JPS5862187A - ６−ヒドロキシメチルウリジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−ヒドロキシメチルウリジンの新規な〜製
造法に関するものである。

従来、６−ヒドロキシメチルウリジンの製造法とじ〜で
は、■５′−〇−アセチルー２’、８′−０−インプロ
ピリデン−６−シアノウリジンにピリジン中硫化水素を
反応させて６−チオカルボキサミド体に導びき、これを
熱９０％エタノール中ラネーニッケルにより還元的脱硫
反応に付し、次いて亜硝酸ナトリウム−酢酸でデアミネ
ーションして６−ヒドロキシメチル体を得る方、法（（
：ｈｅｍ、　ｐｈａｒｍＢｕｌｌ、２６＋９１．２６５
７−２６６８　（１９７８））、■５−ブロモー２’、
８’−０−’インプロピリデン−５′−０−トリチルウ
リジンのピリジン溶液を２−リチオ−１，３−ジチアン
のオキソラン溶液に一７８°Ｃで加えて（５Ｓ、６Ｓ）
−５−ブロモ−５，６−シヒドロー（１，３−ジチアン
−２−イル）−２’、８’−０−イソプロピリデン−５
’　−０−トリチルウリジンおよびその（５Ｒ）異性体
を合成し、これらを１０％ジメチルスルホキシドを含む
水性アセトン中でヨウ化メチルと処理して６ホルミルー
２’、３’−ｏ−インプロピリデン−５′−０−トリチ
ルウリジンを得、次いてエタノ　ル中水素化ホウ素ナト
リウムで還元処理して６−ヒドロキンメチル体を得る方
法（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ、　　
、８５　（１９８０）ｌ　５−８２）なとが知られてい
る。しがしながら、これらの従来法はいずれも多数の工
程を要する上に収率が低いという欠点がある。

本発明者らは、下記一般式〔１〕で表わされるＮ１．６
−ジーもしくはＮ’、　　６．　５’−トリーリチオウ
リジンに対するエステル類の反応性を検討した結果、エ
ステル類のうちギ酸エステルだけが容易に反応にして６
−ホルミル体を与え、これを還元すれば短工程でしかも
高収率て６−ヒドロキシメチルウリジンを合成できるこ
とを知見し、本発明を完成した。すなわち、本発明方法
は、一般式〔ｌ　〕 〔式中、Ｒは保護基、Ｒはリチウムまたは保護基を示す
。〕で表わされるＮ１．６−ジーもしくはＮｌ。

６．５”−トリーリチオウリジンにギ酸エステルを反応
させて一般式〔１〕 〔式中、Ｒは前記と同意義、Ｒ′は水素または保護基を
示す。〕で表わされる６−ホルミルウリジンを生成させ
、次いてこれを還元剤で処理して一般□式〔Ｌ 〔式中、Ｒ１Ｒ′は前記と同意義。〕で表わされる６−
ヒドロキシメチルウリジンを得ることを特徴とする方法
である。

本発明方法における原料化合物であるＮ”、　　６−ジ
ーもしくはＮ’、　　６．　５’−）ジーリチオウリジ
ンは公知の方法により調製すればよい（たとえば、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｎａ　４９　、
　　ｐｐ４７５５−４．７５８　（１９７９）；昭和５
６年３月１０日、社団法人日本薬学会第−１０１年会講
演要旨集、第３９４頁など参照）。一般式〔１〕中の保
護基の種類に関しては特に限定がないか、酸処理により
容易に脱離しうるものか好ましく、そのような具体例と
しては、Ｒとしてインプロピリデン、エチリデンなとの
アルキリデン基、メトキシメチレノ、メトキシメチレノ
、エトキンエチレンなどのアルコキノアルキリデン基、
Ｒ′としてメトキシメチル、トリメトキシメチル、エト
キンエチルなどのアルコキンアルキル基などが挙げられ
る。原料化合物の調製にあたり、リチウム化反応に先立
つ−て５′位水酸基に保護基を導入した方が溶解性が改
善され、諸反応の均一化を期すことができる。

第一反応の６−ホルミル化反応において、反応試薬のギ
酸エステルとしては、ギ酸メチルエステル、ギ酸エチル
エステル、ギ酸フロビルエステルギ酸メチルエステル、
ギ酸フェニルエステルなどが用いられる。反応は、無水
条件および一７８〜０°Ｃの低温条件下で反応溶媒中で
行われる。反応溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ンｔキサン、ジメトキシエタン、・ジエチ
レングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶ル
ミル体を単離して反応に供することができる力（、６−
ホルミル体は不安定な性質を１丁するため、単離操作な
しに竿−反応の一反応液を直接第二反応に供する方が、
反応も　’ｏｎｅ　ｐｏｔ“て行うことができ、より有
利である。第二反応における還元処理は、不飽和結合に
隣接するアルデヒドのアルコールへの還元反応に一般に
用いられる還元剤を用いて行えばよい。還元剤の具体例
としては、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素カリウムなどか挙げられる
。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツールなどを適用すればよい。

脱保護反応は常法によって行われ、たとえば前記例示保
護基の場合は、トリフルオロ酢酸、過塩素酸、希硫酸、
希塩酸なとの酸による酸処理が適用される。

目的化合物の単離精製も常法を適宜に採用して実施すれ
ばよく、たとえば吸着カラムクロマトグラフィー、再結
晶などの精製手段を適用すればよい。

以下、本発明方法の一実施態様を示す実施例を挙げて本
発明をより一具体的に説明する。

実施例 ２’，８’−０−インプロビリデ、ソー５′−〇−メト
キシメチルウリジン７８６１１１ｉ＋のテトラヒドロフ
ラン１２１１１溶液を、窒素ガス陽圧下、−７０６Ｃ以
下に保ちながらリチウムジイソプロピルアミド５９９ｍ
ｍｏｌｅのテトラヒビ０フラン１０ＭＩＩ容液中に浦下
し、１時間撹拌した（Ｎ１，６−ジ−リチオ体の調製）
。

この反応液にギ酸エチルエステル０．８９冨ｌを滴下し
、３．５時間反応させた。反応液に酢酸０．３６ＩＩｌ
を加えて室温′に戻した（６−ホルミル体の調製）。

反応液にエタノール４５ｓ＋ｔおよび水素化ホウ素ナト
リウム１１４１１１？を加え、１０分間撹拌した。

反応液を減圧乾固し、残渣をエタノニルに溶解させ、少
量のシリカゲルを加えて減圧乾固後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：２％一一 エタノールクロロホルム）により精製し、６−ヒドロキ
ラメチル−２’．３’−〇−インプロピリデン−　５’
　−　０　　メトキシメチルウリジン５６４１１ｇを得
た（収率６５、７％）。メタノール−へキサンから再結
晶して分析に供した。

融点　　　２１９−２２０’Ｃ 元素分析　　　ｃ１５Ｈ２２Ｎ２ｏ８トシテ計算値□□
□：　Ｃ．　５０．２７　　Ｈ，　６．１９　　Ｎ，　
７．８２実験値□□□：　Ｃ，　５０．４８　　Ｈ．　
６．２１　　Ｎ、７９１質量分析スヘクｈ　ル（ｍｌｚ
）　　８　５　ｇ　（Ｍ＋）紫外線吸収スペクトル ’ＡＭｅＯＨ２　５　ｉｌｌ　ｎｍ　　（　ｔ　１　０
　５　０　０　）ｍテＸ １ｅＯＨ λｍｉｎ　　、２２８ｎｍ　　（ε　２７００）６−ヒ
ドロキシメチル−２’．８’−０−インプロピリデン−
５’　−　０−メトキシメチルウリジン１００■を５０
％トリフルオロ酢酸水溶液５　ｍｌに溶解させ、室温下
２日撹拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をエタノール
に溶解させ、少量のシリカゲルを加えて減圧乾固後，シ
リカゲルカラムクロマトクラフィー　（溶出１：９％エ
タノール−クロロポルム）により精製し、６−ヒトロキ
ンメチルウリジン５６Ｉ＋１ｇを得た（収率７３，１％
）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） ０式中、Ｒは保護基、Ｒはリチウムまたは保護基を示す
   。〕で表わされるＮｌ、　　６−ジーもしくはＮｌ。 ６．５’−）リーリチオウリジンにギ酸エステルを反応
   させて一゛般式〔困〕 される６−ホルミルウリジンを生成させ、次いでこれを
   還元剤で処理して一般式（１，１（式中、Ｒ，Ｒ”は前
   記と同意義である。〕で表わされる６−ヒドロキソメチ
   ルウリジンを合成する、　ことを特徴とする６−ヒドロ
   キノメチルウ２リジンの製造法。