NO841778L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt indolinderivat - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt indolinderivatInfo
- Publication number
- NO841778L NO841778L NO841778A NO841778A NO841778L NO 841778 L NO841778 L NO 841778L NO 841778 A NO841778 A NO 841778A NO 841778 A NO841778 A NO 841778A NO 841778 L NO841778 L NO 841778L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- salts
- indoline
- bromo
- dextrorotatory
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 9
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- DHTZABNLHNWPEC-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-7-chloroindole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CN1C2=C(Cl)C=CC=C2C(=O)C1=O DHTZABNLHNWPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M trimethyl(1-phenylethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C(C)C1=CC=CC=C1 MDJHNFZNJNDPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 12
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- -1 with an N Inorganic materials 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2=O MPLXQMMMGDYXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].CC[NH3+] AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical class O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N silylformonitrile Chemical compound [SiH3]C#N LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- OSXXGBUMRXAAFP-UHFFFAOYSA-N tetramethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].C[N+](C)(C)C OSXXGBUMRXAAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye indolinderivater og mer spesielt et nytt 1'-substituert-spiro [imidazolidin-4,31-indolin]-2,2',5-trion som er en potent inhibitor mot enzymet aldose reduktase.
Enzymet aldose-reduktase er i menneske og andre varmblodige dyr ansvarlig for den katalytiske omdannelse av aldoser, f.eks. glukose og galaktose, til de korresponderende alditoler f.eks. sorbitol og galaktitol. Alditoler penetrerer cellemenbraner dårlig, og med en gang de er dannet, tenderer de til å bli fjernet bare ved videre metabolisme. Som en konsekvens av dette, tenderer alditoler til å akkumuleres innen celler hvor de er dannet, f.eks. i linsen, perifert nervevev og nyre, forårsaker
en økning i indre osmotisk trykk som kan i sin tur være tilstrekkelig til å ødelegge eller svekke funksjonen av cellene selv.
I tillegg kan økte alditolnivåer resultere i unormale nivåer av deres metabolitter som selv kan svekke eller ødelegge cellulær funksjon. Enzymet aldose-reduktase har en relativt lav substrat-affinitet, det er bare effektivt i nærvær av relativt store konsentrasjoner av aldose. Slike store konsentrasjoner av aldose er til stede i de kliniske betingelser av diabetes (overskudd glukose) og galaktosemia (overskudd galaktose). Som en konsekvens av dette er inhibitorer mot enzymet aldose-reduktase bruk-bare i reduksjonen eller beskyttelsen av fremkalling av de komplikasjoner av langtkommen diabetes eller galaktosemia som kan være delvis skyld i akkumulering av sorbitol eller galaktitol. Slike komplikasjoner er f.eks. makulært ødem, grå stær, retinopati, nevropati eller svekket nerveledning.
Det er kjent fra vårt tidligere arbeide at visse 1'-substi-tuerte-spiro imidazolidin-4,3<1->indolin -2,2',5-trioner med formel Z (tegnet opp senere) og hvor Ra er en (1-12C)alkyl-gruppe, en fenyl, naftylmetyl eller cinnamyl-gruppe i hvilke de aromatiske ringer eventuelt har én eller to halogenatomer, eller er Ra en benzylgruppe eventuelt substituert med én eller to eller tre substituenter uavhengig valgt fra halogen, trifluormetyl, (1-4C)-alkyl, (1-4C)alkoksy, nitro, cyano og hydroksygrupper; og benzenring A bærer eventuelt én substituent valgt fra halogen, (1-4C)-alkyl, (1-4C)-alkoksy, nitro og hydroksygrupper, eller har to substituenter uavhengig valgt fra halogen, (1-4C)alkyl, og nitro-grupper; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; men om-fatter ikke de forbindelser hvor Ra er en metyl, etyl, n-propyl eller usubstituert benzylgruppe, og benzenring A er usubstituert; viser brukbar aldose-reduktase-inhiberende egenskaper (europeisk patentsøknad publikasjon nr. 28906A1). Vi har nå oppdaget at en spesifik ny forbindelse som faller innunder denne generiske definisjon, men ikke hittil beskrevet, og den høyre-roterende optiske form derav målt ved 589 nm bølgelengde, viser overrasken-de potent aldose-reduktase-inhibiterende egenskaper, og dette er basis for vår oppfinnelse.
I samsvar med oppfinnelsen er det tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av den nye forbindelse 1 1 -(4-brom-2-fluor-benzyl)-7'-klor-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion med formel I (tegnet opp senere) i racemisk form, den høyre-roterende form derav, eller et salt av hver av disse former.
Spesielle salter av den nye forbindelse med formel I er f.eks. salter som kan bli brukt i isolasjon, rensing eller oppløsning av den fri syreform av nevnte forbindelse, f.eks. litiumnatrium, kalium, kalsium, barium, strontium, aluminium, sink, jern og sølv-salter derav, eller salter med optisk aktive former av organiske baser, f.eks. med optisk aktive former av organisk kvaternære ammoniumhydroksyder inneholdende i det minste ett asymmet-risk substituert karbonatom, f.eks. med en N,N,N-trialkyl-1-(substituert)alkylammoniumhydroksyd slik som N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd ellerN,N,N-trimetyl-(2-hydroksy-1-metyl-2-fenyl)etylammoniumhydroksyd.
Andre spesielle salter av den nye forbindelse med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen er f.eks. farmasøytisk akseptable salter av den fri syreform av nevnte forbindelse, f.eks. salter med baser som har fysiologisk akseptable kationer, f.eks. alkalimetall og jordalkalimetallsalter (slik som natrium, kalium, magnesium og kalsiumsalter), aluminium og ammoniumsalter, og salter med organiske aminer (slik som, metylamin, diemtylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin, piperazin, etanolamin, trietanolamin, N-metylglukamin og tetrametylammoniumhydroksyd).
Den nye forbindelse med formel I kan fremstilles i racemisk form ved å bruke enhver kjent fremgangsmåte for fremstilling av strukturelt analoge forbindelse, f.eks. fremgangsmåten beskrevet i vår europeiske patentsøknad publikasjon nr. 28906A1. Slike fremgangsmåter er tilveiebragt i samsvar med oppfinnelsen og illustreres ved de følgende presenterte foretrukne fremgangsmåter: (a) Å omsette 1 -(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klorindolin-2,3-dion med et cyanidsalt, og ammoniumkarbonat eller karbamat.
Et passende cyanidsalt er f.eks. et alkalimetallcyamid slik som natrium eller kaliumcyanid, eller et tetra-alkylammonium-cyanid slik som tetrametylammoniumcyanid.
Denne fremgangsmåten er et eksempel på Bucherer-Bergs syn-tese av imidazolidin-2,4-dioner (hydantoiner) som er velkjent (se E Ware i Chemical Reviews, 1950, 46, 422-425). Fremgangsmåten kan derfor utføres gjennom hydroksynitrilet med formel II og/eller aminonitrilet med formel III. (Formlene er opptegnet senere). Disse intermediater er ikke generelt tilstrekkelig stabile til å kunne isoleres. Men de kan genereres forbigående i prosess (a), f.eks. ved å omsette indolin-2,3-dionet først med hydrogencyanid, fulgt av reaksjon med ammoniumkarbonat eller karbamat. Lignende kan indolin-2,3-dionet først omsettes med ammoniakk og hydrogencyanid, fulgt av reaksjon med karbondioksyd, passende utført med ammoniumkarbonat eller karbamat.
Fremgangsmåten utføres generelt i et passende løsnings-
eller fortynningsmiddel, f.eks. i en (1-4C)alkanol slik som metanol eller etanol, eller i etylenglykol eller dietylenglykol, fortrinnsvis inneholdende vann, og ved en temperatur i området, f.eks. 20 - 100°C.
Ammoniumkarbonatet eller karbamat kan hvis nødvendig dannes
in situ på vanlig måte. Fremstillingen av indolin-2,3,-dionet er beskrevet i de medfølgende eksempler.
(b) Å omsette en forbindelse med formel IV (opptegnet senere)
hvor Rb er acyl eller tri-£(1-4C)alkylJ silyl med ammoniumkarbonat eller karbamat.
En spesiell betydning for Rb når den er acyl er f.eks.
(1-6C)alkanoyl slik som acetyl eller propionyl, fenylsulfonyl, toluen-p-sulfonyl, benzoyl eller benzyloksykatbonyl.
En spesiell betydning for Rb når den er tri[(1-4C)alkylj-silyl er f.eks. trimetylsilyl.
Fremgangsmåte (b) er en modifikasjon av fremgangsmåte (a)
og derav kan lignende reaksjonsbetingelser brukes. På lignende måte kan ammoniumkarbonat eller karbamat dannes in situ hvis ønsket.
Utgangsmaterialene med formel IV kan lages på vanlig måte.
Således kan de forbindelser med formel IV hvor Rb er acyl passende oppnås, f.eks. ved å omsette 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klorindolin-2,3-dion med det passende acylhalogenid (f.eks. benzoylklorid, eller benzylklorformiat) i nærvær av natrium eller kaliumcyanid og natrium eller kaliumhydroksyd, i vandig metylenklorid ved 15 - 15°C. Lignende kan de forbindelser med formel IV hvor Rb er tri-[(1-4C)alkyl] silyl oppnås f.eks. ved å omsette ovennevnte indolin-2,3-dion med et tri 1-4C)alkyl] silyl-cyanid (f.eks. trimetylsilylcyanid) ved 15 - 40°C i et ikke-vandig løsningsmiddel slik som 1,2-dimetoksyetan.
Det nye mellomprodukt 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klorindolin-2,3-dion kan oppnås f.eks. ved omsetning av det korresponderende 1 -usubstituerte-indolin-2 , 3^-dion med et 4-brom-2-f luorbenzyl-halogenid (spesielt kloridet eller bromidet) i nærvær av en passende base slik som kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller natriumacetat.
Det er åpenbart at den ovennevnte fremgangsmåte gir forbindelse med formel I i form av dens baseaddisjonssalt, som lett kan omdannes til den fri syreform på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en uorganisk syre, slik som saltsyre. Andre salter av den fri syreform av forbindelsen med formel I kan oppnås på vanlig måte f.eks. ved omsetning med den passende base eller et annet salt derav.
Når den høyre-roterende optisk aktive form av forbindelsen med formel I er ønsket, kan den racemiske form av nevnte forbindelse omsettes med en optisk aktiv form av en passende organisk base, f.eks. spesielt med en N,N,N-trialkyl-(1-fenylety1)-ammoniumhydroksyd slik som N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammonium-hydroksyd, fulgt av vanlig separering av den diastereoisomere blanding av salter oppnådd på denne måte, f.eks. ved fraksjonell krystallisasjon fra et passende løsningsmiddel f.eks. (1-4C)-alkanol, (slik som metanol eller etanol), 2-metoksyetanol eller 1,2-dimetoksyetan, eller en blanding derav, hvoretter den høyre-roterende optiske aktive form av nevnte forbindelse kan frigjøres ved behandling av det passende salt med syre ved å bruke en vanlig fremgangsmåte, f.eks. ved å bruke en vandig mineralsyre, slik som fortynnet saltsyre.
Egenskapen med å inhibere enzymet aldose-reduktase in vivo kan demonstreres i den følgende standard laboratorietest.
Således blir rotter gjort diabetiske (som vises ved at alvorlig glukosuria er tilstede) ved å dosere dem med streptozotocin. Dyrene blir deretter daglig gitt testforbindelsen i 2 - 5 dager. Dyrene blir deretter drept 2-5 timer etter den siste dose og øyelinsene og/eller isjiasnerver fjernes. Etter en standard opparbeidelsesprosedyre beregnes rest-sorbitolnivåene i hvert tilfelle ved gass-væske-kromatografi etter omdannelse til poly-trimetylsolyl-derivater. Inhibering av aldose-reduktase in vivo blir deretter fastsatt ved å sammenligne rest-sorbitol-nivåene i prøvene fra de doserte diabetiske grupper av rotter med de av udoserte grupper av diabetiske rotter og en udosert normal gruppe av rotter.
Egenskapen til inhibering av enzymet aldose-reduktase kan også demonstreres in vitro. Således isoleres delvis renset aldose-reduktase på kjent måte fra okselinser. Den prosentvise inhibering av dette enzyms evner in vitro til å redusere aldose til polyhydretiske alkoholer, og spesielt til å redusere glukose til sorbitol, forårsaket aav en testforbindelse blir deretter beregnet ved å bruke standard spektrofotometriske metoder.
I ovennevnte in vivo test er en effektiv dose (ED) definert som den orale dose ved hvilken rest-sorbitol-novået i isjiasnerven er redusert til et nivå lignende det i isjiasnerven til en normal ikke-dosert rotte. I denne test har den nye forbindelsen med formel I en ED på ca. 1,76 mg/kg som racemisk form og på ca. 0,62 mg/kg som den høyre-roterende optiske aktive form. Lignende hat i den ovennevnte in vitro test den nye forbindelse med formel I en IC50 (konsentrasjon tilstrekkelig til å inhibere overskuddet av 50% av enzymets evne til å redusere glukose til sorbitol) på o ca. 2,4 x 10 — 8M som racemisk form og med ca.
_9
9,8 x 10 M som den høyre-roterende optiske aktive form.
I motsetning til dette er den foretrukne gruppe av forbindelser spesifikt beskrevet på side 6 i vår europeiske patensøk-nad publikasjon nr. 28906A1 en effektiv dose (ED) i området 5-20 mg/kg i ovennevnte in vivo test og IC50 i området 1,6-3,2x10 — 8Mi ovennevnte in vitro test.
Forbindelsen med formel I vil primært bli administrert sys-temisk (generelt gjennom munnen) til et varmblodig dyr for å produsere en inhiberende effekt på enzymet aldose-reduktase, f.eks. ved en daglig dose på 0,25 til 10 mg/kg. Hos menneske er det regnet med at en total daglig dose i området 5 til 250 mg/person vil administreres, gitt hvis nødvendig, i oppdelte doser. Forbindelsen med formel I kan også administreres topisk for tera-peutisk eller profylaktisk effekt tenkt ved inhibering av enzymet aldose-reduktase, f.eks. ved topisk administrasjon direkte på vevet eller organet i hvilket inhibering av enzymet er ønsket, f.eks. ved topisk administrasjon på øyet. Den nøyaktige mengde av forbindelse administrert vil nødvendigvis avhenge av den an-vendte formulering. Således, når f.eks. en løsning administreres, vil en konsentrasjon av forbindelsen inneholdende opp til 0,001 vekt% generelt anvendes. Lignende vil, når en salve administreres, en konsentrasjon av forbindelsen på opp til 2 vekt% generelt brukes.
Forbindelsene med formel I vil normalt bli administrert til varmblodige dyr i form av spesielle farmasøytiske formuleringer. En farmasøytisk blanding kan inneholde forbindelsen med formel I, eller én av dens farmasøytisk akseptable salter sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene kan være i en form passende for oral administrering, f.eks. i form av tablett, kapsel, granul, dispersibelt pulver, sirup, eliksir, emulsjon, suspensjon eller gel; til parenteral administrering, f.eks. i form av en steril injektabel vandig suspensjon eller løsning, eller oljeløsning eller suspensjon; for rekatl administrasjon, f.eks. i form av et supposito-rium; eller for topisk administrasjon, f.eks. spesielt på øyet,
i form av en salve, gel eller steril løsning buffret med en for øyet akseptabel pH, f.eks. i området pH 7,0 - 7,6.
Topiske formuleringer kan administreres til dyrets øye, f.eks. menneske eller hunder, krever behandling for diabetisk grå stær eller retinopati på vanlig måte, f.eks. ved å bruke dråper eller øyevask topisk formulering.
Forbindelsene kan også inneholde én eller flere andre midler som er kjent å ha brukbar effekt i behandlingen av diabetes eller galaktosemia, f.eks. et hypoglycemisk middel slik som tolbutamid, klorpropamid eller glybenklamid.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksempler i hvilke, untatt når annet er angitt: (i) alle fordampinger blir utført med en rotasjonsfordamper in vakuu: (ii) alle operasjoner blir utført ved romtemperatur, det er i området 18 - 26°C; (iii) sluttprodukter med formel I hadde tilfredsstillende mikroanalyse; (iv) petroleumeter (kp. 60 - 80°C) er referert til som "petrol 60 - 80"; og (v) utbyttene er bare gitt for illustrasjon og er ikke nødven-digvis til maksimum oppnåelige.
Eksempel 1
En rørt suspensjon av 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klor-indolin-2,3-dion (96 g) i etanol (1500 ml) ble behandlet med en løsning av kaliumcyanid (21, 0 g) og ammoniumkarbonat (300 g)
i vann (1500 ml). Blandingen ble rørt ved 45 - 50°C i 4 timer. Aktivert trekull (50 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt videre i 1 time ved 45 - 50°C. Den varme blandingen ble filtrert gjennom diatomerjord og filterkaken ble vasket med vandig etanol (2 x 200 ml; 1:1 v/v) ved 60°C. Det avkjølte filtrat ble gjort surt til pH 4 ved 0 - 5°C med 10M saltsyre og det utfelte faststoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og lufttørret. Omkrystallisasjon to ganger fra 1:1 v/v etylacetat-petrol 60 - 80 ga ( + )-1 1 -( 4-brom-2-f luorbenzyl)-7 1 -klor-spiro(\lmidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion (60 g) smp. 240 -242°C.
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En suspensjon av 7-klor-indolin-2,3-dion (15 g) og kaliumkarbonat (15 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ble rørt og behandlet med en løsning av 4-brom-2-fluorbenzylbromid (24,7 g)
i klorbenzen (100 ml). Blandingen ble ørrt ved 90°C i 5 timer; avkjølt til romtemperatur, og fortynnet med en blanding av vann (500 ml) og petrol 60 - 80 (500 ml). Den vandige fase ble jus-tert til pH 3 med 10M saltsyre. Blandingen oppnådd ble separert ved filtrering. Det faste stoffet oppnådd ble vasket med petrol 60 - 80, deretter med vann, og omkrystallisert fra etanol for å gi 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klor-indolin-2,3-dion (15,5 g), smp. 64 - 166°c.
Eksempel 2
(+)-1'-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7<1->klor-spiro imidazolin-4,3'-indolin -2,2',5-trion (64,4 g) ble oppløst i en 0,253 M løsning av (-)-N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)ammoniumhydroksyd i metanol (581 ml). Løsningen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble oppløst i 2-metoksyetanol (132 ml). Løsningen ble varmet til 70°C og deretter fortynnet med 1,2-dimetoksyetan (440 ml) tildligere varmet til 70°C. Den klare løsningen ble lagret ved 0°C I 48 timer og krystallene av det kvaternære ammoniumsalt ble oppsamlet ved filtrering 27 g;
a D + 21,1 °, c. 0,93 MeOH) . Dette produkt ble omkrystallisert fra 2-metoksyetanol (55,3 ml) og 1,2-dimetoksyetan (184 ml) for å gi krystaller 20 g;- a ^3 + 22° (c 1,11 MeOH) .23
En tredje omkrystallisering ga krystaller 15,8 g; a D + 21,9° (c 1,12 MeOH) .
Det krystallinske salt (15,8 g) oppnådd på denne måte ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med 0,25 M vandig saltsyre (105 ml). Løsningen ble kjølt ved 0°C over natten og det faste stoff fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd under vakuum til å gi (+)-enantiomer av 1'- 4-brom-2-fluorbenzyl -7'-klor-spiro imidazolidin -4,3'-indolin -2,2',5-trion (9,1 g), smp. 260 - 262°C, a ^<3>+ 17,9°
(c 0,89, MeOH).
Eksempel 3 (Alle deler ved vekt)
En blanding av (+)-1<1->(4-brom-2-fluorbenzyl)-7<1->klor-spiro-imidazolidin-4,3<1->indolin -2,2<1>,5-trion (50 deler), laktose
(27 deler) og maisstivelse (20 deler) ble rørt grundig og en pasta dannet fra maisstivelse (2 deler) og vann (40 deler) ble tilsatt og grundig blandet inn. Den resulterende masse ble sendt gjennom en 16 mesh sikt, deretter tørket ved 60°C og sendt gjennom en 20 mesh sikt. Magnesiumstearat (1 del) ble tilsatt til de oppnådde granuler, og det hele ble presset sammen på vanlig måte til tabletter, inneholdende 10, 20, 50 eller 100
mg av aktivt ingrediens, passende til oral administrasjon for terapeutiske formål.
Eksempel 4
En løsning av ( + )-1 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-71-klor-spiro-imidazolidin-4,3<1->indolin -2,2<1>,5-trion (A) (0,404 g) i vann (25 ml) og etanol (5 ml) inneholdende natriumhydroksyd (0,04 g) ble fordampet i vakuum for å gi det korresponderende natriumsalt av A som et hvitt fast stiff som hadde en tilfredsstillende mikroanalyse; funnet: C, 42,5; H, 2,3; N, 8,7%; C1 ?H9BrClFN303.H20 krever: C, 42,6; H, 2,3; N, 8,8%.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 1 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7 <1-> klor-spiro imidazolin-4,3'-indolin -2,25-trion i racemisk eller høyredreiende for, eller et salt derav, karakterisert ved
(a) å omsette 1-(4-brom-2-fluorbenzyl)-7-klor-indolin-2,3-dion med et cyanidsalt, og ammoniumkarbonat eller karbamat; eller
(b) å omsette en forbindelse med formel IV hvor Rb er acyl eller tri- (1-4C)alkyl silyl med ammoniumkarbonat eller karbamat;
hvoretter når den høyredreiende form er ønsket, omsettes den racemiske form med en optisk aktiv form av en passende organisk base fulgt av vanlig separering av den diastereoisomere blanding av salter oppnådd på denne måte og frigiving av den ønskede høyredreiende form ved surgjøring av det passende salt;
og når et salt er ønsket omsettes den frie syreform av nevnte racemiske eller høyredreiende form med en passende base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved å fremstille den høyredreiende form av 1 1 -(4-brom-2-fluorbenzyl)-7 <1-> klor-spiro imidazolidin-4,3'-indolin -2,2',5-trion, eller et salt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved å fremstille et salt valgt fra litium, natrium, kalium, kalsium, barium, strontium, aluminium, sink, jern og sølvsalter og fra salter med optisk aktive former av organisk kvaternære ammoniumhydroksydér.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved å fremstille et salt valgt fra salter med baser som gir fysiologisk akseptable kationer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved å fremstille et salt valgt fra alkalimetall, jordalkali-metall, aliminium eller ammoniumsalter og fra salter med organiske aminer som gir fysiologisk akseptable kationer.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 - 5, karakterisert ved å fremstille det høyredreien-de kvaternære ammoiniumsalt A <+> B~ hvor B~ er anion av den høyre-dreiende form av 1 <1-> (4-brom-2-fluorbenzyl)-7 <1-> klor-spiro-
imidazolidin-4,3 <1-> indolin -2,2',5-trion og A <+> er kationet av den venstredreiende form av N,N,N-trimetyl-(1-fenyletyl)-ammoniumhydroksyd.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838312379A GB8312379D0 (en) | 1983-05-05 | 1983-05-05 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO841778L true NO841778L (no) | 1984-11-06 |
Family
ID=10542245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO841778A NO841778L (no) | 1983-05-05 | 1984-05-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt indolinderivat |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4581366A (no) |
EP (1) | EP0125090B1 (no) |
JP (1) | JPS59206384A (no) |
AU (1) | AU2773184A (no) |
DK (1) | DK223484A (no) |
ES (1) | ES8506715A1 (no) |
FI (1) | FI841786A (no) |
GB (1) | GB8312379D0 (no) |
GR (1) | GR73868B (no) |
HU (1) | HU191685B (no) |
IE (1) | IE57356B1 (no) |
IL (1) | IL71735A (no) |
NO (1) | NO841778L (no) |
NZ (1) | NZ208059A (no) |
PT (1) | PT78527B (no) |
ZA (1) | ZA843375B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU566869B2 (en) * | 1982-05-11 | 1987-11-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Spiro (imidazolidine-4,3'-indoline) 2,2',5-triones |
GB8331194D0 (en) * | 1982-12-20 | 1983-12-29 | Ici Plc | Chemical process |
US5616722A (en) * | 1995-12-05 | 1997-04-01 | Mcintyre Group, Ltd. | Antimicrobial solution of formaldehyde substituted hydantoin and process for preparation |
MY151919A (en) * | 2005-08-25 | 2014-07-31 | Colgate Palmolive Co | Moisturizing compositions |
JP2009526044A (ja) * | 2006-02-07 | 2009-07-16 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規な化合物i |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU532110B2 (en) * | 1979-11-13 | 1983-09-15 | Ici Ltd. | Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives |
-
1983
- 1983-05-05 GB GB838312379A patent/GB8312379D0/en active Pending
-
1984
- 1984-03-19 US US06/591,327 patent/US4581366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-01 EP EP84302925A patent/EP0125090B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-02 IL IL71735A patent/IL71735A/xx unknown
- 1984-05-03 PT PT78527A patent/PT78527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 ES ES532215A patent/ES8506715A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 DK DK223484A patent/DK223484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-05-04 HU HU841733A patent/HU191685B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 FI FI841786A patent/FI841786A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-05-04 ZA ZA843375A patent/ZA843375B/xx unknown
- 1984-05-04 NO NO841778A patent/NO841778L/no unknown
- 1984-05-04 IE IE1112/84A patent/IE57356B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-04 NZ NZ208059A patent/NZ208059A/en unknown
- 1984-05-04 JP JP59088575A patent/JPS59206384A/ja active Pending
- 1984-05-04 GR GR74591A patent/GR73868B/el unknown
- 1984-05-07 AU AU27731/84A patent/AU2773184A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT78527A (en) | 1984-06-01 |
AU2773184A (en) | 1984-11-08 |
US4581366A (en) | 1986-04-08 |
FI841786A0 (fi) | 1984-05-04 |
EP0125090B1 (en) | 1990-09-12 |
GR73868B (no) | 1984-05-08 |
ES532215A0 (es) | 1985-08-01 |
IE57356B1 (en) | 1992-08-12 |
FI841786A (fi) | 1984-11-06 |
PT78527B (en) | 1986-09-15 |
IE841112L (en) | 1984-11-05 |
ZA843375B (en) | 1985-01-30 |
EP0125090A3 (en) | 1985-11-27 |
IL71735A0 (en) | 1984-09-30 |
NZ208059A (en) | 1987-06-30 |
GB8312379D0 (en) | 1983-06-08 |
HU191685B (en) | 1987-03-30 |
HUT34195A (en) | 1985-02-28 |
DK223484D0 (da) | 1984-05-04 |
JPS59206384A (ja) | 1984-11-22 |
DK223484A (da) | 1984-11-06 |
EP0125090A2 (en) | 1984-11-14 |
ES8506715A1 (es) | 1985-08-01 |
IL71735A (en) | 1987-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0065392B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives | |
JPS6326110B2 (no) | ||
IE59995B1 (en) | Indolinone Derivatives | |
KR850001228B1 (ko) | 치환 인돌린-2-온 유도체의 제조방법 | |
NO841778L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt indolinderivat | |
US4544662A (en) | 1'-Substituted-spiro[oxazolidine-5-3'-indoline]-2,2', 4-trione derivatives | |
EP0127412B1 (en) | Imidazolidinedione derivatives | |
KR860000486B1 (ko) | 옥사졸리딘디온 유도체의 제조 방법 | |
EP0168181B1 (en) | Cyclic amides | |
US4443465A (en) | Aldose reductase inhibitory pyrrole derivatives | |
US4539329A (en) | 7'-Trifluoromethyl-spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]-2,2',5-triones as aldose reductase inhibitors | |
US4226860A (en) | Spiroindolones | |
SU1066462A3 (ru) | Способ получени 1-замещенного-спиро- @ имидазолидин-4,3-индолин @ -2,2,5-триона или его солей,рацематов или оптически активных изомеров | |
GB2098212A (en) | Process for preparing 1'-substituted- spiro imidazolidine-4,3'- indoline-2,2',5-triones | |
US4323572A (en) | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives | |
JPH04266874A (ja) | イソキノロン誘導体 | |
GB2119797A (en) | Fluoroalkyl derivatives | |
PL128961B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of substituted indolin-2-one | |
BE852525A (fr) | Anilino-2-oxazolines et thiazolines substitues |