JPH034043B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフルルビプロフエンのＬ−アルギニン
塩ならびにそれを含有する外用消炎鎮痛剤に関す
るものである。従来、抗炎症剤として、炎症性疼
通に悩む患者苦通を劇的に緩解するなどの抗炎症
作用を示すステロイド剤が使用されているが、抗
炎症ステロイド剤は優れた作用を有する反面、重
篤な副作用があるため、これに代わる非ステロイ
ド抗炎症剤の開発が活発に行われ、今日多くのも
のが臨床に供されている。 しかしながら、抗炎症作用の強いもの程一般的
に、消化管潰瘍形成能が強いという傾向があり、
この様な副作用のより少ない非ステロイド抗炎症
剤が望まれている。 ところで、非ステロイド抗炎症剤の副作用を軽
減させる手段としては、体内に吸収された後、代
謝により抗炎症効果を発現させるプロドラツグ
化、有効血中濃度維持時間を長くし、投与回数を
減少させる、または、経口以外の投与を行う等が
ある。これらの方法は、薬剤と胃粘膜との直接的
な結合を阻止し、胃粘膜関門の破綻を防ぐなどに
より副作用を軽減させることを目的としている。 近年、上記した様な考えにもとづき、副作用を
減少せしめた非ステロイド抗炎症剤が多数開発さ
れているが、依然として経口投与によるものにつ
いては究極の目的である消化器系での副作用の消
失という点では満足のゆくものは出現していな
い。そこで、坐剤、注射剤等の非経口投与も行な
われているがそれによつても多少の副作用の軽減
は見られるとはいえ、投薬手段の不便さ、患者に
対する精神的、肉体的苦痛等、の別の欠点が見ら
れる。従つて、最近では抗炎症剤を外用にて局所
適用する事により副作用の軽減を計ることが盛ん
になりつつあり、既に、インドメタシン、ブフエ
キサマツク等の軟膏、クリーム剤が市販されてお
り、現在、非ステロイド抗炎症剤で最も効力の強
い、フルルビプロフエンの外用への適用が試みら
れている。 本発明者等においても皮膚に局所的に適用でき
る非ステロイド抗炎症剤について検討しフルルビ
プロフエンの有用性に着目して、軟膏剤を調製
し、人における経皮吸収、及び、動物での薬理試
験を行つた結果、フルルビプロフエンの軟膏剤は
一般皮膚での刺激作用が無くラツトカラゲニン皮
膚浮腫抑制試験、ラツト熱浮腫抑制等の抗炎症作
用において経口に匹適する程の薬理作用を示すこ
とが判明した。 ところで、実際に薬剤の投与を受ける患者にお
いては、患部の糜爛、創傷等の存在により、その
部位に投与される場合、通常の皮膚よりも一層刺
激に対して敏感な部位における、刺激の有無につ
いても試験する必要がある。本発明者らは、刺激
に対して敏感な部位である人の陰のうにフルルビ
プロフエンを塗布した結果、フルルビプロフエン
の軟膏を使用した場合、かなり激しい刺激があ
り、中には我慢できない程の強い痛みを感じる者
も出現することが確認された。つまり、フルルビ
プロフエンの外用経皮経路での投与には刺激を消
失又は軽減させる必要性のあることが判明した。 本発明はこの様なフルルビプロフエンの皮膚刺
激作用をより少なくするべく鋭意研究した結果達
成されたものである。すなわち、本発明者らは、
フルルビプロフエン本来の強力な抗炎症作用を減
少させることなく、経皮投与により生ずる皮膚刺
激作用の軽減を目的とし研究した結果、新規化合
物であるフルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩
がこの目的を達成することを見い出した。本発明
はかかる知見に基づいてなされたものである。以
下に本発明を詳細に述べる。 本発明者等は刺激に対して敏感な部位である人
の陰のうに対しても刺激作用の無い化合物を見い
出すべく多くのフルルビプロフエン誘導体を合成
した。すなわち、フルルビプロフエンのナトリウ
ム塩、カリウム塩、モノエタノールアミン塩、ジ
エタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン
塩、及び、Ｌ−アルギニン塩などを合成し、次い
でこれらを含有する軟膏を製造し、健常男子陰の
うでの皮膚刺激試験を行つた。その結果、これら
の中でフルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩は
刺激作用の無い最もすぐれた化合物であることが
認められるとともに、ラツトカラゲニン足浮腫抑
制試験の結果、フルルビプロフエンと同様にすぐ
れた抗炎症作用を示すことが判明し、外用消炎鎮
痛剤として極めて優秀なものであることが認めら
れた。 また、このもののマウスにおける急性毒性験を
行なつたところ、LD₅₀値は438mg／Kg（静注）で
あり、毒性が低いことも認められた。 フルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩を有効
成分とする外用剤を医薬として使用する場合は例
えば主薬を１〜10重量％含有する、親水性軟膏、
疎水性軟膏などの軟膏剤、ゲル軟膏剤、懸濁剤又
は乳濁剤として使用するのが好適である。例え
ば、フルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩を流
動パラフイン又はプロピレングリコールなどに分
散、若しくは可溶化後、スクワラン、ミリスチン
酸イソプロピルなどの油、又は牛脂、又はラノリ
ンなどの油脂類又はポリオキシエチレンラウリル
エーテルなどの界面活性剤及び精製水を含む混液
に加えることにより、親水性軟膏が製造される。
一方、疎水性軟膏の一例を示すと、主薬を流動パ
ラフイン等の油やプロピレングリコールなどに分
散若しくは可溶化させた後、白色ワセリンなどの
油脂性基剤に混合撹拌し製造される。 本発明の外用剤の投与量は、年令、症状などに
より増減はあるが、成人に対しては約0.5ｇ〜30
ｇ／日が好ましい。 次に実施例および試験例を掲げて本発明を詳細
に説明するが本発明はこの実施例に限定されるも
のではない。 実施例 ａ）フルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩の製
造 Ｌ−アルギニン（1.742ｇ）の水溶液をフルル
ビプロフエン（2.442ｇ）のエタノール溶液に加
え均一な溶液とする。この混液にトルエンを加え
希釈した後、減圧下に濃縮し析出する結晶を取
する。得られた結晶を減圧下加熱乾燥すると標記
化合物3.90ｇが得られた。このものの物性値は以
下の通りであつた。 m.p.191〜195℃（分解） 元素分析（C₂₁H₂₇N₄O₄Fとして） 計算値 分析値 Ｎ 13.39 13.20 Ｃ 60.28 60.33 Ｈ 6.50 6.50 ｂ） フルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩軟
膏の製造 予め、フルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩
（8.56％）と流動パラフイン（6.00％）を充分に
練合させる。次いで、白ワセリン（全量を100ｇ
にする量）とアラセル−83（1.00％）を60度で溶
融し、迅速に撹拌しながら前記練合物を加え充分
に混合し軟膏を製造した。 ｃ） ヒト皮膚刺激試験 ｂ）で得られたフルルビプロフエンのＬ−アル
ギニン軟膏、及びこれに準じて製造した表１に記
す如くの各種の塩の軟膏を無作為に割りつけ、健
常男子７名の陰のう全体に約500mgを一分間塗擦
したのち、５分間そのまま放置してその間に感じ
た痛みの程度を記録者に報告させた。被検者及び
記録者には試験薬剤名を知らせず、ダブルブライ
ンドで試験を行い、痛みの程度を下記の基準によ
つて数値化した。 スコアー ０：痛みは感じない １：やや感じる痛み ２：はつきり判る痛み ３：激しい痛みだが我慢できる ４：継続できないため中止

【表】 この表１より、フルルビプロフエンのＬ−アル
ギニンを含有する軟膏剤の刺激作用は懸著に少な
いことが判る。表中の試験薬剤の記号は下記の意
味を有し、それらはいずれも前記ｂ）の方法に準
じ５％のフルルビプロフエン又はその塩を含有す
る様に製造したものである。 FBP：フルルビプロフエン FBP−Ｋ：フルルビプロフエンのカリウム塩 FBP−Arg：フルルビプロフエンのＬ−アルギ
ニン塩 FBP−MEA：フルルビプロフエンのモノエタ
ノールアミン塩及び FBP−DEA：フルルビプロフエンのジエタノ
ールアミン塩 ｄ） カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系雄性ラツト（体重115〜135ｇ）を
各群10匹用い、前記ｂ）で製造した軟膏（100mg）
をカラゲニン足蹠皮下投与の２時間前に塗布し
て、カラゲニンにより誘発される浮腫を抑制した
結果を表２に示す。

【表】 表２の結果より明らかな如く、本発明の外用剤
は無処置群に比して著しい抑制効果を示してお
り、現在、実用されているブフエキサマツクに比
べても強い抑制作用を示している。 ｅ） 急性毒性試験 ddN系雄性マウス（体重16.0〜18.0ｇ）を用
い、Up and down法によりフルルビプロフエン
のＬ−アルギニン塩の毒性を試験したところ
LD₅₀値は438mg／Kg（静注）であつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ フルルビプロフエンのＬ−アルギニン塩を有
   効成分とすることを特徴とする外用消炎鎮痛剤。