JPS59152325A - 外用消炎鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフルルビプロ７エンのＬ−アルギニン塩ならび
にそれを含崩する外用消炎鎮痛剤に関するものである。

従来、抗炎症剤として、炎４Ｍ：性拾痛に悩む患者の苦
痛を劇的に緩解するなとの抗炎Ｊｊｉｆ作用を示すステ
ロイド剤が使用されているが、抗炎症ステロイド剤は優
れた作ハ］をイ］′ｔろ反面、重篤な副作用があるため
、これに代わる非ステロイド抗炎症剤の開発が活発に１
ｊわれ、今日多くのものが臨床に供されている。

しかしながら、抗炎症作用の強いもの４キ一般的に、消
化：＃潰瘍形成能か強いといつ１頃向かあり、この様な
副作用のより少ない非ステロイド抗炎症剤が望まれてい
る。

ところで、非ステロイド抗炎症剤の副作用を軽減させる
手段としては、体内に吸収された後、代謝により抗炎症
効果を発現させるプロドラッグ化、治効面中濃夏維持時
間を長くし、投与回数を減少させる、また目５、経口以
外の投与を行う等がある。これらの方法は、系剤と胃粘
膜との１良接的な結合を阻止し、胃粘膜関門の破綻を防
ぐなどにより動作用を軽減、させることを目的としてい
る。

近年、上記した様な考えにもとづき、副作用を減少せし
めた非ステロイド抗炎症剤が多数開発されているが、依
然として経口投与によるものについては究極の目的であ
る消化器系での副作用の消失という点では洒足のゆくも
のは出現していない。そこで、坐剤、注射剤等の非薪口
投与も行／Ｊわれているがそれによっても多少の副作用
の軽減は見られろとはいえ、投薬手段の不便さ、患者に
対する精神的、肉体的苦痛等、の別の欠点か見られる。

従って、最近では抗炎症剤を外用にて局所適用する事に
より副作用の軽減をｄ１゛ることか盛んになりつつあり
、既に、インド゛メタシン、ブフエキサマツク等の軟膏
、クリーム剤が市販されており、現在、非ステロイド抗
炎症剤で最も効力の強い、フルルビプロフェンの外用へ
の通用が試みられて℃・る。

本発明者等におい′ζも皮ｊｒ４に局ＬＪｔ的に適用で
きる非ステロイド抗炎症剤について検討しフルルビプロ
フェンの有用性に着目して、軟膏剤な囮製し、人におけ
る経皮吸収、及び、動物での薬趨！試験を行った結果、
フルルビプロフェンの軟膏剤は一般皮膚での刺激作用が
無くラットカラゲニン皮増浮肺抑制試験、ラット熱＃ａ
Ｖ＋抑制等の抗炎症作用において経口に匹適する程の薬
理作用を示すことが判明した。

ところで、実際に薬剤の膜力を受ける忌者においては１
．クス部の摩爛、ｆｉｊ−＋傷等の存在により、その部
位に投与される場合、通常の皮膚よりイ）一層刺激に対
して敏感な部位における、刺激の不蜘についても試験す
る必要がある。本発明者らは、刺激に対して敏感な部位
である人の隈のうにフルルビプロフェンを塗布した結果
、フルルビプロフェンの軟膏を使用した場合、かなり演
しい刺激かあり、中には我慢できない程の強い痛みを感
じる者も出現１゛ることか確認された。

つまり、フルルビプロフェンの外用経皮経路での投与に
は刺激を消失又は軽減させる必を性のあることが判明し
た。

本発明はこの様なフルルビプロフェンの皮膚刺激作用を
より少な（するべく鋭意研究した結果達成されたもので
ある。すなわち、本発明者らは、フルルビプロフェン本
来の強力な抗炎症作用を減少させることなく、経皮投与
により生ずる皮膚刺激作用の軽減を目的とし研究した結
果、新規化合物であるフルルビプロフェンのＬ−アルギ
ニン塩かこの目的を達成づることを見い出した。本発明
はかかる知見に基づいてなされたものである。以下に本
発明を詳細に述べる。

本発明者等は刺激に対して敏感な部位である人の陰のり
に対しても刺激作用の無い化合物を見い出スべく多くの
フルルビプロフェン誘導体を合成し、た。すなわち、フ
ルルビプロフェンのナトリウムＪ１’ｉ７１．　ｓ　　
カリウム塩、モノエタノールアミン話・９、ジェタノー
ルアミン塩、ジイソグロノ８ノールアミン増１、及び、
Ｌ−アルキニン塩）ｘどを合成、し、次℃・でこ」ｔら
を誉抱する軟膏を製糸し７、健常男子陰のうでの皮Ｓ刺
激試験を行った。

その結果、これらの中でフルルビプロフェンの１、−ア
ルギニン塩盆は刺ω、作用の無い鯨も−ずぐれた化合物
″′Ｃニル、ることか認められるとともに、ラットカラ
ゲニン足浮胛抑制試験の結果、フルルビプロフェンと同
様にすぐれた抗炎ノ「作用を示１−ことが判明し、外用
消炎鎮痛剤として極めて轍秀なものであることが認めら
れた。

ま／こ、このもののマウスにおける爪ノ、ｆ王７．ｔｊ
（４を試ル・）Ｉを行なったところ、Ｌｌつ５０仙は４
６８ｍ’ｊ　／！（７（ｇｊ・／）：）−Ｃ；１７）す
、）ｂ性かイバいことも認められた。

フルルビゾロフェンのＬ−アルギニン塩を有効成分と−
する外用剤を医薬として使用ずろ場合は１夕１１えげ主
薬を１〜１０重量％含肩する、親水４テ（軟調、疎水４
シ（軟骨などの軟膏剤ゲル軟・自相、懸濁剤又は乳油・
１剤としてυコバ（するのが好適である。例えば、フル
ルビプロフェンの］」−アルギニン塩を流、動パラフィ
ン又はプロピレングリコールなどに分散、若しくは用浴
化後、スクワラン、ミリスチン鹸イソプロヒルなどの？
ｔｏ　、又は牛脂、又はラノリンなどの油脂類又はボ゛
リオキシエヂレンラウリルエーテルなどの界ｍ１ン占杓
−剤及び精製水を含む混液に加えることにより、親。

水性軟膏か製造される。一方、疎水性軟骨の一例を示す
と、生薬を流動パラフィン等の油やプロピレングリコー
ルなどに分散若しくは可俗化させた佐、１色ワセリン７
よどの油加″性基剤にｍ。

金種（半し製造され４）。

本発明の外用ハ１］の膜力杯は、年令、（玉状などによ
り増減はあるか、）成人に対しては約０５７〜ろ０７／
日が好まし℃・。

次に実施例および試験例を掲げて本発明の詳細な説明す
るが本発明はこの芙施例に駆足されるものではない。

夾施例 ａ）フルルビプロフェンの１．−アルギニン塩の升′ｌ
ノ；゛□ １、−アル−１５ニン（１，７，１２ｉ／）り水沼液を
フルルビプロフェン（２，４４２？）のエタノールｆａ
　ｒ（ｌ　ＩＦカＩ（え均一な溶液とする。この混液に
トルエンを加え−ｉ′ｉ）釈した後、減圧下に濃縮し析
出する結晶をｆ１取ずろ。得られた結晶を減圧−下加熱
乾燥すると伴り１化合物３．９　Ｃ１ｒが得られた。こ
のものの物性１１自ばｊ）［の３）３］りで」しつノこ
。

ｍ、）２．１９１〜１９５℃（分岸ｌ）う［、諒分（ブ
ｉ　（Ｃ２＋１（２ｖＮ４０．０”として）占１曽値　
　分（）−＋−１＋自 Ｎ　　　１３．５９　　１３．２０ Ｃ６０２８６０，３３ ）］　　　　　６．５ｏ　　　　　　６．５（Ｊｌ：）
　）　　フルルヒラ１コフエンのＬ−アルキュン珈軟・
財のＭり造 予め、フルルビプロフェンのＬ−アルギニンゴス；ｊ（
８，５６％）と流動パラフィン（６，ＣＪＤ％）を充分
に枕台させる。次いで、白色ワセリン（余聞を１ＤＯｆ
にする′Ｎ１−）とアラセル−８３（１，００係）を６
０反で浴融し、迅速に撹拌しながらｂＩＪ記れ合物を加
え充分に混合し款狗゛を製造した。

Ｃ）ヒト皮満刺激試験 ｂ　）　テＮ　ラレタフルルビプロフエンのＬ−フルキ
ニン軟骨、及びこれに準じて製造した衣１に記ず如くの
各棟の均、の軟膏を無作為に割りつけ、健常男子７名の
陰のり全体に約５００７ηを一分間塗お１Ｌ、シたのし
、５分間そのまま族１６シその［ｆｌ、Ｊに感じた痛イ
、の程ル゛を記録者に０告させた。被検者及びＦｒ録堝
には試験文剤名を知らせず、ダブルブラインドで試験を
行い、補みの程度を下記の基孕によって数値化した。

スコアー ０：づげｊみは感じない １：ややＩＩぐ、じろｊ（））み ２：によつぎり」′」ｊイ、Ｊ川み ３：Ｗしい痛みたが我慢できろ ４：継続できないため中止 表　　１ この表１より、フルルビプロフェンのＬ−アルキニンを
含有１−る軟有剤の刺檄作用は顕著に／しないことが判
る。表中の試験薬剤の記号はＦＫ２の一帆昧を不し、そ
れらはいずれも前記ｂ）のｈ法に準じ５飴のフルルビプ
ロフェン又はその捨１を含有する様に製造したものであ
る。

１１□ＢＰ　　　　；フルルビプロフェンＴＩ’ＢＴ）
−Ｋ　　　：フルルビプロフエンのカリウム堪−ルアミ
ン堪及び ＋１’Ｂ　Ｐ−Ｄｈ：Ａ：フルルビプロフェンのジェタ
ノールアミン増。

ＣＩ）　　カラゲニン足Ｍａ　＃　１７７抑■１１作用
ウィスター糸雄性ラット（体１１１５〜１）５７）を各
、借１０匹用い、前記ｂ）で製造した軟膏（１００＋ｉ
ｙ　）をカシゲニン足Ｍ＋皮下膜力の２時間前に塗布し
て、カラゲニンにより誘発される＃脚を抑制した結果を
表２に示す。

／ ７・′ 表２の結果より明らかな如く、本発明の外用剤は無処置
群に比して著しい抑制効果を示してオリ、現在、実用さ
れているブフエキサマツクに比べても強い抑制作用を示
している。

ｅ）急性毒１１：試験 ｄｄＮ系雄性マウス（体重１６０〜ｉａ、ｏｒ）を用イ
、Ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ　ｉにヨリフルルビプロフェ
ンのＬ−アルギニン塩の毒性を試駆したところＬＤ５ｏ
イ１ｂは４３８　Ｊｎｙ／Ｋｉ　（静注）であった。

特許出願人　太田製薬株式会社 １６０

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. フルルビプロ７エンのＬ−アルギニン塙ヲ肩効庶分とす
   ることを！！！ｆ徴とする外用消炎ψ船剤。