JPS59206384A - 新規１′−（４−ブロム−２−フルオルベンジル）−７′−クロル−スピロ〔イミダゾリジン−４，３−インドリン〕−２，２′，５−トリオン、その製造法及び前記化合物を含有し糖尿病合 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルＰ−ス還元酵素の有効々抑制剤である新
規１′−置換−スピロ〔イミダゾリジン−４，３′−イ
ンドリン）−２，２’、５−）ｌオンに関する。更に本
発明は、製薬組成物及び新規化合物の製造法に関する。

産業上の利用分野 アルＰ−ス還元酵素は、人体及び他の温血動物でアルド
ース、例えばグルコース及びガラクトースの相応するア
ルジトール、例えばそトぞれソルビット及びガラクチト
ールへの接触的変換を引受ける。アルジトールは細胞膜
には不十分に滲透し、いりたん形成されると、更に代謝
によってのみ除かれる傾向を有する。その結果アジトー
ルは細胞内で蓄積する傾向があり、これは例えば水晶体
、末梢神経組織及び腎ぞう内で形成し、内部の浸透圧を
高め、次いでこれは細胞自体の作用を破かいするか又は
損なう。更に高まったアルジトールはその代翻の異常な
水準をもたらし、これはそれ自体、細胞作用を損なう。

しかしながらアルドース還元酵素は比較的低い基質親和
力を有する。即ち比較的高゛濃度のアルドースの存在で
有効であるのに過ぎない。

か＼る高濃度のアルドースは、糖尿病（過剰量のグルコ
ース）及びガラクトース血症（ガラクトース」の臨床状
態で存在する。それ故アルドース還元酵素の抑制は、１
部分それぞれソルビット又はガラクチトールの蓄積によ
る持続性糖尿病又はガラクトース血症の合併症の進行を
下げるか又は阻止する場合に有用である。か＼る合併症
は、例えば斑点浮腫、白内障、網膜症、腎ぞう病症又は
傷ついた神経伝導である。

従来の技術 式Ｚ： Ｒａ 〔式中ａａは（１〜１２０）アルキル基、フェニル、ナ
フチルメチル文はシ′ンナミル基（これらの基の芳香族
環は、場合によりハロゲノ基１個又は２個を有する）を
表わすか、又はａａは場合により単独にハロゲノ、トリ
フルオルメチル、（１〜４０）アルキル、（１〜４０）
アルコキシ。

ニトロ、シアノ及びヒドロキシ基から選ばれた置換分１
個に２個又は３個を有するベンジル基を表わし、ベンゼ
ン環には場合によジハロゲノ、（１〜４０）アルキル、
（１〜４０）アルコキシ、ニトロ及びヒドロキシ基から
選ばれた置換分１個を有するか又はハロゲノ、（１〜４
０）アルキル及びニトロ基から単独に選ばれた置換分２
個を有する〕の一定の１′−置換−スピロ〔イミダゾリ
ジン−４，３′−インドリン〕−２、２’　、　５−　
トＩＪオン又はその製薬上認容性塩（しかしながらＲａ
がメチル、エチル、ｎ−ｆロピル又は非置換のベンジル
基を表わし、ベンゼン埋入が非置換の化合物を除く）は
、有用なアルドース還元酵素の抑制性を有することは公
知である（ヨーロツノぐ特許願第２８’Ｊ’０６Ａ１号
）。

発明が解決しようとする問題点 ところで、意外なことにもこの類の定義の範囲内に含ま
れず従来記載されてい々い特定の新規化合物及び５８９
ρｍで測定したその光学的右旋形は、有効なアルド７ス
還元酵素の抑制性を有することが判明した。

本発明によって、式中： のラセミ形又は右旋形の新規化合物１’−（４−ブロム
−２−フルオルベンジル）　−７’−クロル−スピロ〔
イミダゾリジン−４，３′−インドリン）−２，２’、
５−）リオン又はか＼る形の各々の塩が得られる。

式（Ｉ）の新規化合物の特別の塩は、例えば遊離酸の形
の前記化合物を単離、精製又は分割する際に役立つ塩５
例え゛ばそのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、バリウム、ストロンチウム、アルミニウム、亜鉛
、−鉄及び銀塩、又は光学活性形の有機塩基、例えば非
対称置換の炭素原子少くとも１個を有する光学活性形の
有機第４水酸化アンモニウム、例えばＮ、Ｎ。

Ｎ−）リアルキル−１−（置換）アルキルアンモニウム
ヒドロキシ）　ｂ　例エバＮ　、　Ｎ　、　Ｎ　　）リ
メチルー（１−フェニルエチル］アンモニウムヒＰロキ
シド又はＮ、Ｎ、Ｎ−）リメチル−（２−ヒＰロキシー
１−メチルー２−フェニル）エチルアンモニウムヒｒロ
キシドとの塩である。

本発明に包含される式（Ｉ）の新規化合物の他の特別の
塩は、例えば遊離酸の形の前記化合物の製薬上認容性塩
、例えば生理学上認容性陽イオンを放出する塩基との塩
５例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩（例えば
ナトリウム。

カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩）、アルミニ
ウム及びアンモニウム塩、及び有機アミン（例えばメチ
ルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリ
ジン、モルホリン′。

ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノールアミン
、Ｎ−メチルグルカミン及び水酸化テトラメチルアンモ
ニウム）との塩である。

問題点全解決するための手段 式（１）の新規化合物は、構造上類似化合物を製造する
ために公知の任意の方法、例えばヨーロツノぐ特許願第
２８９０６Ｎ１号に記載の方法を用いてラセミ形で製造
することができる。か＼る方法は本発明のもう１つの特
徴として得られ、次の好ましい方法で説明する： （ａ）１：Ｔ（４−ブロム−２−フルオルベンジル）−
７−クロルインドリン−２，３−−７オンを。

シアン化物塩及び炭酸アンモニウム又はカルバミン酸ア
ンモニウムと反応させる。

適当なシアン化物塩は、例えばアルカリ金属シアン化物
、例えばシアン化ナトリウム又は−カリウム又シアン化
テトラアルキルアン゛モニウム、例えばシアン化テトラ
メチルアンモニウムであ・る。

この方法は、文献で公知であるイミダゾリジン−２，４
−ジオンのプヒヤラー・ペルゲス合成（ヒダントイン）
の例である（　Ｏｈｅ＞１ｃａｌ　ＦＬｅ　−ｖｉｅｗ
ａ、１９５０年、４６巻、４２２〜４２５頁参照）。そ
れ枚方法は式（■）： のヒドロキシニトリル及び／又は式（■）：のアミノ−
ニトリルを経過して進行することができる。これらの中
間体は、一般に単離には十分に安定ではない。しかしな
がら、これらは方法（ａ）で、例えばインＰリンー２，
３−ジオンを、先づシアン化水素と反応させ５次いで炭
酸アンモニウム又はカルバミン酸アンモニウムド反応さ
せてＩＩｔｉ−生ぜしめることができる。同じようにし
て、インｒリン−２，３−・ジオンは、先づアンモニア
及びシアン化水素と反応させ、次いで二酸化炭素と反応
させてもよく、好まし、くけ炭酸アンモニア又はカルバ
ミン酸アンモニウムによって得られる。

一般に方法は適当な溶剤又は希釈剤、例えば（１〜４０
）アルカノール、例えばメタノール又はエタノール又は
好ましくは水を含有するエチレンクリコール又ハシエチ
レングリコニル中で例えば２０〜１００℃の範囲内の温
度で行なう。

炭酸アンモニウム又ハカルノ々ミン酸アンモニウムは、
必要によりその場で常法で形成してもよい。インＰリン
ー２．３−クオンの製造は、実施例に記載されている。

（ｂ）　　式： 〔式中ＦＬｂはアシル又はトリー〔（１〜４０）アルキ
ルシリルを表わす〕の化合物を、炭酸アンモニウム又ハ
カルノ々ミン酸アンモニウムと反応させる。

ａｂがアシルを表わす場合の特別のものは、例えば（１
〜６０）アルカノイル、例えばアセチル又ハフロピオニ
ル、フェニルスルホニル、トルエン−ｐ−スルホニル、
ベンゾイル又はペンジルオキシカルゼニルである。

ａｂがトリ〔（１〜４０）−アルキルシリルを表わす場
合の特別のものけ、例えばトリメチル。

シリルである。

゛方法（ｂ）は前述の方法（ａ）の別法であＬそれ故同
じ反応条件全使用してもよい。同じようにして、炭酸ア
ンモニウム又はカルノ々ミン酸アンモニウムは、必要に
よりその場で形成してもよい。

式（■）の原料は常法で得られる。即ちＲｂがアシルを
表わす式（ＩＶ）の化合物は、例えば１−（４−）四人
−２−フルオルベンジル）　−７−クロルインドリン−
？、３−ジオンを、適当なハロゲン化アシル（例えば塩
化ベンゾイル又はクロル蟻酸ベンジル）とシアン化ナト
リウム又は−カリウム及び水酸化ナトリウム又は−カリ
ウムの存在で塩化メチレン水溶液中で１５〜２５℃で反
応させて得られる。同じようにして、ａｂがトリー〔（
１〜４０）アルキル〕シリルヲ表わす式（ＩＶ）の化合
物は、例えば前述のインｐ　ＩＪノン−，３−ジオンを
、シアン化トリー〔（１〜４０）アルキル〕シリ°ル（
例えばシアン化トリメチルシリル）を１５〜４’０’Ｃ
で非水性溶剤。

例えば１．２−・ジメトキシエタン中で反応させて得ら
れる。

新規中間体の１−（４−ブロム−２−フルオルシンジル
）−７−クロルイントリンー２．３−ジオンは、例えば
相応する１−非置換インＰリンー２，３−ジオンを、゛
４−ブロムー２−フルオルベンジルハロゲン化物（殊に
臭什物又は塩化物）と適当な塩基、例えば水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム又は酢酸す）　ＩＪウムの存在で反応
させて得られる。

前記方法によって、式（Ｔ）のその塩基付゛加塩の形の
化合物が得られ、これは遊離酸の形に常法で、例えば無
機酸、例えば塩酸で処理して容易に変換することは明ら
かである。式（１）の化合物の遊離酸の形の他の塩は常
法で、例えば適当な塩基又は他のその塩と反応させて得
られる。

弐〇）の化合物の光学活性右旋形が必要な場合には、前
記化合物のラセミ形を、適当な有機塩基の光学活性形、
例えばＮ　’、　Ｎ　、　Ｎ　−）　ｊｌアルキル−（
１−フェニルエチル）アンモニウムヒ、ドロキシド、例
えばＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−（１−フェニールエチル
）アンモニウムヒドロキシドと反応させ、次いでこうし
゛て得られた塩のジアステレオマー混合物を、例えば適
当な溶剤。

例えば（１−Ｊ４０）アル°カノール（例えばメタノー
ル又はエタノール）、２−メトキシエタノール又は１．
２−ジメトキシエタン又はその混合物から分割結晶によ
って分離し、その後前記化合物の光学活性右旋形を、適
当な塩を酸で常法により、例えば鉱酸水溶液５例えば希
釈塩酸を用いて処理して単離する。

作用 生体内でアルドース還元酵素全抑制する性質は５次の標
準実験室試験で立証することができる。即ち、ねずみに
ストレプトシトシンを服薬させて糖尿病にする（著しい
糖尿が存在することによって立証される］。次いで動物
に試験化合物を２〜５日間毎日投与する。動物を最終投
与の２〜４＃間後に殺し、眼の水晶体及び／又は坐骨神
経を除去する。標準の処ｉ後に、各々の組織の残留ソル
ビットを、ポリトリメチルシリル誘導体に変換した後に
、ガス液体クロマトグラフィーによって測定する。次い
で生体内のアルドース還元酵素の抑制を、服薬させて糖
尿病にか＼りたねすみ群からの組織の残留ソルピットヲ
、服薬させなかった糖尿病のね、ずみ群及び服薬させな
かった正常なねずみ群の残留ソルビットと比較して評価
した。

更にアルドース還元酵素を抑制御する性質は、試験管内
で立証することができる。即ち、１部分純化したアルド
ース還元酵素が公知方法で牛の水晶体から単離される。

試験化合物で生じた、゛試験管内でア〃ドース全還元し
て多価アルコールニする。特にグルコースを還元シてソ
ルビットにするこの酵素の能力の抑制率は、標準分光光
度法を用いて測定する。

前述の生体内試験では、有効用１（ＢＤ）は経口用叶と
して定義される。この用敞では坐骨神経の残留ソルビッ
トの水準は、服薬させない正常のねずみの坐骨神経のソ
ルビットと同じ水準に減少する。この試験で式（１）の
新規化合物は、ラセミ形としては約１．７６１ＮＩ／ｋ
ｆ及び光学活性右旋形としては約０．６２１ｖ’／ｋｐ
のＥＤを有する。

同じようにして、前述の試験管内試験では式（Ｉ）の新
規化合物は、ラセミ形と、しては約２．４×１０−８Ｍ
及び光学活性右旋形としては約９．８×１０−９Ｍのｌ
０５０（グルコースを還元してソルピジトにする５０％
の酵素の能力程度に抑制するために必要な温度）を有す
る。

対照すると、ヨーロッパ特許ノ頓第２８９０６Ａ１号第
６頁に記載の好ましい化合物群は、前述の生体内試験で
は５〜２０■／ｋｇの範囲内の有効用量（ＦｉＤ）及び
前述の試験管内試験では１．６〜３．２　Ｘ　１０−８
Ｍの範囲内のｌ０５０を有する。

式（１）の化合物は、主として温血動物にアルドース還
元酵素で抑制効果を得るために、例えば毎日帆２５〜１
０ｍｇ／１ｗＯ用険で常習的に投与する（一般に経口）
。人体では必要によ９１人当り毎日５〜２５０■の範囲
内の音用針を分けて投与する。式（Ｉ）の化合物けり局
所的にアルドース還元酵素の抑制による治療又は予防効
果にｔｌ例えば酵素の抑制が必要な組織又は器官に対す
る局所的投与、例えば目に対する局所的投与によって投
与してもよい。投与する化合物の正確な量は、必然的に
使用する処方形による。

即ち、例えば溶液を投与する場合には２通常、０．００
１定論％まで含有する化合物の濃度を使用する。同じよ
うに軟膏を投与する場合には、通常２重！ｘ　％までの
化合物の濃度を使用する。

式（１）の化合物は、通常温血動物に特別の製薬処方物
の形で投与する。それ数本発明によって、式（１）の化
合物又はその製薬上認容性塩１種を、製薬上認容性希釈
剤又は担持剤と一緒に含有する製薬組成物が得られる。

組成物は経口投与に適当な形、例えば錠剤、カプセル、
顆粒、分散性粉末、シロップ−エリキシル、エマルジョ
ン、懸濁液又はゲルの形。

非経口投与には２例えば滅菌注射用水懸濁液又は溶液又
は油状溶液又゛は懸濁液の形、直腸内投与には、例えば
生薬の形５局所的投与には１例°えは殊に目に対しては
、視覚上認容性ｐＨｂ例え、ば７．０〜７．６の範囲内
で緩衝した軟膏、ゲル又は滅菌溶液の形であってもよい
。

局所的処方物は動物、例えば人又は伏の目に常法で糖尿
病性白内障又は網膜症を治療するために点滴剤又は点眼
剤を用いて船与してもよい。

組成物は、糖尿病又はガラクトース血症の治療に有効効
果を有する薬剤１種又は数種５例えば低血糖剤、例えば
トルブタミＰ１クロルプロノξミド又はグリベンクラミ
ドを含有していてもよい。

実施例 次に実施例につき本発明を説明する。

（１）すべての蒸発は、真空中の回転蒸発によって行な
った。

（１１）すべての操作は室温、即ち１８〜２６℃で行な
った。

０１Ｄ　　式（Ｉ）の最終生成物は、十分な微量分析値
を有していた。

（１ｖ）　　石油エーテル（沸点６０〜８０℃）は−ベ
トロールｇ□　ｇとして記載されている。

（Ｖ）　　収量は必ずしも得られる最大値ではない。

実施例１ ｌ−（４−ブロム−２−フルオルベンジル）−７−クロ
ル−イン）４１Ｊンー２．３−ジ：Ａ−ン（９６ｆ）を
エタノール（１５００−３にとかした攪拌懸濁液金、シ
アン化カリウム（２１，ｏｒ）及び炭酸アンモニウム（
３０ｏ　ｔ　）ヲ水（１５００−）にとかした溶液で処
理した。混合物音４５〜５０℃で４重間攪拌した。活性
カーボン（５０２）を加え、混合物を４５〜５０℃で更
に１時間攪拌した。熱混合物をけいそう土によって濾過
し、フィルターケーキをエタノール水溶液（２Ｘ２００
−：　１　：　ＩＶ／Ｖ）で６０℃で洗浄した。冷却ろ
液を０〜５℃でＩＯＭ−塩酸で酸性にしてｐＨ４にし、
沈殿固体ヲ涙過して採集し、水で洗浄し、空気乾燥した
。１　：　Ｉ　Ｖ／Ｖの酢酸エチル／ベトロール６０〜
８０から２回再結晶させると、（±Ｊ−１’−（４−ク
ロム−２−フルオルベンジル）　−７／−クロル−スピ
ロ〔イミダゾリジン−４，３Ｉ−インドリン）−２，２
’、５−トリオン（６０℃％融点２４０”〜２４２℃）
が得られた。

原料は１次のようにして得られたニ ア−クロル−インｒリンー２．３−ジオン（１５９）及
び炭酸カリウム＜１５ｆ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１００ｍ）にとかした懸濁液を攪拌し、４−ブ
ロム−２−フルオルベンジルブロミｐ　＜　２４．７　
ｔ　＞　＊クロルベンゼン（１００ｍｌ　）にとかした
溶液で処理した。

混合物を９０℃で５時間攪拌し、室温に冷却し。

水（５００ｍ）及びベトロール６０〜８０（５００−〕
の混合物で希釈した。水相’ｅ、１０Ｍ−塩酸で調節し
てｐＨ３にした。得られた混合物を濾過して分離した。

得られた固体をベトロール６０〜８０で、次いで水で洗
浄し、エタノールから再結晶させると、１−（４−ブロ
ム−２−フルオルベンジル）−７−クロル−インドリン
−２，３−ジオン（１５，５Ｆ、融点１６４〜１６６℃
）が得られた。

実施例２ （±）−１’−（４−’ブロムー２−フルオルベンジｋ
）−７’−クロルスピロ（４ミ／　ソＩ）　ｙ　−４３
／−インドリン）−２，２’、５’−）リオン（６４，
４ｆ　）を、（−）−Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ−）リメチル
ー（１−フェニルエチル）アンモニウムヒドロキシドを
メタノール（５８１７りにとかした０、２５３　Ｍ−溶
液にとかした。溶液を濾過し。

ろ液を蒸発させた。残渣を２−メトキシエタノール・（
１３２ｄ）にとかした。溶液を７０℃に加熱し、次いで
予め７０℃に加熱した１、２−ジメトキシエタン（４４
０ｍ）で希釈した。透明な溶液を０℃で４８時間保存し
、第４アンモニウム塩の結晶’ｒ濾過して採集した〔２
７ｆ：［α］Ｄ”＋２１．１°　（０，０’、９３　、
　　ＭｅＯＨ）　）。この生成物を、２−メトキシエタ
ノール（５５，３ｍｇ）及び１，２−ジメトキシエタン
（１８４ｆｎｌ）から再結晶させると、結晶［：　２０
　ｒ：（α）ｎ　　＋２２°（０，１，１１、ＭｅＯＨ
））が得られた。第３回の再結晶によって、結晶（１５
，８ｆ；（α〕Ｄ　十２１．９°（０，１，１２ＭｅＯ
Ｈ）　］。が得られた。こうして得られた結晶性塩（１
５，８ｆ　）　’（（メタノール（５０ゴ）Ｋとかし、
０．２５　Ｍ−塩酸水溶液（１０５ｍＪ）で処理した。

溶液を０℃で１夜冷却し、固体を濾過して除き、水で洗
浄し、真空下に五酸化燐上で乾燥すると、Ｉ’−（４−
ブロム−２−フルオルベンジル）　−７’−クロルスピ
ロ〔イミダゾリジン−４，゛３−インドリン〕−２，２
’、５−トリオンの（＋）−鏡像体［９，１ｆ：融点２
６０〜２６２℃、〔α：）Ｄ２３＋　１７．９゜（０，
０，８９、ＭｅＯＨ）　：］が得られた。

実施例３（すべて重置部） （＋）−１’−（４−ブロム−２−フルオルベンジル）
−７′−クロル−スピロ〔′イミダゾリジンー　４　、
３’−インドリン：ｌ−２，２’−５−１リオン（５０
部）、乳糖（２７部）及びとうもろこし澱粉（２０部）
の混合物を均一に攪拌し、とうもろこし澱粉（２部）と
水（４０部）とから形成したペーストを加え、均一に混
合した。得られた物質を１６メツシ五の篩に通し、６０
℃で乾燥し、２０メツシユの篩に通した。ステアリン酸
マグネシウム（１部）を得られた顆粒に加え、全体を常
用の装置で活性成分−１０ｑ。

２０■、５０■又は１００■を含有し治療のための経口
投与に適当な錠剤に圧縮した。

例　　４ （＋）　−１’−（４−ブロム−２−フルオルベンジル
）−７′−クロル−スピロ〔イミダゾリジン−４、３’
−インドリン）−２，２’、５−トリオン（Ａ）　（０
，４０４ｔ　）＠、水（２５ｔｄ）及び水酸化ナトリウ
ム（０，０４ｆ　）ｋ含有するエタノール（５−）にと
かした溶液を真空中で蒸発させると、相応するＡのナト
リウム塩が十分な微計分析を有する白色の固体として得
られた；実測値二０４・２．５％、Ｈ２，３％、Ｎ　８
．７チ：　０１７　Ｈｑ　Ｂｒ０６ＦＮ３０３　”Ｈ２
Ｏの必要値：０４２．６係、Ｈ２，３係、Ｎ８．８％。

スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ラセミ形又は右旋形の１’−（４−ブロム−２−
   フルオルベンジル）　−７’−クロルースを口〔イミダ
   ゾリジン−４，３′−インドリン〕−２，２’、５−）
   リオン又はその塩。 ２、右旋形の１’−（”４−ブロム−２−フルオルベン
   ジル］−７′−クロル−スピロ〔イミダソリジン−４，
   ３′−インＰリン：］−２，２’、５−トリオンである
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。 ３、　リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、
   ノ々リウム、ストロンチウム、アルミニウム、亜鉛、鉄
   及び銀の塩及び有機第４水酸化アンモニウムの光学活性
   形との塩から選んだ、特許請求の範囲第１又は第２項の
   いづれか１項に記載の塩。 ４、生理学上認容性陽イオンを放出する塩基との塩から
   選んだ、特許請求の範囲第１又は第２項のいづれか１項
   に記載の塩。 ５、　アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム
   及びアンモニウムの塩及び生理学上認容性陽イオン全放
   出する有機アミンとの塩から選んだ、特許請求の範囲第
   ４項記載の塩。 ６　医学で使用する特許請求の範囲第１項記載のラセミ
   形又は右旋形の１’−（４−ブロム−２−フルオルベン
   ジル）−７′−クロルースーロ〔イミダゾリジン−４，
   ３′−インドリン〕−２、２’　、　５−　）　１３オ
   ン又は生理学上認容性陽イオンを放出する塩基とのその
   塩。 ７、　右旋性第４アンモニウム塩Ａ＋Ｂ−（Ｂ−はＩＩ
   −（４−ブロム−２−フルオルベンジル）−９７′−ク
   ロル−スピロ〔イミダゾリジン−４゜３′−インドリン
   フ−２，シ′、５−トリオンの右旋形の陰イオンであり
   ｂ　Ａ＋はＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−（１−フェニルエ
   チル）−アンモニウムヒドロキシｒの左旋形の陽イオン
   である〕である、特許請求の範囲第３項記載の塩。 ８、　ラセミ形又は右旋形の１’−（’４−ブロムー２
   −フルオルベンジル）　−７’−クロル−スピロ〔イミ
   ダゾリジン−４，３１−インドリン〕７２　、２’　、
   　５−　ト１オン又はその塩を製造する方法において、 （ａ）　　１−（４−ブロム−２−７・ルオルペンジル
   ）−７−クロルインドリン、−２，３−ジ；ｔ７ｆ、シ
   アン化物塔及び炭酸アンモニウム又はカルバミン酸アン
   モニウムと反応させる；か又は （ｂ）　　式： 〔式中ａｂはアシル又はトリー〔（１〜４０）アルキル
   〕シリルを表わす〕の化合物を。 炭酸アンモニウム又はカルバミン酸アンモニウムと反応
   させ；次いで右旋形が必要な場合には、ラセミ形を適当
   な有機塩基の光学活性形と反応させ、続いてこうして得
   られた塩のジアステレオマー混合物を常法で分離し、必
   要な右旋形を適当な塩の酸性化によって単離し；塩が必
   要な場合如け、前記ラセミ形又は右旋形の遊離酸の形を
   適当な塩基と反応させることを特徴とする、ラセミ形又
   は右旋形の１’−（４−ブロム−２、−フルオルベンジ
   ル）　−７’−クロル−スピロ〔イミダゾリジン−４，
   ３′−インドリン〕−２，２’、５−）リオ／又はその
   塩の製造法。 ９、　ラセミ形又は右旋形の１’−（４−ブロム−２−
   フルオルベンジル）　−７’−クロル−スピロ〔イミダ
   ゾリジン−４，３′−インドリンフ−２，２’、５−ト
   リオン又は生理学上認容性陽イオンを放出する塩基との
   その塩を、製薬上認容性希釈剤又は担持剤と〜　緒に含
   有する製薬組成物。 １０、活性成分は、右旋形の１’−（４−ブロム−２−
   フルオルベンジル）　−７’−クロル−スピロ〔イミダ
   ゾリジン−４，３′−インドリン〕−２１２’　Ｉ　５
   −ト、　ｌオン又は生理学上認容性陽イオン全放出する
   塩基とのその塩である、特許請求の範囲第９項記載の組
   成物。 １１、経口、非経口、直腸又は局所投与に適当な形であ
   る、特許請求の範囲第９又は第１０項のいづれか１項に
   記載の組成物。 １２．１−（４−ブロム−２−フルオルベンジル）ニア
   ークロルインＰリン−２，３−−ｊオン。