KR850000670B1 - 사이클로 펜텐 유도체의 제조방법 - Google Patents

사이클로 펜텐 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

사이클로 펜텐 유도체의 제조방법
본 발명은 사이클로 펜텐 유도체의 제조방법에 관한 것으로 이러한 화합물은 프로스타글란딘 유도체, 특히 11-히드록시-13-옥사-프로스타글란딘 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물로 특히 유용하다.
사이클로 펜텐 유도체는 다음 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있는 키랄 화합물이다.
Figure kpo00001
여기서 R은 R1이 아릴 또는 아랄킬 라디칼을 나타내는 식 -CH2R1의 히드록시보호기를 나타내며 A는
Figure kpo00002
를 나타낸다.
R1에 대해서, 아릴라디칼의 적당한 형태는 메틸기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 말하며, 아랄킬라디칼의 적당한 형태는 메틸기에 의해 방향족 부분이 치환듸거나 치환되지 않은 벤질기를 말한다.
R의 더 좋은 형태로는 벤질기를 들 수 있다. 따라서 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있는 좋은 화합물은 다음과 같다.
2-포르밀프로필렌아세탈-4(R)-벤질옥시-2-사이클로펜타놀(이하 "신톤" 이라함) 신톤을 제조하기 위한 방법은 (3R, 4S, 5R)-3, 4-0-사이클로헥실리덴-3, 4, 5-트리히드록시-사이클로헥사논을 출발물질로 하여 여러 단계로 되어있는데 마지막 화합물은 클레오팍스(CLEOPHAX), 레불(LEBOUL), 게로(GERO), 아크타(AKHTAR), 바아네트(BARNETT) 및 피어스(PEARCE)의 저 제이. 에이. 시. 에스. (J. A. C. S.), 1976, 98, 7110에 기술된 것처럼 키닌산으로 부터 얻어진다. 본 발명에 따른 사이클로펜텐 유도체의 제조방법은 다음과 같이 요약할 수 있다.
A. 신톤의 제조
a) 다음 일반식(Ⅱ)의 (3R, 4S, 5R)-3,4-0-사이클로헥실리덴-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논은 삼불화붕소 에틸에테르(BF3-(C2H5)O : boron trifluoride etherate)의 존재하에 실온과 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 또는 디 클로로메탄과 같은 비양자성 용매에서 에탄디티올과 반응하여 다음 일반식(Ⅲ)의 (3R, 4S, 5R)-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사는-에틸렌디티오아세탈을 생성한다.
Figure kpo00003
b) 일반식(Ⅱ)의 화합물은 황산 또는 p-톨루엔설폰 산과 같은 산촉매의 존재하에 실온과 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비 양자성 용매에서 1,1-디메톡시 사이클로 헥산과 반응하여 다음 일반식(Ⅳ)의 (3R, 4S, 5R)-3,4-0-사이클로헥실리덴-3,4 5-트리히드록시-사이클로헥사논-에틸렌디티오 아세탈을 생성한다.
Figure kpo00004
c) 일반식(Ⅳ)의 유리 히드록시 그룹은 수소화나트륨과 같은 수소화 알칼리금속의 존재하에 0℃와 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 헥사메틸렌 포스포르아미드와 같은 비양자성 용매에서 R이 상술한 바와 같은 뜻이거나, 바람직하기로는 벤질인 식 RBr의 브롬화물과 반응하여 다음 일반식(Ⅴ)의 (3R, 4S, 5R)-3, 4-0-사이클로헥실리덴-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논-에틸렌 디티오아세탈 유도체를 생성한다.
Figure kpo00005
여기서 R1은 상술한 바와 같은 뜻이며, 상기 화합물은 단리하거나 하지 않고서 다음 단계에서 사용할 수 있다.
d) 일반식(Ⅴ)의 화합물은 매질의 환류온도 및 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올에서 염산과 같은 강무기산과 반응하여 다음 일반식(Ⅵ)의 (3R, 4S, 5R)-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논-에틸렌디티오아세탈 유도체를 생성한다.
Figure kpo00006
여기서 R1은 상술한 바와 같다.
e) 식(Ⅵ)의 화합물은 실온 및 톨루엔과 같은 적당한 용매에서 중성의 테트라 아세테이트 납 또는 트리페닐 비스무트 카르보네이트와 산화 반응하여 다음 일반식(Ⅶ)의 4-옥소-에틸렌디티오 아세탈-헥산디알유도체를 생성한다.
Figure kpo00007
여기서 R1은 상술한 바와 같다.
f) 식(Ⅶ)의 화합물은 본래의 장소에서 불활성 대기와 -10℃와 실은사이, 바람직하기로는 0℃에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매에서 초산 피롤리딘 또는 초산피페리딘과 고리화 반응하여 다음 일반식(Ⅷ)의 2-포르밀-2-사이클로펜테논-에틸렌디티오아세탈 유도체를 생성한다.
Figure kpo00008
여기서 R1은 상술한 바와 같다.
g) 식(Ⅷ)의 화합물은 p-톨루엔설폰산의 존재하에 실온 및 벤젠 또는 톨루엔과 같은 무수용매에서 1,3-프로판디올과 반응하여 다음 일반식(XI)의 2-포르밀프로필렌아세탈-2-사이클로펜테논-에틸렌디티오 아세탈 유도체를 생성한다.
Figure kpo00009
여기서 R1은 상술한 바와 같다.
h) 식(IX)의 화합물은 실온 및 디클로로메탄과 같은 적당한 용매에서 중성의 무수 디페닐 셀렌산과 반응하여 다음 일반식(X)의 2-포르밀프로필렌아세탈-2-사이클로펜테논 유도체를 생성한다.
Figure kpo00010
여기서 R1은 상술한 바와 같다.
i) 식(X)의 화합물은 -10℃와 실온사이, 바람직하기로는 0℃와 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적당한 무수 용매에서 수소와 디이소부틸 알루미늄과 반응하여 다음 일반식(XI)의 2-포르밀프로필렌아세탈-2-사이클로펜테놀 유도체를 생성한다.
Figure kpo00011
여기서 R1은 상술한 바와 같다.
본 발명을 실시예로 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
2-포르밀프로필렌아세탈-4(R)-벤질옥시-2-사이클로 펜테놀 또는 신톤(R1=페닐인 화합물 XI)의 제조
a) (3R, 4S, 5R)-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논-에틸렌디티오아세탈(화합물 Ⅲ)
무수 클로로포름 40ml에 용해된 (3R, 4S, 5R)-3,4-0-사이클로헥실리덴-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논(화합물 Ⅱ) 8g에 에탄디티올 16ml와 깨끗하게 증류된 삼불화 붕소 에테레이트 1.6ml을 첨가한다.
실온에서 한시간동안 방치한 뒤에 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/1 클로로포름/에틸에테르)를 실시하니 출발 화합물이 완전히 사라진 것을 알았다.
원하는 화합물(Ⅲ)이 반응매질에서 생성됨에 따라 침전하고 나면 메탄올을 첨가하여 용해시킨다. 이 용액을 중탄산나트륨으로 중화하여 여과하며, 용매는 증발 제거한다.
이 결과의 고체를 뜨거운 아세톤으로 다시 용해하며 불용성 염은 여과하여 제거한다. 이러한 방법으로 화합물(Ⅲ)이 아세톤으로부터 결정화 한 후에 생성된다.
수 율 : 95%
녹는점 : 129-130℃
αD: 41°(메탄올, C=1.4% W/V)
b) (3R, 4S, 5R)-3,4-0-사이클로헥실리덴-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논-에틸렌디티오 아세탈(화합물 Ⅵ)
N,N-디메틸포름아미드 30m에 용해된 상기화합물(Ⅲ) 7g에 1,1-디메톡시사이클로헥산 8ml와 농축황산 0.5ml를 첨가한다. 반응에서 생성된 메탄올은 원하는 화합물(Ⅳ)를 생성하기 위한 평형에 도달하기 쉽도록 물펌프를 사용하여 수시로 증발 제거한다.
반응은 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/1 클로로포름/에틸에테르)에 의해 결정된 바와 같이 실온에서 2일간 방치하면 종결된다. 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨으로 중화한다. 여과한 뒤 유기상을 물로 세척하여 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축한다. 이러한 방법으로 화합물(Ⅳ)이 석유에테르로부터 결정화 한 후에 생성된다.
수 율 : 95%
녹는점 : 138-140℃
αD: -44°(클로로포름, C=1.02% W/V)
13C N. M. R.
Figure kpo00012
c) (3R, 4S, 5R)-3,4-0-사이클로헥실리덴-5-0-벤질-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논-에틸렌디티오아세탈(R1이 페닐인 (Ⅴ)화합물)
목이 세개 있는 플라스크에 수소화나트륨 0.845g과 N, N-디메틸포름아미드 47ml를 0℃, 질소기압하에서 넣는다. 그리고 나서 화합물(Ⅳ) 9g을 첨가하여 고체가 일단 용해하면 브롬화 벤질 3.6ml(1.3당량)를 첨가한다. 반응매질은 오렌지-황색으로 나타났다. 반응은 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/1 클로로포름/에틸에테르)에 의해 결정된 바와 같이 3시간후에 종결되었다. 과량의 수소화물은 메탄올을 첨가하여 제거하고 반응혼합물을 빙수에 부어 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상을 물로 세척하에 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 증발시키면 황색의 기름이 남는다. 이러한 방법으로 원하는 화합물(V)이 수성에탄올로 부터 결정화 한 후에 생성된다.
수 율 : 95%
녹는점 : 68-69℃
αD: -50°(클로로포름, C=1.06% W/V)
원소분석
C21H28O3S2분자량 : 392.587
계산치(%) C 64.25 H 7.19 S 16.34
실험치(%) C 64.15 H 6.96 S 16.52
Dd) (3R, 4S, 5R)-5-0-벤질-3,4,5-트리히드록시-사이클로헥사논-에틸렌디티오아세탈(R1이 페닐인 화합물 Ⅳ)
이 반응은 앞의 실시예에서 얻은 조화합물(V)(황색의 기름)로부터 직접 실시한다. 조화합물(V) 12g을 메탄올 120ml에 용해하고 나서 12N-염산 10ml를 첨가하여 매질을 70℃로 가열한다.
얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/1 클로로포름/에틸에테르)에 의해 결정된 바와 같이 가수분해가 완전히 끝나면 반응매질을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨으로 중화한다. 그 다음 용액을 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 넣고 유기상을 물로 세척하여 황산 나트륨으로 건조하고 여과하여 증발시킨다. 이러한 방법으로 원하는 화합물(Ⅵ)이 에탄올 또는 초산에틸로부터 결정화 한 후에 생성된다.
수 율 : 88%
녹는점 : 135-136℃
αD: -72°(클로로포름, C=1.03% W/V)
원소분석
C15H20O3S2분자량 : 312.457
계산치(%) C 57.66 H 6.45 S 20.53
실험치(%) C 57.65 H 6.53 S 20.23
13C N. M. R(d5피리딘)
Figure kpo00013
e) (2R)-벤질옥시-4-옥소에틸렌디티오아세탈-헥산디알(R1이 페닐인 화합물 Ⅶ)
테트라아세테이트 납 1.33g (3mM)을 초산의 흔적을 제거하기 위하여 유색플라스크에서 베인 펌프를 이용하여 건조시킨다. 그리고 나서 무수톨루엔 100ml와 앞의 실시예에서 얻은 화합물(Ⅵ) 0.624g (2mM)을 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 교반시킨다. 얇은 막 크로마토그래피에 의해 결정된 바와 같이 1시간반후에 반응이 종결되었고 에틸렌 글리콜 3ml를 첨가하여 과량의 테트라아세테이트 납을 제거한다.
이 과량의 테트라 아세테이트 납이 반응할 때 용액은 맑게 된다. 그 다음에 반응 매질을 디클로로메탄으로 희석하고 나서 유기상을 물로 먼저 세척하고, 다음 중탄산 나트륨의 포화용액으로 세척하고 마지막으로 물로 세척하여 중화한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 증발시킨다. 이러한 방법으로 원하는 화합물(Ⅶ)이 무색의 기름형태로 정량수율로 생성되는 데, 이 화합물은 시간이 지남에 따라 황색을 띄기 때문에 즉시 사용해야 한다.
αD: 11°(클로로포름, C=2.4% W/V)
이 화합물은 특히 불안정하므로 특별한 목적을 위해서는 2(R)-벤질옥시-4-옥소에틸렌디티오아세탈-헥산디올로 환원하여 사용해야 한다.
디올의 원소분석
C15H22O3S2분자량 : 314.473
계산치(%) C 57.29 H 7.05 S 20.39
실험치(%) C 57.03 H 6.47 S 20.18
αD: -20°(클로로포름, C=1.4% W/V)
f) 2-포르밀-4(R)-벤젠옥시-2-사이클로펜테는-에틸렌디티오아세탈(R1이 페닐인 화합물 Ⅷ)
무수 톨루엔 20Mml에 앞의 실시예에서 얻은 조화합물(Ⅶ) 0.620g을 0℃, 질소기압하에서 용해하고나서 무수 벤젠에 용해시킨 초산피롤리딘/N용액 0.5ml를 첨가한다. 반응 매질을 0℃, 질소기압하에서 18시간동안 방치한다. 반응이 끝날 때 쯤 얇은 막 크로마토 그래피(용매 : 3/1클로로포름/에틸에테르)를 실시하니 출발화합물이 완전히 사라졌음을 알았다.
그 다음에 반응매질을 디클로로메탄으로 희석하여 유기상을 물로 세척하여 중화시키고 황산나트륨으로 건조하여 여과하며 증발시킨다. 이러한 방법으로 원하는 화합물(Ⅷ)이 연한 황색의 기름형태로 생성되는데 0℃, 유색플라스크에서 저장해야 한다.
수 율 : 95%
60MHz에서 양자의 N. M. R.
Figure kpo00014
I. R. (CHCl3)
1685-1705cm-1불포화 α, β-알데히드
M. S. (전자충돌)
M+=292(201, 186, 91, 77, 65)
g) 2-포르밀프로필렌아세탈-4(R)-벤질옥시-2-사이클로펜테는-에틸렌디티오아세탈(R1이 페닐인화합물 Ⅸ)
이 반응은 앞의 실시예에서 얻은 불포화 α, β-알데히드로 부터 직접 실시한다. 건성 톨루엔 50ml에 앞의 실시예에서 얻은 화합물(Ⅷ) 0.550g을 용해하고 나서 P-톨루엔 설폰산 극소량과 함께 1,3-프로판디올 1.5ml를 첨가한다. 반응시간이 24시간 정도 지날때 회전증발기를 이용하여 그 부피의 3/4을 증발 제거시킨다. 그리고 나서 1, 3-프로판디올 1, 5ml와 무수톨루엔 50ml를 원하는 화합물을 얻기 위하여 평형에 도달하도록 첨가한다.
이러한 작업을 24시간 뒤에 다시 한번 실시한다. 반응은 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/7 초산에틸/석유에테르)에 의해 결정된 바와 같이 72시간뒤에 거의 종결된다. 그러나 출발물질인 알데히드가 5 내지 10% 정도 남아 있으므로 반응매질을 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산 나트륨으로 중화한다.
염을 여과한 후 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 여과하고 증발시킨다. 이렇게 하여 생성된 화합물은 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/7초산 에틸/석유에테르)로 분리한다. 낮은 Rf값을 갖는 스트립을 에틸아세테이트로 용리한 후 용매를 여과하여 증발 제거하면 무색의 기름이 생성된다.
이러한 방법으로 원하는 화합물(Ⅸ)이 석유에테르로 부터 결정화 한 후에 생성된다.
수 율 : 80%
녹는점 : 70-71℃
αD: +86°(클로로포름, C=1.12% W/V)
13C N. M. R(d5피리딘)
Figure kpo00015
* : 스펙트럼상에 나타나지 않음(제4탄소)
원소분석
C18H22O3S2분자량 : 350.506
계산치(%) C 61.68 H 6.32 S 18.29
실험치(%) C 61.44 H 6.28 S 18.37
250MHz에서 양자의 N. M. R. (CHCl3)
Figure kpo00016
h) 2-포르밀프로필렌아세탈-4(R)-벤질옥시-2-사이클로펜테는(R1이 페닐인 화합물 X)
무수디클로로메탄 5ml에 앞의 실시예에서 생성된 화합물(Ⅸ) 0.180g을 용해하여 질산이 전혀 들어있지 않는 무수 디페닐셀렌산 0.203g(1.1당량)을 첨가한다. 그리고 나서 출발화합물 50ml당 산화프로필렌 한방울을 첨가하여 질산 잔류물을 제거한다. 20시간후 반응이 끝날때 쯤 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/7 초산에틸/석유에테르)를 실시하니 출발화합물이 완전히 사라졌음을 알았고 낮은 Rf값을 갖는 화합물이 생성되었다.
반응매질을 디클로로메탄으로 약간 희석하여 중탄산나트륨으로 중화하고 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/7초산에틸/석유에테르)로 분리한다. 낮은 Rf 값을 갖는 스트립을 자외선을 쬐이면서 초산에틸로 용리하여 여과하고 용매를 증발 제거한다. 이러한 방법으로 원하는 화합물(X)이 석유에테르로부터 결정화하여 무색의 기름형태로 생성된다.
수 율 : 68%
녹는점 : 42-43℃
αD: +42°(클로로포름, C=1% W/V)
원소분석
C16H18O4분있량 : 274.316
계산치(%) C 70.05 H 6.61
실험치(%) C 70.14 H 6.60
250MHz에서 양자의 N. M. R. (CHCl3)
Figure kpo00017
i) 2-포르밀프로필렌아세탈-4(R)-벤질옥시-2-사이클로펜테놀 또는 신톤(R1이 페닐인 화합물 XI)
무수 톨루엔 53ml에 앞의 실시예에서 얻은 화합물 2.44g에 0℃, 질소기압하에서 수소화 디이소부틸 알루미늄 13.1ml(헥산에서 1M 상업용액)를 방울로 첨가한다. 30분뒤에 얇은 막 크로마토그래피(용매 : 3/1 클로로포름/에틸에테르)를 실시하니 모든 출발화합물이 사라졌음을 알았다.
반응은 0℃에서 메탄올을 서서히 첨가하므로서 종결된다. 용액을 염화나트륨으로 포화된 빙수에 부어 디클로로메탄에 넣는다. 유기유분을 황산나트륨으로 건조하고 나서 증발 건조시킨다. 이렇게 해서 얻은 기름을 클로로포름과 에틸에테르의 비가 3 : 1인 혼합물에 용해하며 이 용액을 먼저 셀라이트(상업적으로 이용 가능한 규조질 실리카 생성물, "Celite"는 등록상표임)로 여과하고 나서 증발 건조시킨다.
원하는 생성물이 디클로로메탄/석유에테르혼합물로 부터 결정화된다. 모액은 양자의 N. M. R. 에서 나타났고 다른 생성물이 존재하는 것은 다른 이성질체다. 이러한 방법으로 원하는 화합물(XI) 또는 신톤이 생성된다.
수 율 : 89%
녹는점 : 88-90℃
원소분석
C16H20O4분자량 : 276.336
계산치(%) C 69.54 H 7.29
실험치(%) C 69.36 H 7.30
M. S.
M+=276.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 -10℃에서 실온 사이와 무수 용매에서 수소화 디이소부틸 알루미늄과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 사이클로 펜텐 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    여기서 R은 R1이 메틸기에 의해 방향족 부분이 치환되거나 치환되지 않은 페닐라디칼을 나타내는 식-CH2R1의 히드록시 보호기를 나타낸다.
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