer kurzen Siliciumdioxid-Säule mit CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel gereinigt und nach der Entfernung des Lösungsmittels als Schaum isoliert. Der Schaum wird in einer kleinen Menge CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit EtOH gefällt, filtriert und mit EtOH gewaschen. Die sich dabei ergebende Substanz wird an der Luft getrocknet.
  • Ausbeute: 0,30 g (40%).
  • Schmelzpunkt [256-258]ºC
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 14,06, 31,33, 61,53, 72,38, 122,76, 124,59, 124,62, 125,87, 128,65, 129,55, 132,27, 145,67, 147,87, 152,13, 156,24, 157,84, 168,70
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (250 MHz) 1,37 (t, 6H, J = 7,2 Hz); 3,56 (d, 4H, J = 13,3 Hz), 4,37 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,52 (d, 4H, J = 13,3 Hz), 4,76 (s, 4H), 6,81 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,03 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,79 (s, 4H), 7,94 (d, 4H, J = 9,0 Hz), 8,34 (d, 4H, J = 9,0 Hz), 8,58 (s, 2H)
  • IR (KBr): 1522 cm&supmin;¹ und 1343 cm&supmin;¹ (s, -NO&sub2;), 1751 cm&supmin;¹ (s, C=O Ester), 3392 cm&supmin;¹ (b, -OH)
  • M&spplus; (m/e) = 895
  • Analyse: Berechnet für C&sub4;&sub8;H&sub4;&sub2;N&sub6;O&sub1;&sub2; (894,48): C, 64,45; H, 4,70; N, 9,39
  • Gefunden: C, 62,32; H, 4,76; N, 8,66.
    • 5,17-Bis(2,4-dinitrophenyldiazo)-26,28-dihydroxy-25,27-bis(ethoxycarbonylmethoxy)calix[4]aren (5)
  • 0,67 g (1,1 mMol) 3 wird in einem Gemisch aus 20 ml CHCl&sub3; und 20 ml MeOH gelöst. 1,0 g (2,5 mMol) 2,4-Dinitrophenylhydrazin (50% in H&sub2;O) wird in ungefähr 80 ml MeOH/CHCl&sub3; gelöst und unter Rühren zu der Lösung von 3 zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden fang zum Rückfluß erhitzt und 14 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird filtriert, wobei rote Kristalle erhalten werden. Die Kristalle werden in einer kleinen Menge CHCl&sub3; gelöst und mit MeOH verrieben, wobei glitzernde Kristalle erhalten werden.
  • Ausbeute: 0,65 g (61%).
  • Schmelzpunkt [254-256]ºC
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 12,73, 29,73, 60,19, 71,13, 118,77, 119,09, 124,24, 124,85, 126,64, 127,69, 128,29, 131,16, 144,58, 145,52, 147,67, 150,93, 157,61, 167,27
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (250 MHz) 1,38 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,56 (d, 4H, J = 13,3 Hz), 4,37 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,52 (d, 4H, 13,3 Hz), 4,76 (s, 4H), 6,81 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,03 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 8,45 (s, 4H), 8,49 (d, 4H, J = 9,0 Hz), 8,76 (d, 4H, J = 9,0 Hz), 8,84 (s, 2H)
  • IR (KBr): 1346 cm&supmin;¹ und 1535 cm&supmin;¹ (s, -NO&sub2;), 1747 cm&supmin;¹ (s, C=O Ester), 3401 cm&supmin;¹ (b, -OH)
  • M&spplus; (m/e) = 985
  • Analyse: Berechnet für C&sub4;&sub8;H&sub4;&sub0;N&sub8;O&sub1;&sub6; (984,48): C, 58,56; H, 4,06; N, 11,38
  • Gefunden: C, 57,69; H, 3,85; N, 11,12.
    • 5,17-Bis(2,4-dinitrophenyldiazo)-26,28-dihydroxy-25,27-bis(hydroxycarbonylmethoxy)calix[4]aren (6)
  • 0,10 g (0,1 mMol) 5 wird in 20 ml EtOH und 10 ml H&sub2;O gelöst und dann zum Rückfluß erwärmt. 0,07 g (0,6 mMol) Kalium-tert. butoxid wird zugegeben und die Reaktion wird 30 Minuten lang refluxiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 30 ml 5% HCl zugegeben und das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 5ºC abgekühlt. Der rote Niederschlag wird durch Zentrifugation gesammelt und zweimal mit H&sub2;O gewaschen. Der Niederschlag wird in einen Rundkolben mit EtOH überführt und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei ein rotes Pulver erhalten wird.
  • Ausbeute: 0,091 g (97%)
  • Schmelzpunkt > 345ºC
  • IR (KBr): 1345 cm&supmin;¹ und 1510 cm&supmin;¹ (s, -NO&sub2;), 1730 cm&supmin;¹ (s, C=O Säure), 3425 cm&supmin;¹ (b, -OH)
  • Analyse: Berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub1;&sub6; (928,44): C, 56,92; H, 3,45; N, 12,06
  • Gefunden: C, 54,73; H, 3,49; N, 11,40.
    • 5,17-Bis(1-dicyanovinylenindan-3-on)-26,28-dihydroxy-25,27-bis(ethoxycarbonylmethoxy)calix[4]aren (7)
  • 0,36 g (0,55 mMol) 2 und 0,25 g (1,3 mMol) 1-Dicyanovinylenindan-3-on werden in 20 ml absolutem EtOH unter Erwärmen gelöst. Die Lösung färbt sich rot und nach 2 Stunden dauerndem Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, anschließend wird der Niederschlag abfiltriert und mit EtOH gewaschen.
  • Ausbeute: 0,45 g (80%)
  • Schmelzpunkt [286-289]ºC
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 14,05, 31,10, 61,60, 72,39, 114,35, 114,57, 123,82, 124,80, 124,95, 125,63, 126,12, 126,29, 128,54, 129,56, 129,76, 130,86, 132,03, 134,39, 134,89, 136,99, 137,28, 139,44, 148,183, 151,80, 160,16, 162,83, 168,53, 190,72
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (250 MHz) 1,38 (t, 6H, J = 7,1 Hz), 3,57 (d, 4H, J = 13,4 Hz), 4,38 (q, 4H, J = 7,1 Hz), 4,46 (d, 4H, J = 13,4 Hz), 4,75 (s, 4H), 6,89 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 7,10 (d, 4H, J = 7,7 Hz), 7,23 (t, 2H, Jo = 7,2 Hz, Jm = 1,28 Hz), 7,76 (t, 2H, Jo = 7,2 Hz, Jm = 1,28 Hz), 7,93 (d, 2H, Jo = 7,2 Hz, Jm = 1,28 Hz), 8,24 (s, 4H), 8,67 (d, 2H, Jo = 7,2 Hz, Jm = 1,28 Hz), 9,10 (s, 2H)
  • IR (KBr): 1704 cm&supmin;¹ (s, C=O Indan), 1747 cm&supmin;¹ (s, C=O Ester), 2221 cm&supmin;¹ (m, CN), 3387 cm&supmin;¹(b, -OH)
  • M&spplus; (m(e) = 1005
  • Analyse: Berechnet für C&sub6;&sub2;H&sub4;&sub4;N&sub4;O&sub1;&sub0; (1004,62): C, 74,12; H, 4,38; N, 5,57
  • Gefunden: C, 72,29; H, 4,48; N, 4,88.

Claims (13)

1. Calix[4]aren-Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin
X -OH, -OR¹, -NR²² oder Morpholino bedeutet,
wobei R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet,
und R² ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und
Z -N=N-Ar, -CH=CH-Ar, -CH=CZ¹Z² oder
bedeutet,
wobei Z¹ und Z² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -SOR&sub3;, -SO&sub2;R³,
- SO&sub2;OR³, -SO&sub2;NHR³, -SO&sub3;H, -COOR³, -COONR³&sub2;, -COONHR³, -COOH, -CHO, -COR³, -F, -Cl und -Br, R³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und Z¹ und Z² nicht beide -H sind;
Y¹ und Y² jeweils ausgewählt sind aus =O, =N-CN und =C(CN)&sub2;; und
Ar bedeutet
(Substituiertes Phenyl),
(Substituiertes 1-Naphthyl), oder
(Substituiertes 2-Naphthyl),
und R&sup4;, R&sup5;, ...R²² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -F, -Cl, -Br, -SOR²³, SO&sub2;R²³, -SO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OR²&sup4;, -SO&sub2;OR²³, -SO&sub2;NHR²³, -SO&sub3;H, -COOR²³, -CONR²³&sub2;, -CONHR²³, -COOH, -CHO und -COR²³, wobei R²³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und R²&sup4; -H, -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder -SO&sub3;K bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar Phenyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; der Phenylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 1-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup9;, R¹&sup0;, ...R¹&sup5; der 1-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 2-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R¹&sup6;, R¹&sup7;, ...R²² der 2-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß.
2. Calix[4]aren-Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar eine Phenylgruppe mit mindestens einem Sulfoxylat-Substituenten bedeutet.
3. Calix[4]aren-Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; jeweils ausgewählt sind aus -H und -SO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OR²&sup4;; R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; nicht alle -H sind, R²&sup4; -H, -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder -SO&sub3;K bedeutet, und X -OH oder -OR¹ bedeutet, wobei R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet.
4. Calix[4]aren-Verbindung nach Anspruch 3, worin R²&sup4; -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder -SO&sub3;K bedeutet.
5. Calix[4]aren-Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar eine Phenylgruppe mit mindestens einem Substituenten des Typs -NO&sub2;, -CN oder Cl bedeutet.
6. Calix[4]aren-Verbindung nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
worin R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN und -Cl; R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; nicht alle -H sind, und X -OH oder -OR¹ bedeutet, wobei R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet.
7. Calix[4]aren-Verbindung nach Anspruch 1, worin
Z
bedeutet und X -OC&sub2;H&sub5; bedeutet;
Z
bedeutet und X -OC&sub2;H&sub5; bedeutet;
Z
bedeutet und X -OH bedeutet;
Z
bedeutet und X -OC&sub2;H&sub5; bedeutet;
8. Ein calciumempfindlicher Sensor mit einem calciumempfindlichen Bereich, der eine immobilisierte calciumempfindliche Wirkungskomponente enthält,
worin die calciumempfindliche Wirkungskomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel
ist, worin
X -OH, -OR¹, -NR²&sub2; oder Morpholino bedeutet,
wobei R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und R² ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und
Z -N=N-Ar, -CH=CH-Ar, -CH=CZ¹Z² oder
bedeutet,
wobei Z¹ und Z² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -SO&sub2;OR³, -SO&sub2;NHR³, -SO&sub3;H, -COOR³, -COONR³&sub2;, -COONHR³, -COOH, -CHO, -COR³, -F, -Cl und -Br, R³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet und Z¹ und Z² nicht beide -H sind;
Y¹ und Y² jeweils ausgewählt sind aus =O, =N-CN und =C(CN)&sub2;; und Ar bedeutet
(Substituiertes Phenyl),
(Substituiertes 1-Naphthyl), oder
(Substituiertes 2-Naphthyl),
und R&sup4;, R&sup5;, ...R²² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -F, -Cl, -Br, -SOR²³; SO&sub2;R²³, -SO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OR²&sup4;, -SO&sub2;OR²³, -SO&sub2;NHR²³, -SO&sub3;H, -COOR²³, -CONR²³&sub2;, -CONHR²³, -COOH, -CHO und -COR²³, worin R²³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und R²&sup4; -H, -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder -SO&sub3;K bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar Phenyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; der Phenylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 1-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup9;, R¹&sup0;, ...R¹&sup5; der 1-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 2-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R¹&sup6;, R¹&sup7;, ...R²² der 2-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß.
9. Calciumempfindlicher Sensor nach Anspruch 8, worin die calciumempfindliche Wirkungskomponente in einer Polymermembran, vorzugsweise einer hydrophilen Polymermembran immobilisiert ist.
10. Calciumempfindlicher Sensor nach Anspruch 8, worin die hydrophile Polymermembran aus Celluloseacetat, Cellophan, Cuprophan, Polyvinylacetat, Polyhydroxyethylmethacrylat oder einem anderen Hydrogel besteht.
11. Calciumempfindlicher Sensor nach Anspruch 8, worin eine calciumdurchlässige Membran eine äußere Oberfläche des calciumempfindlichen Bereichs bildet und die calciumempfindliche Wirkungskomponente sich in einem der Membran benachbarten Teilraum des Sensors befindet.
12. Calciumempfindliche Membran für einen calciumempfindlichen Sensor umfassend eine Matrix und eine immobilisierte calciumempfindliche Wirkungskomponente in der Matrix, worin die calciumempfindliche Wirkungskomponente eine Verbindung der allgemeinen Formel
ist, worin
X -OH, -OR¹, -NR²&sub2; oder Morpholino bedeutet,
wobei R¹ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-22 C-Atomen bedeutet
und R² ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12 C-Atomen bedeutet, und
Z -N=N-Ar, -CH=CH-Ar, -CH=CZ¹Z² oder
bedeutet,
wobei Z¹ und Z² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -SOR³, -SO&sub2;R³, -SO&sub2;OR³, -SO&sub2;NHR³, -SO&sub3;H, -COOR³, -COONR³&sub2;, -COONHR³, -COOH, -CHO, -COR³, -F, -Cl und -Br, R³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet und Z¹ und Z² nicht beide -H sind;
Y¹ und Y² ausgewählt sind aus =O, =N-CN und =C(CN)&sub2;; und
Ar bedeutet
R (Substituiertes Phenyl),
(Substituiertes 1-Naphthyl), oder
(Substituiertes 2-Naphthyl),
und R&sup4;, R&sup5;, ...R²² jeweils ausgewählt sind aus -H, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -F, -Cl, -Br, -SOR²³, SO&sub2;R²³, -SO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;OR²&sup4;, -SO&sub2;OR²³, -SO&sub2;NHR²³, -SO&sub3;H, -COOR²³, -CONR²³&sub2;, -CONHR²³, -COOH, -CHO und -COR²³, worin R²³ ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, und R²&sup4; -H, -SO&sub3;H, -SO&sub3;Li, -SO&sub3;Na oder -SO&sub3;K bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar Phenyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup4;, R&sup5;, ...R&sup8; der Phenylgruppe von H verschieden sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 1-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R&sup9;, R¹&sup0;, ...R¹&sup5; der 1-Naphthylgruppe von H verschie den sein muß, und wenn Z -CH=CHAr bedeutet und Ar 2-Naphthyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten R¹&sup6;, R¹&sup7;, ...R²² der 2-Naphthylgruppe von H verschieden sein muß.
13. Calciumempfindliche Membran nach Anspruch 12, worin die Matrix aus einem Polymermaterial, vorzugsweise einem hydrophilen Polymermaterial wie Celluloseacetat, Cellophan, Cuprophan, Polyvinylacetat, Polyhydroxyethylmethacrylat oder einem anderen Hydrogel besteht.
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