HU191685B

HU191685B - Process for preparung spiro-imidazolidine-indoline derivatives

Info

Publication number: HU191685B
Application number: HU841733A
Authority: HU
Inventors: David R Brittain; Robin Wood
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1983-05-05
Filing date: 1984-05-04
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS59206384A; GR73868B; EP0125090A3; IE841112L; PT78527A; PT78527B; ES8506715A1; NZ208059A; EP0125090A2; NO841778L; HUT34195A; IL71735A0; IE57356B1; ES532215A0; FI841786A; AU2773184A; DK223484A; EP0125090B1; US4581366A; DK223484D0

Description

(57)KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az (1) képletű, racént vagy jobbraforgató 1 -)4-bróm-2-fluor-benz.il/-7 -klór-spirofimidazolidin-4,3 -indol:n]-2,2 5-trion és sói előállítására, oly módon, hogy 1 -/4-bróm-2-fhior-benzil/-7-klór-indolirt-2,3-diont egy cianid-sóval és ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatnak, majd kívánt esetben a raceniátból elkülönítik a jobbralorgató izomert, cs/vagy kívánt esetben a szabad savként kapott terméket sóvá alakítják.

A találmány szerint előállított vegyületek aldóz-leduktáz enzimgátló hatással rendelkeznek, és gyógyszerként alkalmazhatók.

(!)

A találmány tárgya eljárás új, 1 -szubsztítuált-spiro-[imidazolidin4,3’-indolin]-2,2 5-trion vegyület és az azt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyület erős aldóz-reduktáz enzimgátló hatással rendelkezik.

Ismert, hogy az aldóz-reduktáz enzim a melegvérűek szervezetében (köztük az emberi szervezetben) katalizálja az áldozok (például glükóz és galaktóz) átalakulását a megfelelő alditokká (például szorbittá és galaktittá). Az alditok nehezen hatolnak át a sejtmembránokon, és általában csak további biológiai bomlás révén távolíthatók el. Ennek következtében az alditok könnyen felhalmozódhatnak azokban a sejtekben (így például a szemlencse, a perifériás idegszövetek és a vese sejtjeiben), amelyekben képződtek, növelik a sejtek belső ozmózisnyomását, és ezáltal megszüntetik vagy jelentősen rontják a sejtek működését. Ezen túlmenően a megnövekedett aldit-szint hatására a szervezetben a normálist meghaladó mértékre nőhet az alditok biológiai bomlástermékeinek szintje, ami ugyancsak egyes sejtfunkciók megszüntetéséhez vagy romlásához vezethet. Ismert az is, hogy az aldóz-reduktáz enzim viszonylag kis szubsztrátum-affinitással rendelkezik, azaz csak viszonylag nagy koncentrációjú aldóz jelenlétében fejti ki hatását. Ilyen nagy aldóz-koncentráció észlelhető a klinikai diabeteses és galaktózémiás állapotokban (túlzott mértékű glükóz-, illetve galaktóz-szint). Következésképpen az aldóz-reduktáz enzim működését gátló anyagok alkalmasak a hosszantartó diabetes vagy galaktózémia olyan kísérő tüneteinek kiküszöbölésére, vagy visszaszorítására, amelyek legalább részben a szorbit vagy galaktit felhalmozódására vezethetők vissza. Ilyen kísérő tünetekként említhetjük például a foltos ödémát, szürkehályogot, ideggyengeséget, a retina-bántahnakat és a vese-elégtelenséget.

Korábbi kutatásaink során (28 906 Al sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés) megállapítottuk, hogy a (Z) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazhatók sóik - a képletben

R¹ 1-12 szénatomos alkilcsoportot, az aromás gyűrűn adott esetben egy vagy két halogénatomot hordozó fenil-, naftil-metil- vagy cinnamilcsoportot, vagy az aromás gyűrűn adott esetben, egy, két vagy három halogén-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-. ciano- és/vagy hidroxil-szubsztituenst hordozó benzilcsoportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egyetlen szubsztituensként halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitrovagy hidroxilcsoport, vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport és/vagy nitrocsoport kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy ha az A-val jelölt benzolgyűrű szubsztituálatlan R csak metil-, etil-, n-propil- és szubsztituálatlan benzilcsoporttól eltérő jelentésű lehet gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Azt tapasztaltuk, hogy a (Z) általános képletű vegyületek körébe eső, azonban eddig még konkrétan le nem írt 1 (4-bróm-2-fluor-benzil)-7 -klór-spiro[imidazolidin-4,3 indolinj-2,2„-trion és e vegyület jobbraforgató izomerje (az optikai forgatóképcsséget 589 nm hullámhosszon mértük) a rokonszerkezetű vegyieteknél lényegesen nagyobb mértékben gátolja az aldóz-reduktáz enzim működését.

A találmány tárgya tehát eljárás racém vagy jobbraforgató (I) . képletű 1 ’(4-bróm-2-flt}or-benzil)-7’-klór-spiro[imidazolidin-4,3 -indolin}-2,2 ,5-trion és sói előállítására.

Az (I) képletű új vegyület sói például a szabad sav elkülönítési, tisztítási és rezolválási műveleteiben felhasználható sók, így a lítium-, nátrium-, kálium-, kálcium-j bárium-, stroncium-, alumínium-, cink-, vas- és ezüstsók, továbbá az optikailag aktív szerves bázisokkal, például legalább egy aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazó szerves kvaterner ammónium-hidroxidokkal, így az Ν,Ν,Ν-tríalkil-l-(szubsztituált)-alkil-animónium-hÍdroxidokkal képezett sók lehetnek. Az utóbbiak közül példaként az N,N,N-trimetil-(l -fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal és az N,N,N-trimeti!-(2-hidroxi-l -metil-2-fenil-etil)-ammóniuin-hidroxiddal képezett sót említjük meg.

Az (I) képletű új vegyület előző sói a szabad sav gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sói, így az alkálifémsók, alkáliföldfémsók (például nátrium, kálium·, magnézium-, és kalciumsók), alumíniumsók, valamint a szerves aminokkal (például metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel, morfolinnal, piperazinnal, etanol-aminnal, tri-etanol-aminnal, N-metil-glükaminnal és tetra-metilamniónium-hidroxiddal) képezett sók lehetnek.

Az (I) képletű új vegyületet a rokonszerkezetű származékok szintézisére alkalmas bármely módszerrel, így például a 28 906A1 sz, közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A legelőnyösebb eljárásváltozatokat az alábbiakban ismertetjük. A találmányunk szerinti eljárás értelmében l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-diont egy cianid-sóval és ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk.

Cianid-sóként például alkálifém-cianidokat, így nátrium vagy kálium-cianidot vagy tetra-alkil-ammónium-cianidokat, így tetra-metil-ammónium-cianidot használhatunk fel.

Ez az eljárásmód az imidazolidin-2,4-dionok (hidantoinok) előálb'tására alkalmas, jól ismert Bucherer-Berg szintézis egyik változata (E. Ware: Chemical Reviews 46, 422425 (1950)). A reakció a (II) képletű hidroxi-nitril és/vagy a (III) képletű amino-nitril képződésén keresztül zajlik le, ezek a közbenső termékek azonban rendszerint nem elég stabilok ahhoz, hogy a reakció során elkülöníthetők legyenek. Az eljárást úgy végezhetjük, hogy a kiindulási indolin-2,3-dion-vegyületet először hidrogén-cianiddal, majd ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a kiindulási indolin-2,3-dion-vegyületet először ammóniával és hidrogén-cianiddal, majd széndioxiddal reagáltatjuk. Az utóbbi reagenst általában ammónium-karbonátból vagy -karbamátból képezzük.

A reakciót rendszerint oldószer vagy hígitószer, például 14 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, vagy etilén-glikol vagy dietílén-glikol jelenlétében végezzük. Az utóbbi oldószer célszerűen vizet is tartalmaz. A reakciót például 20—100°C-on hajthatjuk végre.

Az ammónium-karbonátot vagy -karbamátot szükség esetén magában a reakcióelegyben alakíthatjuk

191.685 ki ismert módszerekkel. A kiindulási indolin-2,3-dionvegyület előállítását a példákban részletesen ismertetjük.

Az (I) képletű vegyület továbbá oly módon is előállítható, hogy egy (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben R± acilcsoportot vagy tri-(l4 szénatomos alkil)-szilil-csoportot jelent, ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk.

A (IV) általános képletű vegyületekben R. acilcsoportként például 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot, így acetil- vagy propioncsoportot, fenil-szulfonil-, ρ-toluol-szulfonil-, benzoil-, vagy benzll-oxi-karbonil-csoportot jelenthet.

R, tri-(14 szénatomos alkil)-szilil-csoportként például trimetil-szilil-csoportot jelenthet.

Az utóbbi eljárásváltozat az oltalmi igényünkbe tartozó eljárásváltozat módosított formájának tekinthető, következésképpen a két reakciót hasonló körülmények között hajthatjuk végre. Szükség esetén az ammónlum-karbonátot vagy -karbamátot magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például az R, helyén acilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása során l-(4-bróm-2-iluor-benz.il)-7-klór-indolin-2,3-diont nátrium- vagy kálium-cianid és nátrium vagy kálium-hidroxid jelenlétében vizes metilén-kloridban, 15 25 C-on a megfelelő acil-halogeniddel (például benzoil-kloriddal vagy klórhangyasav-benzil-észterrel) reagáltatunk. Az R. helyén tri-(14 szénatomos alkil)-szilil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-diont nemvizes oldószerben, így 1,2-dimetoxi-etánban, 15—40 C-on tri-{14 szénatomos alkil)-szilil-cianiddal, például trimetil-szilíl-cianiddal reagáltatunk.

A kiindulási anyagként felhasznált l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-dion új vegyület. Ezt a vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, az 1-es helyzetben szubsztituálatlan indolin-2,3-dión-vegyületet bázis, például káliumhidroxid, káliumkarbonát, vagy nátrium-acetát jelenlétében

4-bróm-2-fluor-benzil-halogeniddel, célszerűen a megfelelő -bromiddal vagy -kloriddal reagáltatjuk.

Az előzőekben ismertetett eljárásváltozatok során az (1) képletű vegyületet racém elegyként, bázissal képezett addíciós só formájában kapjuk. A sóból ismert módszerekkel, például szervetlen savval (így sósavval) végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel az (1) képletű savat. Az (1) képletű savat ismert módszerekkel, például a megfelelő bázissal vagy sóval reagáltatva sóivá alakíthatjuk.

A racém (I) képletű vegyületböl a következőképpen különíthetjük el a jobbraforgató izomert: Aracén (I) képletű savat optikailag aktív szerves bázissal, előnyösen optikailag aktív Ν,Ν,Ν-trlalkil-0-fenil-eti])-ammónium-hidroxiddal, például Ν,Ν,Ν-trimetil-(l -fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a kapott diasztereomer sópárt ismert módon, például megfelelő oldószerből, igy 14 szénatomos alkanolból (például metanolból vagy etanolból), 2-metoxi-etanolból, 1,2-dimetoxi-etánból vagy ezek elegyeiből végzett átkristályosítással elválasztjuk egymástól, végül a jobbraforgató izomer sójából ismert módon, például híg vizes ásványi savval, így híg vizes sósavoldattal végzett kezeléssel felszabadítjuk a savat.

Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló hatást a következő laboratóriumi módszerrel vizsgáljuk in vivő körülmények között: Patkányokon streptozotocin-adagolással diabetest idézünk elő (a diabetes fellépését az állatok súlyos gliikózuriája jelzi), majd □ « az állatoknak 2-5 napon át naponta beadjuk a vizs^υ gálandó vegyületet. Az utolsó hatóanyag-dózis beadása után 2-4 órával az állatokat leöljük, és kiemeljük az állatok szemlencséit és/vagy ülőidegét. A szervpreparátumokat ismert módon feldolgozzuk, majd a szövetekben gáz-folyadék-kromatográfiás méréssel meghatározzuk a szorbit-szintet (a meghatározás előtt a szorbitot poli-trimetil-szilíl-származékává alakítjuk). Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló hatás értékelése során az így mért adatokat diabeteses, kezeletlen állatok, valamint egészséges, kezeletlen állatok szöveteiben mért szorbit-színttel hasonlít20 juk össze.

Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló hatást in vitro körülmények között is vizsgálhatjuk. Szarvasmarhák szemlencséiből ismert módon részlegesen tisztított aldóz-reduktázt különítünk el, majd ismert __ spektrofotometriás módszerrel meghatározzuk, hogy a vizsgált hatóanyag jelenlétében hány százalékkal csökken a polialkohollá redukált aldóz (elsősorban a szorbittá redukált glükóz) mennyisége.

Az in vivő körülmények között végzett vizsgálatban azt az orálisan beadott hatóanyag-mennyiséget

3Q tekintjük hatásos dózisnak (ED), amelynek hatására az ülőidegben mért maradék-szorbit-szint az egészséges, kezeletlen patkányok ülőidegében mért szorbit-szinthez hasonló értékre csökken. Ebben a kísérletben az (1) képletű új vegyület ED-értéke körülbelül 1,76 mg/kg (racém elegy), illetve körülbelül

0 ,62 mg/kg (jobbraforgató izomer) volt. Az in vitro körülmények között végzett vizsgálatban az (I) képletű vegyület IC ^-értéke (a glükóz szorbittá redukálását 50%-bán gátló koncentráció) körülbelül 2,4 x 10⁸ mól (racém elegy), illetve körülbelül

9,8 x 10⁹ mól (jobbraforgató izomer) volt.

Az in vitro körülmények között végzett vizsgálatban az (I) képletű vegyület IC^-értéke (a glükóz szorbittá redukálását 50%-ban gátló koncentráció) körülbelül 2,4 x 10I⁸ mól (racém elegy), illetve körülbelül 9,8 x 10^e°9 mól (jobbraforgató izomer) ^v0^' ° összehasonlításként közöljük, hogy a 28 906A1 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 6. oldalán felsorolt, előnyös hatású vegyületek ED-értéke a fent ismertetett, in vivő körülmények között végzett vizsgálatban 5-20 mg/kg, IC 5 θ-érté ke pedig

5Q a fent ismertetett, in vitro körülmények között végzett vizsgálatban 1,6-3,2 x 10'⁸ mól volt.

Az (I) képletű vegyületet az aldóz-reduktáz enzim működésének gátlása céljából rendszerint szisztematikusan (előnyösen szájon át) adjuk be a kezelendő melegvérűeknek. A hatóanyag napi dózisa példá55 ul 0,25-10 mg/kg lehet. A humán gyógyászatban a hatóanyagot általában 5-250 mg-os napi dózisban adagolhatjuk, szükség esetén ezt a mennyiséget több részletre elosztva adjuk be. Az (I) képletű vegyületet ezen túlmenően helyi kezelésre Is felhasználhatjuk, igy például az (I) képletű vegyületet helyi60 lég adagolható készítmény formájában közvetlenül a kezelendő szervre, vagy szövetre (például szembe) juttatjuk. Az (I) képletű hatóanyag szükséges mennyisége a készítmény típusától függően változik, így például a helyi kezelésre szánt oldatok általában legföljebb 0,001 súly% (1) képletű vegyületet, míg a helyi kezelésre szánt kenőcsök rendszerint legföljebb 2 súly'/· (I) képletű vegyületet tartalmazhatnak.

A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (1) képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó, humánvagy állatgyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával, ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, granulátumok, diszpergálható porkészítinények, szirupok, elixirek, emulziók, szuszpenziók vagy gélek), parenterálisan adagolható gyógyszerformák (így steril, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), rektálisan adagolható gyógyszerformák (például kúpok), továbbá — elsősorban szem kezelésére - helyileg adagolható készítmények, így kenőcsök, gélek vagy szemészetiig alkalmazható pH-értékre (általában 7,0 és 7,6 közötti pH-értékre) pufferolt steril vizes oldatok lehetnek.

A helyileg adagolható készítményeket elsősorban a diabetes-okozta szúrkehályog és retina-bántalmak kezelésére használhatjuk fel. A hatóanyagot szemcsepp vagy szemkenőcs formájában juttatjuk a kezelendő melegvérű (például ember vagy kutya) szemébe.

A gyógyászati készítmények a diabetes vagy gaiaktózéinia kezelésére alkalmas egy vagy több további hatóanyagot, például vércukorszint-csökkentő hatóanyagot (így tolbutamidot, klórpropamidot vagy glybenclamidot) is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban egyebet nem közlünk, a bepárlást vákuumban, forgó bepárlókészülékben végezzük, és a műveleteket szobahőmérsékleten (18-26°C-on) hajtjuk végre. Az (I) képletű vegyület mikroclemzési adatai minden esetben megfeleltek a várt értékeknek. A közölt hozam-adatok csupán tájékoztató jellegűek, és nem jelentik az elérhető maximális hozamot.

1. példa g l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-dion 1500 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben 21,0 g kálium-cianid és 300 g ammónium-karbonát 1500 ml vízzel készített oldatát adjuk, A reakcióelegyet 4 órán át 45—50 C-on keverjük. Ezután az elegyhez 50 g aktív szenet adunk, és további 1 órán át 45-50°C-on keverjük. A meleg elegyet diatónraföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt kétszer 200 ml 1 :1 térfogatarányú vizes etanollal mossuk. A szürletet lehűtjük, és 0—5 C-on 10 mólos ι vizes sósavoldattal pH 4-re savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és levegó'n szárítjuk. Λ terméket etil-acetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60- 80°C) 1 :1 térfogatarányú elegyéből kétszer átkristályositjuk. 60 g (+.)-1 -(4_;bróm-2-fluor-benzil)-7 -klór-spiro|imidazolidin4,3-indolin)-2,2 ,5-triont kapunk, Op.: 24024?°C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 g 7-klór-indolin-2,3-dion és 15 g kálium-karbonát 100 ml N,N-diinetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 24,7 g 4-bróm-2fluor-benzil-bromid 100 ml klórbenzollal készített szuszpenziójához keverés közben 24,7 g 4-bróm-2Ouor-benzil-bromid 100 ml klórbenzollal készített oldatát adjuk, A reakcióelegyet 4 órán át 90°C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml víz és 500 ml petroléter (forráspont-tartomány: 50-80°C) elegyével hígítjuk. A vizes fázist 10 mólos vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, petroléterrel (forráspont-tartomány: 60 -80°C), majd vízzel mossuk, végül etanolból átkristályositjuk. 15,5 g l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-indolin-2,3-diont kapunk, op: 164-166 C.

2. példa (-)-N ,Ν,Ν-Tri metil-(l -fenil -etil)-ammónium-hidroxid 581 ml metanollal készített, 0,256 mólos oldatában 64,4 g (±)-l -(4-bróni-2-fluor-benzil)-7 -klór-spiro[imidazolin4,3-indolin]-2,2 ,5-triont adunk. Az oldatot szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 132 ml 2-metoxi-etanolban oldjuk, az oldatot 70°C-ra melegítjük, majd 440 ml 70 C os 1,2-dimetoxi-etánnal hígítjuk. Az átlátszó oldatot 48 órán át 0°C-on tartjuk, majd a kivált kvaterner ammóniumsó-kristályokat leszűrjük. 27 g kristályos anyagot kapunk: = ⁺ 21,1° (c = 0,93%, metanolban).

Ezt a termeket 55,3 ml 2-metoxi-etanolból és 184 ml 1,2-dimetoxi-etánból átkristályositjuk. 20 g kristályos anyagot kapunk, [α)θ³ = + 22° (c = 1,12% metanolban).

Harmadszori átkristályosítás után 15,8 g kristályos anyagot kapunk: [ajf? = 21.9° (c = 1,12%, metanolban),

15,8 g így kapott kristályos sót 50 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 105 ml 0,25 mólos vizes sósavoldatot kapunk. Az oldatot éjszakán át 0°C-on tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, 9,1 g (+)-1 -(4-bróni-2-flupr-benzil)-7 -klór-spiro-[imidazolidin4 3 -indolin]-2,2 ,5-triont kapunk, op: 260—262^dC, [0:¾³ = *17,9° (c = 0,89%, metanolban).

3. példa súlyrész (+)-l ’-(4-bróm-2-flupr-benzil)-7 -klór-spiro-[imidazolidin4,3 -indolin]-2,2 ,5-triont 27 súlyrészt laktózzal és 20 súlyrész kukoricakeményítővel alaposan összekeverünk, majd a keverékhez 2 súlyrész kukoricakeményítőből és 40*.súlyrész vízből készített pépet adunk. A kapott masszát alaposan összegyúrjuk, 16 mesh száltávolságú szitán granuláljuk, a granulátumot 60°C-on szárítjuk, majd 20 mesh száltávolságú szitán újra granuláljuk. A kapott granulátumhoz 1 súlyrész magnézium-sztearátot keverünk, és a keverékét ismert módon tablettákká préseljük. Gyógyászati célokra alkalmas, orálisan adagolható, 10, 20, 50 és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk.

4. példa

0,04 g nátrium-hidroxid 25 nd vízzel és 5 ml etanollal készített oldatában 0,404 g (*)-l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-klór-spiro[iinidazolin-4,3 -indolin 1-2,-41

191.685

-2’,5-triont oldunk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Fehér, szilárd anyagként a kívánt nátriumsót kapjuk.

Elemzés a C^HyBrClFNjOg . H₂0 képlet alapján: számított: C : 42,6%, H: 2,3%, N: 8,8%. talált: C : 42,5%, H: 2(3%, N: 8,7%.

SZABADALMI IGÉNYPONT

Claims

1. Eljárás rabéin vagy jobbraforgató )’-/4-bróm-2-fluor-benzil/-7 -klór-spirolimidazolin-4,3 -indolinj-2,2’,5-trion és sói előállítására, azzal jellemezv e, hogy l-/4-bróm-2-fluor-benzil/-7-klór-indolin-2,3-diont egy cianid-sóval és ammónlum-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott racém vegyületet egy optikailag aktív szerves bázissal reagáltatíuk, a diasztereomer só5 párt elkülönítjük egymástól, es a megfelelő só megsavanyításával felszabadítjuk a jobbraforgató izomert és/vagy kívánt esetben a racém vagy jobbraforgató szabad savat egy bázissal reagáltatva sóvá alakítjuk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, . - azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti ' ” eljárással előállított rt^cém vagy jobbraforgató J -/4-bróm-2-flpor-benzil/-7 -klór-spiro[imidazolin-4,3 -indolln]-2,2 ,5-triónt vagy egy gyógyászatilag alkalmas kationt szolgáltató bázissal képezett sóját inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal ic összekeveijük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

1 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

KÓDEX