NO157331B - Fremgangsmaate for fremstilling av finkrystallisert 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2 benzothiazin-1,1-dioxyd (isoxicam). - Google Patents

Description

Isoxicant; 4-hydroxy-3- (5-methyl-3-isoxazolocarbamoyl) -2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd er et aktivt materiale innen 1,2-benzothiazin-l,1-dioxyd-gruppen kjent fra DE-PS

22 08 351. Det anvendes som et antireumatisk middel.

Da isoxicam er relativt dårlig vannløselig, oppstår det ved oral administrering vanskeligheter med hensyn til biotilgjengeligheten, og egnede forholdsregler må tas for at en tilstrekkelig resorpsjon finner sted som fremfor alt er uavhengig av ytre betingelser og av pasienten, og som er jevn.

Når det gjelder dårlig resorberbare materialer, gjøres det som regel forsøk på enten mekanisk å forminske til en egnet partikkelstørrelse de relativt grovkornede krystaller som erholdes ved fremstilling eller reriseprosessen for aktivt materiale, eller man velger krystallisasjonsbetingelsene slik at krystaller med ønsket størrelse erholdes fra starten av.

Når det gjelder mekanisk pulverisering, f.eks. mikron-isering ved hjelp av strålemøller, er det praktisk talt ikke mulig å oppnå en jevn partikkelstørrelse da maleprosedyren gir fragmenter av de opprinnelige krystaller i meget varierte størrelser. Ennvidere er strålemøller kostbare ikke bare når det gjelder anskaffelse av slike, men også ved drift,

idet de bare gir en relativt liten produksjon pr. tidsenhet.

Omkrystallisering av dårlig løselige substanser leder også til høye tap selv når egnede betingelser med hensyn til løsningsmidler og krystalliseringsbetingelser kan bestemmes, på grunn av at fullstendig gjenvinning fra modervæsken bare er mulig med høye kostnader. Det er derved også vanskelig å oppnå en jevn krystallstørrelse.

Når det gjelder utfellingsprosesser som kan gi meget findelte partikler, erholdes i de fleste tilfeller bunnfallet som amorft eller så finkrystallinsk at den videre håndtering (sentrifugering, filtrering, tørking, ytterligere bearbeid-else) blir meget vanskelig.

Overraskende er det nå funnet at isoxicam kan erholdes krystallinsk i en meget lett bearbeidbar og glimrende resorberbar form»

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en lett resorberbar, finkrystallinsk form av isoxicam, 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd, med strukturformel

hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det aktive materiale oppløses i en; blanding bestående av et vannblandbart løs-ningsmiddel og en vandig base, hvorved det tilsettes så mye base at det etter oppløsning av aktivt materiale erholdes en pH-verdi på 8-9, den erholdte løsning bringes til en pH-verdi på 4-6 ved tilsetning av fortynnet syre under god om-røring, det utskilte bunnfall fraskilles fra modervæsken, vaskes med vann og tørkes ved 50-60°C.

Som løsningsmidler kan eksempelvis anvendes lavere alkoholer, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dioxan og spesielt aceton.

Som base har ammoniakkløsning vist seg å være spesielt anvendbar. Imidlertid er det også mulig å anvende en fortynnet, fortrinnsvis 1 normal vandig kalium- eller natrium-hydroxydløsning.

Hvis urent isoxicam anvendes som utgangsmateriale for fremstilling av produktet er filtrering

nødvendig før utfellingen finner sted etter foregående behandling med aktivt carbon,da et særlig rent produkt derved oppnås.

Som utfellingsmidler kan det anvendes ikke bare organiske syrer slik som eddiksyre eller propionsyre, men også uorganiske syrer slik som saltsyre eller svovelsyre i en 1 normal fortynning.

Det må betraktes som meget overraskende at det ved ut-førelse av utfellingen erholdes isoxicam i en meget finkrystallinsk form som i tillegg er kjennetegnet ved en meget jevn partikkelstørrelsefordeling.

Substansen foreligger som et hvitt, melaktig pulver i

en partikkelstørrelse mellom 1 og 30^um (2,0^um < 90% < 25 ^um) og som således tilsvarer hovedsakelig det mer arbeidskrevende fremstilte isoxicam som er blitt mikronisert ved hjelp av strålemøller (l^um < 90% < lS^um). Partikkelstørrelse-analysene ble utført med en Coulter-teller.

Det er overraskende at produktet,

til tross for den finkornede struktur, ikke er tilbøyelig til å klebe eller kake seg.

Undersøkelser har vist at en viktig årsak til dette

beror på det faktum at vann utelukkende anvendes for etter-vasking, eksempelvis på en sentrifuge. Når det gjelder anvendelse av organiske løsningsmidler, erholdes, selv etter fortynning med vann, harde agglomerater som praktisk talt ikke kan pulveriseres.

Hvis man imidlertid etter sentrifugeringen av modervæsken bare vasker med vann, erholdes et løst pulver som selv når det gjelder sikting, fullstendig oppdeles.

Ganske uventet og uavhengig av partikkelstørrelsen er løselighetsegenskapene av det finkrystallinske aktive materiale betydelig bedre enn de for det mikroniserte aktive materiale.

Finkrystallinsk isoxicam oppløses i en bufferløsning

med pH 9 ved 37°C dobbelt så raskt som isoxicam med normal partikkelstørrelse (10 - 200yum; ikke-mikronisert) og på

25% kortere tid enn mikronisert isoxicam.

En lignende effekt er vist når det gjelder tabletter

og gelatinkapsler fremstilt med forskjellige isoxicam- . kvaliteter: administreringsformene med mikronisert aktivt materiale gir eksperimentelt (Sartorius oppløsningsmodell)

en tilnærmet 50% langsommere oppløsning enn formene fremstilt med finkrystallinsk aktivt materiale.

Da den midlere partikkelstørrelse av mikrokrystallinsk isoxicam er noe høyere enn den av det mikroniserte aktive materiale, ville en hurtigere oppløsning av det mikroniserte isoxicam være forventet.

Studier over biotilgjengeligheten har også vist seg å være betydelig bedre for det finkrystallinske isoxicam ifølge oppfinnelsen. Tabletter og kapsler med finkrystallinsk aktivt materiale ga, når det gjelder samme galeniske for-mulering, en tilnærmet 100% høyere_relativ biotilgjengelighet enn tabletter og kapsler med mikronisert aktivt materiale,

og når det gjelder stikkpiller, ble en tilnærmet 23% bedre tilgjengelighet funnet når finkrystallinsk isoxicam ble an-vendt istedenfor mikronisert isoxicam ved fremstilling av disse.

Således gir fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, på en enkel måte, et glimrende resorberbart aktivt materiale som fra ethvert synspunkt kan håndteres uten problemer.

Det etterfølgende eksempel illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel

1 kg rått isoxicam ble oppløst under omrøring og ved romtemperatur, i en blanding av 8 1 aceton og 8 1 0,5N vandig ammoniakkløsning. En pH-verdi på ca. 8 ble erholdt. Deretter ble blandingen omrørt med 0,3 kg aktivt carbon i 15 minutter, og løsningen ble deretter filtrert. 4,8 1 IN eddiksyre fikk renne inn i filtratet under god omrøring, hvorpå en pH på

5-6 ble erholdt, og blandingen ble deretter omrørt kort, hvorpå bunnfallet ble fraskilt fra modervæsken ved sentrifugering. Krystallisatet ble vasket 3 ganger, hver gang med 2 1 avmineralisert vann og ble deretter tørket i et sirkuler-ende lufttørkerom ved 55-60°C til konstant vekt.

Den tørre substans ble ført gjennom en 0,5 mm sikt hvorved eventuelt tilstedeværende løse klumper automatisk ble brutt opp.

Utbytte: 860 g = 86% av det teoretiske.

renhet i henhold til TLC og HPLC > 99% partikkelstørrelse mellom 1 qg 30^urn.

Utfellingen kan også utføres ved anvendelse av uorganiske syrer, og også på motsatt måte ved at man lar den basiske løsning av isoxicam renne ned i den vandige syre. Blandingen av løsningene kan også utføres kontinuerlig.

Som utgangsprodukt kan det også anvendes rent isoxicam. I dette tilfelle er behandling av løsningen med aktivt carbon ikke nødvendig, og utbyttet ligger rundt 95%.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en lett resorberbar, finkrystallinsk form av isoxicam, 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolocarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxyd, med strukturformel karakterisert ved at det aktive materiale oppløses i en blanding bestående av et vannblandbart løs-ningsmiddel og en vandig base, hvorved det tilsettes så mye base at det etter oppløsning av aktivt materiale erholdes en pH-verdi på 8-9, den erholdte løsning bringes til en pH-verdi på 4-6 ved tilsetning av fortynnet syre under god om-røring, det utskilte bunnfall fraskilles fra modervæsken, vaskes med vann og tørkes ved 50-60°C.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningen filtreres før tilsetning av syren.