JPS59181269A - 微細結晶形イソキシカム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インキジカムは、ドイツ連邦共和国特許明細書第２２０
８３５１号で既知の１，２−ベンゾチアシン−１，１−
ジオキシド群の活性物質である。

該化合物は抗リウマチ薬として使用される。

インキジカムは、比較的水に対する溶解性が乏しいため
に、経口投与の場合に生体内利用性に関して困難性が生
じている。そこで適当な手段によって、とりわけ、外部
条件や患者に関係なく、かついつも一定に十分な吸収が
起こるように配慮されなければならない。

一般に、乏しい吸収物質の場合には、活性物質の製造ま
たは精製工程で得られる比較的大きな粒子径の結晶を、
機械的に使用可能な粒子径に粉砕するか、または初期の
段階で要望した粒子径の結晶が得られるように結晶化条
件を選択するかどちらかの試みがなされている。

機械的な粉砕の場合、例えばジェットミルで微粉砕した
場合では、粉砕工程が最多の雑多な粒子径の原結晶から
細片されるため、均一な粒子径を達成するのは実質的に
可能ではない。更に、ジェットミルはその設備ばかりで
なく操作においても不経済であり、単位時間に比較的少
量の処理量しか処理しない。

溶解性の乏しい物質の再結晶については、溶媒と結晶化
条件に使用可能な条件が決定できるときであっても、母
液からの完全な回収が高い費用を伴ってのみ可能なため
に、物質の高い損失を導いている。この場合でも、均一
な結晶径の達成は困難である。

沈殿方法の場合、非常に微細な分離された粒子を得るこ
とができるが、はとんどの場合沈殿が無定形で得られる
か、または非常に微細な結晶であるために、さらに進ん
だ処理（遠心分離、ろ過、乾燥さらに次の作業）がきわ
めて困難である。

インキジカムを、水に混和可能な溶媒と水性塩基からな
る混合物中に溶解し、それによってそれだけ多くの塩基
が加えられるため、該活性物質の溶解後８ないし９のＰ
Ｈ値が得られ、そうしてイ（Ｉられた溶液をろ過後に希
酸を加えて４ないし６のＰｌ（値に調整し、強くかきま
ぜ、生じた沈殿を母液から分離し４、水洗し、５０ない
し６０”Ｃで恒量になるまで乾燥させたときに、容易に
実行＝’Ｊ能で著しく吸収のよい形体をした結晶形のイ
ンキジカムが得られるということが驚いたことに今わか
った。

溶媒としては、たとえば低級アルコール類、テトラヒ「
ロフラン、ジメチルホルムアミに、ジオキサンおよび特
にアセトンが適当である。

塩基としては、アンモニア浴液が特に有用であることが
証明されている。しかし、希釈した、なるべくなら、１
規定水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液を使
用することも可能である。

本発明に従った生成物の製造のために、出発物質に粗イ
ンキジカムを使用するなら、それから特別に純度の高い
生成物をそれによって達成するために、活性炭で前処理
した後、沈殿が最良に起る前にろ過の必要性がある。

沈殿化剤として、酢酸またはプロピオン酸のような有機
酸ばかりでなく、約１規定に希釈した塩酸または硫酸の
よっな鉱酸も適している。

本発明に従って沈殿化を実施する場合に、インキジカム
が非常に均一な粒子径分布によってなお一層特徴づけら
れる微細な結晶で得られるということは、非常な驚きと
して認められる。

該物質は１ないし３０μｍの間（２，０μｍ、＜９０チ
〈２５μｍ）の粒子径の白色の粉末であり、苦労の多い
ジェットミル（１μｍ＜９０％く１５μｍ）を使用して
微粉砕して製したインキジカムに、実質的にほとんど相
当する。粒子径分析はコールタ−計数器（Ｃｏｕｌｔｅ
ｒ　ｃｏｕｎｔｅ、ｒ　）を使用して実施した。

本発明に従った生成物はきめの細かい構造にもかかわら
ず、くっついたり、かたまったりする傾向がないのは驚
異である。

このことの重要な理由が後洗浄たとえば遠心分離時にも
っばら水を使用する事にあるということを研究は示して
いる。有機溶媒を使用した場合には、水で希釈したとし
ても、なかなか粉砕することの出来ない堅い固まりを得
る。

しかし、もし母液の遠心分離後に、水でのみ洗浄するな
ら、ふるいにかける場合でさえ、完全に分離されるさら
さらの粉末を得る。

予期に反して、粒子径に関係なく、微細結晶活性物質の
溶解性は、微粉砕活性物質の溶解性よりも、実質的にす
ぐれている。

微細結晶インキジカムは、３７°ＣでＰＨ９の緩衝溶液
中に通常の粒子径（１０ないし２００　ａｍ　：未微粉
砕）の該化合物の２倍早く溶解し、微粉砕インキジカム
より約２５％短時間に溶解する。

同様の効果が、種々の品質のインキジカムで製した錠剤
やゼラチンカプセルの場合に示される。

即ち微粉砕化活性物質による投与形体は実験的に（５ａ
ｒｔｏｒ・ｌｕｓ溶解モデル）微細結晶活性物質で製し
た形体より約５０チ遅い溶解を与える。

微細結晶インキジカムの平均粒子径は、微粉砕化活性物
質の粒子径よりいくらか太きいために、微粉砕化インキ
ジカムの方に早い溶解が期待されていた。

生体内利用性の研究でも、本発明に従う微細結晶インキ
ジカムの有意な優秀性を示した。微細結晶活性物質で製
した錠剤およびカプセル剤は微粉砕活性物質で製した錠
剤およびカプセル剤よりも、同じガレヌス製剤の場合に
、約１００％高い相対生体内利用性を与える。坐剤の場
合、微細結晶インキジカムが、該製剤の微粉砕インキジ
カムの代りに使用されたとき、約２６％すぐれた生体内
利用性が見出された。

従って、本発明の方法は、あらゆる点で問題なく取り扱
うことのできる、著しく吸収可能な活性物質を、簡単な
方法で導き出している。

次の実施例は、本発明のさらに詳細な説明のために役立
つ。

実施例 １　ｋｇの粗インキジカムをかきまぜながら、室温０．
３　Ｉｃｇの活性炭と共に１５分間かきまぜ、それから
溶液をろ過する。よくブ）・きまぜながら、ろ液に４．
８１の１Ｎ酢酸を入れ、それによって５′ｆ、【いし６
のＰＨになり、それから手短かにかきまぜ、１廿液を遠
心分離するこ・とによって、沈殿を分離する。

該結晶を各々２１の脱イオン水で６回洗い、つづいて５
５°ないし６０℃の循環空気乾燥室中で恒量・になるま
で乾燥させる。

該乾燥物質を０．５羽メツシュサイズ（３５メツシユ）
のふるいに通過させ、これによって存在する可能性のあ
るさらさらの固まりを自動的に破壊する。

収量：８６０ｇ　−理論量の８６％ ＴＬＣおよびＨＰＬＣによる純度　　９９係以上粒子径
　　　　　　１ないし６０μｍ　の間沈殿は鉱酸の使用
でも実施でき、逆の方法即ち用意した水性酸中に、イン
キジカムの塩基性溶液を入れることによっても実施でき
る。溶液の混合は連続的な工程によっても実施できる。

出発物質として、精製インキジカムも使用できる。この
場合、活性炭での溶液の処理は必要でなく、約９５％の
収量である。

代理人　浅　村　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 それだけ多くの塩基が加えられるため、該活性物質の溶
   解後約８ないし９のＰＨ値が得らｈｌそうして得られた
   溶液を希酸の添加によって４ないし６のＰＨ値に良好な
   攪拌下にならせ、生じた沈殿を母液から分離し、水洗し
   、５０ないし６０°Ｃで乾燥することを特徴とするイン
   キジカムの容易に吸収可能な微細結晶体の製造方法。 ｔ２＋　　水混和性溶媒にアセトンを使用し、水性塩基
   にアンモニア水を使用することを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載に従う方法。 （３）　　希酸の添加前に、溶液をろ過することを特徴
   とする特許請求の範囲第１項および第２項記載に従う方
   法。 （４）約１ないし３０　μｍ　（２ないし２５　μｍ間
   に９０％）の粒子径であることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項から第３項記載に従い製造される微細結晶形
   インキジカム。