DK159151B - Fremgangsmaade til fremstilling af let resorberbart aeisoxicamae. - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af let resorberbart aeisoxicamae. Download PDFInfo
- Publication number
- DK159151B DK159151B DK090184A DK90184A DK159151B DK 159151 B DK159151 B DK 159151B DK 090184 A DK090184 A DK 090184A DK 90184 A DK90184 A DK 90184A DK 159151 B DK159151 B DK 159151B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- isoxicam
- solution
- resorbable
- water
- particle size
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
DK 159151B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en let resorberbar fin krystallinsk form af "Isoxicam", 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolo-carbamyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid.
5 "Isoxicam" er en aktiv forbindelse, der er omhandlet i tysk patentskrift nr. 2.208.351. stoffet anvendes som antirheumatikum.
Eftersom "Isoxicam" er forholdsvis vanskeligt opløseligt i vand, må man i tilfælde af oral indgivelse være op-10 mærksom på, at der kan opstå vanskeligheder med hensyn til biotilgængelighed og med passende midler sørge for, at der finder en passende resorbering sted, som frem for alt er uafhængig af ydre betingelser og af patienten og er ensartet.
Når det drejer sig om vanskeligt resorberbare produk-15 ter, forsøger man som regel enten mekanisk at findele stoffet til en anvendelig partikelstørrelse ud fra de forholdsvis storkornede krystaller, der opnås ved fremstillings- eller rensningsprocessen af det aktive materiale, eller der vælges krystallisationsbetingelser, så at der lige fra begyndelsen 20 fås krystaller af den ønskede størrelse.
Når det drejer sig om den mekaniske findeling, f.eks. ved mikronisering ved hjælp af strålemøller, er det rent praktisk ikke muligt at opnå en ensartet partikelstørrelse, fordi formalingsproceduren frembringer fragmenter af de 25 oprindelige krystaller i de mest forskellige størrelser.
Desuden er strålemøller dyre, ikke blot i anskaffelse, men også i drift, og der fås kun en forholdsvis lille produktion pr. tidsenhed.
Omkrystallisation af vanskeligt opløselige stoffer 30 medfører også, selv når der kan fastsættes anvendelige betingelser med hensyn til opløsningsmidler og krystallisation, stort spild, fordi en fuldstændig udvinding ud fra modervæsken kun er mulig med store omkostninger. Og selv i så tilfælde er det vanskeligt at opnå ensartede krystalstørrel-35 ser.
Med hensyn til fældningsfremgangsmåder, der kan give
DK 159151B
2 meget findelte partikler, opnås der i de fleste tilfælde et bundfald, der er amorft eller så fint krystallinsk, at yderligere oparbejdning (centrifugering, filtrering, tørring osv.) bliver yderst vanskelig.
5 Det har nu overraskende vist sig, at "Isoxicam" kan fås krystallinsk i en let bearbejdelig og fremragende resorberbar form. Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af let resorberbar "Isoxicam", hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at det aktive materiale op-10 løses i en blanding bestående af et med vand blandbart opløsningsmiddel og en vandig base, hvorved der tilsættes så megen base, at pH-værdien efter opløsning af det aktive materiale ligger på 8-9, hvorefter den således fremstillede opløsning justeres til en pH-værdi på 4-6 ved tilsætning af 15 fortyndet syre under kraftig omrøring, det afsatte bundfald skilles fra modervæsken, vaskes med vand og tørres til en konstant vægt ved 50-60®C.
Som opløsningsmidler kan anvendes f.eks. lavere alkoholer, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dioxan og især 20 acetone.
Som base har ammoniakopløsning vist sig at være særlig anvendelig. Men det er også muligt at anvende fortyndet, fortrinsvis IN vandig kalium- eller natriumhydroxidopløsning.
Hvis der anvendes rå "Isoxicam" som udgangsmateriale 25 ved fremstillingen af produktet ifølge opfindelsen, så finder den filtrering, der er nødvendig før fældningen, bedst sted efter forudgående behandling med aktivt kul, eftersom der herved opnås et særligt rent produkt.
Som fældningsmidler er ikke blot organiske syrer 30 såsom eddikesyre eller propionsyre egnede, men også mineral syrer såsom saltsyre eller svovlsyre i en fortynding på ca.
IN.
Det må anses for meget overraskende, at når det drejer sig om udførelse af fældningen ifølge opfindelsen, fås der 35 herefter "Isoxicam" i fin krystallinsk form, som yderligere er kendetegnet ved en meget ensartet partikelstørrelses-
DK 159151 B
3 fordeling.
Stoffet foreligger som et hvidt melagtigt pulver med en partikelstørrelse mellem 1 og 30 μιη (2,0 μιη <90% <25 μπι) og svarer således til det langt mere indviklet fremstillede 5 "Isoxicam", der er blevet mikroniseret ved hjælp af strålemøller (1 μιη <90% <15 μιη) . Partikelstørrelsesanalysen udføres med en Coulter tæller.
Det er overraskende, at produktet fremstillet ifølge opfindelsen til trods for den finkornede struktur ikke har 10 tendens til at hænge sammen eller danne kager.
Undersøgelser har vist, at en vigtig årsag hertil er den kendsgerning, at der udelukkende anvendes vand til efter-vask, f.eks. i en centrifuge. Når det drejer sig om anvendelse af organiske opløsningsmidler, fås der selv med for-15 tynding med vand hårde agglomerater, der næsten ikke kan findeles.
Hvis man derimod efter centrifugering af modervæsken kun vasker med vand, fås der et løst pudder, der selv ved sigtning er helt opdelt.
20 Det har overraskende vist sig, at uafhængigt af par tikelstørrelsen er det fine krystallinske materiales opløse-lighedsegenskaber væsentligt bedre end det mikroniserede aktive materiales.
Fint krystallinsk "Isoxicam" opløses i en pufferop-25 løsning med pH 9 ved 37°c dobbelt så hurtigt som "Isoxicam" med normal partikelstørrelse (10-200 μιη, ikke-mikroniseret) og inden for et tidsrum, der er 25% kortere, end mikroniseret "Isoxicam".
En lignende effekt fås med tabletter og gelatine-30 kapsler fremstillet med forskellige "Isoxicam"-kvaliteter: Indgivelsesformerne med mikroniseret aktiv forbindelse giver ved forsøg (Sartorius-opløsningsmodel) en 50% langsommere opløsning end de former, der er fresmtillet med fint krystallinsk aktiv forbindelse.
35 Eftersom mikrokrystallinsk "Isoxicam"1 s gennemsnitlige partikelstørrelse er noget højere end det mikroniserede
DK 159151 B
4 aktive stofs, skulle man forvente en hurtigere opløsning af det mikroniserede "Isoxicam".
Undersøgelser af biotilgængeligheden viser ligeledes, at det fint krystallinske MIsoxicam,, ifølge opfindelsen er 5 klart overlegent. Tabeletter og kapsler med fint krystallinsk aktiv forbindelse giver med samme galeniske tilberedning en 100% større relativ biotilgængelighed end tabletter og kapsler med mikroniseret aktiv forbindelse; for suppositoriers vedkommende fås en 23% bedre biotilgængelighed, når der 10 anvendes fint krystallinsk "Isoxicam" i stedet for mikroniseret "Isoxicam" til fremstilling heraf.
Således fører fremgangsmåden ifølge opfindelsen på enkel måde til et fremragende resorberbart aktivt materiale, der under enhver synsvinkel kan håndteres uden problemer.
15 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af et eksempel.
Eksempel 1 kg råt "Isoxicam" opløses under omrøring ved stuetemperatur 20 i en blanding af 8 liter acetone og 8 liter 0,5N vandig ammoniakopløsning. Der fås en pH-værdi på ca. 8. Derpå irøres 0,3 kg aktivt kul i ca. 15 minutter, og opløsningen filtreres derpå. 4,8 liter IN eddikesyre løber ind i filtratet under god omrøring, hvorved der fås et pH på 5-6, der omrøres 25 kort, og det udfældede fraskilles ved centrifugering af modervæsken. Krystallisatet vaskes tre gange, hver med 2 liter afmineraliseret vand og tørres derpå i et tørrekammer med cirkulerende luft ved 55-606C til konstant vægt.
Det tørre stof passeres gennem en sigte med en maske-30 størrelse på 0,5 mm (35 mesh) , hvorved eventuelt forekommende løse klumper automatisk itubrydes. Udbytte: 860 g = 86% af det teoretiske.
Renhed ifølge TLC og HPLC >99%.
Partikelstørrelse: mellem 1 og 30 Mm.
35 Fældningen kan også udføres ved anvendelse af mineral- syrer og ligeledes omvendt således, at den basiske "Iso-
DK 159151B
5 xicam"-opløsning får lov at løbe ind i den vandige syre. Blandingen af opløsninger kan også udføres ved en kontinuerlig fremgangsmåde.
Som udgangsmateriale kan der også anvendes ren "Iso-5 xicam". I så tilfælde er behandlingen af opløsningen med trækul ikke nødvendig, og udbyttet ligger på ca. 95%.
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en let resorberbar fin krystallinsk form af "Isoxicam", 4-hydroxy-3-(5-me-thyl-3-isoxazolocarbamyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1- 5 dioxid, kendetegnet ved, at det aktive materiale opløses i en blanding bestående af et med vand blandbart opløsningsmiddel og en vandig base, idet der tilsættes så meget base, at pH-værdien efter opløsning af det aktive materiale ligger på 8-9, hvorefter den således opnåede op-10 løsning justeres til en pH-værdi på 4-6 ved tilsætning af fortyndet syre under god omrøring, det afsatte bundfald skilles fra modervæsken, vaskes med vand og tørres ved 50-60°C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-15 net ved, at der som opløsningsmiddel anvendes acetone og som base vandig ammoniakopløsning.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at opløsningen filtreres før tilsætning af syren.
4. Fint krystallinsk "Isoxicam" fremstillet ifølge 20 krav 1-3, kendetegnet ved en partikelstørrelse på 1-30 μιη, hvor 90% ligger mellem 2 og 25 μιη. ψ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3311165 | 1983-03-26 | ||
| DE3311165A DE3311165A1 (de) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | Feinkristallines isoxicam |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK90184D0 DK90184D0 (da) | 1984-02-22 |
| DK90184A DK90184A (da) | 1984-09-27 |
| DK159151B true DK159151B (da) | 1990-09-10 |
| DK159151C DK159151C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=6194825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK090184A DK159151C (da) | 1983-03-26 | 1984-02-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af let resorberbart aeisoxicamae. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4506071A (da) |
| EP (1) | EP0120494B1 (da) |
| JP (1) | JPS59181269A (da) |
| KR (1) | KR910002079B1 (da) |
| AT (1) | ATE30424T1 (da) |
| AU (1) | AU565165B2 (da) |
| CA (1) | CA1221367A (da) |
| DD (1) | DD222877A5 (da) |
| DE (2) | DE3311165A1 (da) |
| DK (1) | DK159151C (da) |
| ES (1) | ES8501381A1 (da) |
| FI (1) | FI79849C (da) |
| GR (1) | GR81914B (da) |
| HU (1) | HU190951B (da) |
| IL (1) | IL71325A (da) |
| IT (1) | IT1165465B (da) |
| NO (1) | NO157331C (da) |
| NZ (1) | NZ207602A (da) |
| PH (1) | PH18817A (da) |
| SU (1) | SU1187721A3 (da) |
| YU (1) | YU45175B (da) |
| ZA (1) | ZA842172B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU582346B2 (en) * | 1983-09-13 | 1989-03-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fluorohydrocarbon sulfonamide compounds and use thereof in treatment of leather, textiles and cellusosic materials |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821211A (en) * | 1972-03-10 | 1974-06-28 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| US3987038A (en) * | 1975-05-21 | 1976-10-19 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide |
| US3957772A (en) * | 1975-05-21 | 1976-05-18 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| US4024136A (en) * | 1975-06-20 | 1977-05-17 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| US3960856A (en) * | 1975-06-20 | 1976-06-01 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| US4100347A (en) * | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| JPS5331873A (en) * | 1976-09-03 | 1978-03-25 | Toray Industries | Dyeing method of fiber structure |
| DE3212485A1 (de) * | 1982-04-03 | 1983-10-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
-
1983
- 1983-03-26 DE DE3311165A patent/DE3311165A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-01 IT IT22362/83A patent/IT1165465B/it active
-
1984
- 1984-02-22 DK DK090184A patent/DK159151C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-12 US US06/588,420 patent/US4506071A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-20 SU SU843711873A patent/SU1187721A3/ru active
- 1984-03-23 PH PH30437A patent/PH18817A/en unknown
- 1984-03-23 HU HU841166A patent/HU190951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 IL IL71325A patent/IL71325A/xx unknown
- 1984-03-23 DD DD84261188A patent/DD222877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-23 NO NO841159A patent/NO157331C/no unknown
- 1984-03-23 CA CA000450307A patent/CA1221367A/en not_active Expired
- 1984-03-23 ZA ZA842172A patent/ZA842172B/xx unknown
- 1984-03-23 GR GR74191A patent/GR81914B/el unknown
- 1984-03-23 ES ES530908A patent/ES8501381A1/es not_active Expired
- 1984-03-23 JP JP59055949A patent/JPS59181269A/ja active Pending
- 1984-03-23 NZ NZ207602A patent/NZ207602A/en unknown
- 1984-03-26 EP EP84103324A patent/EP0120494B1/de not_active Expired
- 1984-03-26 FI FI841200A patent/FI79849C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-26 DE DE8484103324T patent/DE3466990D1/de not_active Expired
- 1984-03-26 YU YU523/84A patent/YU45175B/xx unknown
- 1984-03-26 KR KR1019840001547A patent/KR910002079B1/ko not_active Expired
- 1984-03-26 AT AT84103324T patent/ATE30424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-26 AU AU26084/84A patent/AU565165B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2508949B2 (ja) | Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニンの結晶及びその製造法 | |
| HK59994A (en) | Process for the preparation of a stable modification of torasemide, and medicaments containing torasemide | |
| EP1334963B1 (en) | Process for producing nateglinide crystal | |
| US6267789B1 (en) | Method for enriching raw salt | |
| CN110656206B (zh) | 一种可控制粒度的蔗糖精制方法 | |
| CN105434362A (zh) | 高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法 | |
| CZ286695A3 (en) | Big crystals of acid potassium carbonate and process of their preparation | |
| DK159151B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af let resorberbart aeisoxicamae. | |
| CN108864069B (zh) | 一种利伐沙班微粒及其制备方法与应用 | |
| CN104710352B (zh) | 一种维生素b6的结晶方法 | |
| CN109232389A (zh) | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 | |
| CN107188798A (zh) | 一种可控制粒度的枸橼酸钠的精制工艺及实现装置 | |
| JPS63115846A (ja) | 無水結晶金属グルコネ−トの製法 | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| JP2009256464A (ja) | 粉末ヒアルロン酸およびその塩の製造方法 | |
| CN114957115B (zh) | 一种低初期释放度的阿立哌唑一水合物的制备方法 | |
| CN106432090B (zh) | 一种氘代咪唑酮化合物的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN110845407B (zh) | 氯喹那多晶体的制备方法 | |
| US6984725B2 (en) | Method for the separation of triglycoalkaloids | |
| CN121202796A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙的精制方法 | |
| CN118908949A (zh) | 一种小粒度阿齐沙坦新晶型及其制备方法 | |
| JPS59106464A (ja) | ビタミンｂ↓６塩酸塩微細晶の製法 | |
| CN119798225A (zh) | 甲磺酸达比加群酯i晶型的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |