SK14362001A3 - Spôsob prípravy benzatín fenoxymetylpenicilínu - Google Patents
Spôsob prípravy benzatín fenoxymetylpenicilínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK14362001A3 SK14362001A3 SK1436-2001A SK14362001A SK14362001A3 SK 14362001 A3 SK14362001 A3 SK 14362001A3 SK 14362001 A SK14362001 A SK 14362001A SK 14362001 A3 SK14362001 A3 SK 14362001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzatin
- phenoxymethylpenicillin
- solution
- acetone
- production
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Technické riešenie sa týka spôsobu výroby benzatín fenoxymetylpenicilínu, z voľnej kyseliny penicilínu V a benzatín diacetátu z vodno-acetónoveho roztoku, čím sa zabezpečí vhodná, dobre separovateľna forma substancie pre formuláciu liečivých prípravkov v farmaceutickom priemysle, vhodných pre humánne ako aj veterinárne použitie.
Doterajší stav techniky
Benzatín fenoxymetylpenicilín je málo rozpustná soľ penicilínu V / fenoxymetylpenicilínu /, vhodná najmä na formuláciu antibiotických práškov pre prípravu perorálnych suspenzií, jednoducho nazvaných suché sirupy, ktoré sa široko používajú v liečbe infekčných ochorení, najmä v detskom lekárstve. Doterajšie spôsoby výroby benzatín fenoxymetylpenicilínu zvyčajne vychádzajú z draselnej soli fenoxymetylpenicilínu a benzatín diacetátu, ako východzích surovín. Roztoky týchto látok, zvyčajne vo vodnom alebo vodno-etanolickom roztoku sa vzájomne zmiešajú čím vykryštalizuje benzatínová soľ fenoxymetylpenicilínu. Napr. AO-203 864 popisuje prípravu tejto soli tak, že sa za teploty 45 až 50 °C pripraví vodný roztok Ν,Ν-dibenzyletyléndiamíndiacetátu, pri 35 až 40 °C roztok draselnej soli fenoxymetylpenicilínu a tieto roztoky sa súbežne pomaly pridávajú do zohriateho prostredia tvoreného zmesou etanolu a vody v pomere 6:1 až 1:1 Takto pripravený produkt po odseparovaní a vysušení a presitovaní je síce vhodný na prípravu suchých sirupov, kde sa vyžadujú striktne častice produktu menšie ako 100μηη, s výhodou 10 až 60 pm, ale takýto produkt je pomerne zle separovateľný, a pri sušení sa zlepuje do tvrdých hrudiek, ktoré sa nalepujú na steny sušiaceho zariadenia a je nutné ich mlieť a sitovať. Tieto negatívne technologické a reologické vlastnosti produktu značne závisia od veľkosti kryštálov a preto je snaha pripraviť čo najväčšie, pravidelne formované kryštály produktu, čo sa pri veľmi nízkej rozpustnosti benzatín fenoxymetylpenicilínu v bežných rozpúšťadlách nedarí celkom dobre zrealizovať. Niektoré patenty tento problém riešia použitím polárnych organických rozpúšťadiel, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, či dimetylacetamid, v ktorých je benzatín fenoxymetylpenicilín lepšie rozpustný a postupnou kryštalizáciou sa dosiahne lepšie separovateľný veľký kryštál produktu. I napr. franc. Patent 1,519,516, brit. Patent 757,904 a čsl. Aut. Osvedčenie 150,028 /. Nevýhodou postupov podľa vyšeuvedených patentov je vyššia cena uvedených rozpúšťadiel, ich náročná regenerácia vzhľadom na ich vysokú teplotu varu, ako aj problematické odstránenie rezíduí týchto rozpúšťadiel z produktu vzhľadom na ich malú prchavosť.
Podstata vynálezu
Uvedené nedostatky do značnej miery odstraňuje poznatok, že benzatín fenoxymetylpenicilín možno pripraviť v kryštalickom, dobre separovateľnom a ľahko sa sušiacom stave, postupom, ktorý sa vyznačuje tým, že sa k acetónovemu alebo vodno-acetónovemu roztoku voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu pomaly pridáva vodný roztok benzatín diacetátu. Acetónový roztok voľnej kyseliny môže obsahovať 0 až 40 % objemových vody a 5 až 35 % váhových voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu. Počas pridávania vodného roztoku benzatín diacetátu o koncentrácii 5 až 15% váhových, s výhodou 10 % váhových sa môže reakčná zmes mierne zohriať, s výhodou na 30 až 35 °C, čím sa dosiahne tvorba hrubých doštičkovitých ľahko separovateľných kryštálov. Po odseparovaní produktu od matečných lúhov je vhodné produkt prekryť vhodným čistým rozpúšťadlom za účelom odstránenia zvyškov kyseliny octovej, ktorá vzniká ako vedľajší produkt reakcie, prípadne pred separáciou produktu kyslosť reakčnej zmesi spôsobenej kyselinou octovou otupiť pridaním vhodného pufru, napr. koncentrovaného alkalického roztoku octanu draselného. Takto pripravený produkt sa pri sušení nezlepuje, netvorí tvrdé hrudky a po prípadnom presitovaní je priamo vhodný na prípravu liekov, prípadne sa veľkosť kryštálov zmenší vhodným mletím, pokiaľ sa vyžaduje kvalita mikrofine, teda veľmi jemný kryštál s veľkosťou častíc pod 20 pm. Uvedené príklady uvedené riešenie dokumentujú ale nijako neobmedzujú.
ο rf r c r
Príklad uskutočnenia vynálezu
V 1000 ml acetónu rozpustíme 120 g voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu, pridáme k tomuto roztoku ešte 100 ml vody a zmes vyhrejeme na 32°C. Zvlášť rozpustime v 450 ml vody 62,5 g benzatín diacetátu a tento roztok pomaly prikvapkávame do vyhriatej zmesi s voľnou kyselinou fenoxymetylpenicilínu takou rýchlosťou, aby celková doba pridávania roztoku benzatíndiacetátu bola 4 hodiny. Po pridaní celého množstva benzatín diacetátu zmes ochladíme na 5 až 8 °C. Vychladenú zmes odseparujeme na sklenenej frite a premyjeme priamo na filtri 500 ml zmesi acetónvoda /1:1 / a 300 ml čistého acetónu. Produkt vysušíme vo vákuovej sušiarni, čím získame 154 g benzatín fenoxymetylpenicilínu vo forme bieleho kryštalického prášku, čo je 92,6 % výťažnosť, s obsahom vody 6,3 % , obsahom účinnej látky
99,5 % / po prepočítaní na bezvodú látku / a obsahom rozkladných produktov 0,35 %. Pripravená substancia vyhovuje všetkým požadovaným parametrom a kvalitou USP-XXIV.
Priemyselná využiteľnosť
Substancia benzatín fenoxymetylpenicilínu pripravená podľa tohto vynálezu má využiteľnosť vo farmaceutickom priemysle pre výrobu perorálnych liekových foriem, najmä pre výrobu antibiotických práškov na prípravu perorálnych suspenzií.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY //W-// rr1.Spôsob výroby ľahko separovateľnej, kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu, ktorý sa vyznačuje tým, že sa k acetónovemu alebo vodnoacetónovemu roztoku voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu pri teplote 0 až 45°C, s výhodou pri 30°C po častiach pridáva vodný roztok benzatín diacetátu.
- 2. Spôsob výroby benzatínovej solí fenoxymetylpúenicilínu podľa nároku 1, ktorý sa vyznačuje tým, že voľná kyselina fenoxymetylpenicilínu je rozpustená v zmesi acetón voda v objemovom pomere 9:1.
- 3. Spôsob výroby benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu podľ nároku 1, ktorý sa vyznačuje tým že teplota reakčnej zmesi sa udržiava na 30 až 33 °C.
- 4. Spôsob výroby benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 1, ktorý sa vyznačuje tým, že sa k reakčnej zmesi pred pridaním vodného roztoku benzatín diacetátu pridá ako kryštalizačné zárodky 0,5 až 5 % váhových benzatín fenoxymetylpenicilínu počítané na váhu voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu.
- 5. Spôsob výroby benzatín fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 1, ktorý sa vyznačuje tým, že sa k acetónovemu roztoku volnej kyseliny pridáva 12 %-ný roztok benzatín diacetátu vo vode.
- 6. Spôsob výroby benzatín fenoxymetylpenicilínu podľa nároku 1, ktorý sa vyznačuje tým, že sa použije ako reakčný roztok 10 % / váhových / voľnej kyseliny fenoxymetylpenicilínu v zmesi acetón-voda v objemovom pomere 9.1.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK1436-2001A SK284307B6 (sk) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SK1436-2001A SK284307B6 (sk) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK14362001A3 true SK14362001A3 (sk) | 2003-05-02 |
SK284307B6 SK284307B6 (sk) | 2005-01-03 |
Family
ID=27800949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1436-2001A SK284307B6 (sk) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Spôsob výroby ľahko separovateľnej kryštalickej benzatínovej soli fenoxymetylpenicilínu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SK (1) | SK284307B6 (sk) |
-
2001
- 2001-10-09 SK SK1436-2001A patent/SK284307B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK284307B6 (sk) | 2005-01-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6321735B2 (ja) | エルタペネムナトリウムの結晶形およびその調製方法 | |
JP2009197020A (ja) | 薬剤組成物 | |
SK279814B6 (sk) | Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am | |
JPH02191255A (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
FR2626003A1 (fr) | Sels de cephalosporine, melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique | |
JPS63166839A (ja) | 純粋な結晶製品の製造法 | |
LU86540A1 (fr) | Sels de cephalosporine et compositions injectables | |
CA2531170C (en) | Aztreonam l-lysine and methods for the preparation thereof | |
CN105440054B (zh) | 一种制备头孢硫脒的工艺 | |
JP2007238596A (ja) | アミノ酸の二塩酸塩の生成のための直接的なプロセス | |
SK14362001A3 (sk) | Spôsob prípravy benzatín fenoxymetylpenicilínu | |
JP7346485B2 (ja) | 結晶性β-ラクタマーゼ阻害剤 | |
KR20180091689A (ko) | 무정형 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 | |
WO2017140073A1 (zh) | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢硫脒新晶型化合物及制剂 | |
WO2013010297A1 (zh) | 纯化头孢唑肟钠的方法 | |
JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンbの精製方法および組成物 | |
CN113683607B (zh) | 一种特力利汀中间体晶型ii及其制备方法 | |
JP6382660B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
CN111233894B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
JP2002517398A (ja) | アモキシシリンの結晶性塩の製造方法 | |
CN107759567A (zh) | 一种埃索美拉唑钠的纯化方法 | |
WO2023072890A1 (en) | Process for the preparation of sucrose octasulfate octakistriethylammonium salt (tasos) powder and uses thereof | |
CN117534678A (zh) | 一种乌帕替尼的新结晶形式及其制备方法 | |
CN116535440A (zh) | 一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠的溶剂化合物及其制备方法和用途 | |
CN118290258A (en) | Flurbiprofen crystal form and preparation method thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20121009 |