HU185645B - Process for the production of 11-hydroxy-13-oxa-prostaglandine-derivatives - Google Patents
Process for the production of 11-hydroxy-13-oxa-prostaglandine-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185645B HU185645B HU812316A HU231681A HU185645B HU 185645 B HU185645 B HU 185645B HU 812316 A HU812316 A HU 812316A HU 231681 A HU231681 A HU 231681A HU 185645 B HU185645 B HU 185645B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- benzyloxy
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 150000001941 cyclopentenes Chemical class 0.000 abstract description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XITRCVSIBGVUBE-RTBURBONSA-N C(CCCCCC)O[C@H]1C[C@@H](CC1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CCCCCC)O[C@H]1C[C@@H](CC1)OCC1=CC=CC=C1 XITRCVSIBGVUBE-RTBURBONSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- HCRWXCXWUZRCJE-KSZLIROESA-N (2R)-7-[(1S,2S)-2-heptoxycyclopentyl]-2-hydroxyheptanoic acid Chemical compound O[C@@H](C(=O)O)CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1OCCCCCCC HCRWXCXWUZRCJE-KSZLIROESA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IZXCVPFRXUOXMT-DGWZTRNLSA-N 7-[(1s,2r,3r)-2-heptoxy-3-phenylmethoxycyclopentyl]hept-6-enoic acid Chemical compound C1C[C@@H](C=CCCCCC(O)=O)[C@@H](OCCCCCCC)[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 IZXCVPFRXUOXMT-DGWZTRNLSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 6
- -1 i.e. Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JUWYRPZTZSWLCY-UHFFFAOYSA-N 5-carboxypentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 JUWYRPZTZSWLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXFZTEKUBFTYEU-CYXNTTPDSA-N CCCCC[C@@H](CO[C@H](CC1)C[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCC[C@@H](CO[C@H](CC1)C[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1 ZXFZTEKUBFTYEU-CYXNTTPDSA-N 0.000 description 2
- STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N Methacrolein Chemical group CC(=C)C=O STNJBCKSHOAVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- SFIICXXRMNDRQC-VXGBXAGGSA-N (1r,3r)-3-phenylmethoxycyclopentan-1-ol Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@H]1OCC1=CC=CC=C1 SFIICXXRMNDRQC-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- XFUNLLJAVDIRSQ-HVWQDESWSA-N (1s,2r,3r)-3-phenylmethoxy-2-[(2s)-2-phenylmethoxyheptoxy]cyclopentane-1-carbaldehyde Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H](CC1)C=O)OC[C@H](CCCCC)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XFUNLLJAVDIRSQ-HVWQDESWSA-N 0.000 description 1
- JWXCVZHSSFRAIA-GWMMUDDPSA-N (1s,2r,3r,5s)-2-heptoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)cyclopentane-1-carbaldehyde Chemical compound O([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C=O)OCCCCCCC)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JWXCVZHSSFRAIA-GWMMUDDPSA-N 0.000 description 1
- ZLAPGVQTWHCDPT-PIJUOVFKSA-N (2R)-2-phenylmethoxycyclopentan-1-ol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C(CCC1)O ZLAPGVQTWHCDPT-PIJUOVFKSA-N 0.000 description 1
- AJYFEARSYOPEAR-FHWLQOOXSA-N (2S)-2-hydroxy-7-[(1S,2S)-2-octylcyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound O[C@H](C(=O)O)CCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCCC AJYFEARSYOPEAR-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- ADEACGKJSRVKKM-XWTMOSNGSA-N (2S)-7-[(1S,2R,3R)-2-heptoxy-3-hydroxycyclopentyl]-2-hydroxyheptanoic acid Chemical compound O[C@H](C(=O)O)CCCCC[C@H]1CC[C@H]([C@@H]1OCCCCCCC)O ADEACGKJSRVKKM-XWTMOSNGSA-N 0.000 description 1
- YEBOTUWGKIGODZ-CYBMUJFWSA-N (3r)-3-phenylmethoxycyclopentene-1-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)=C[C@@H]1OCC1=CC=CC=C1 YEBOTUWGKIGODZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylethanone Chemical class CC(=O)C1CCCC1 LKENTYLPIUIMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHQPKLZIHTJLJ-PAMZHZACSA-N 7-[(1s,2r)-3-hydroxy-2-octylcyclopentyl]heptanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1C(O)CC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZHQPKLZIHTJLJ-PAMZHZACSA-N 0.000 description 1
- LYHKUBCZMQSPDB-BKQJBBODSA-N 7-[(1s,2r,3r)-3-phenylmethoxy-2-[(2s)-2-phenylmethoxyheptoxy]cyclopentyl]hept-6-enoic acid Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@@H](CC1)C=CCCCCC(O)=O)OC[C@H](CCCCC)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 LYHKUBCZMQSPDB-BKQJBBODSA-N 0.000 description 1
- NZRJKKISFVTMAX-MAHIMYNDSA-N 7-[(1s,2r,3r,5s)-2-heptoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)cyclopentyl]hept-6-enoic acid Chemical compound O([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C=CCCCCC(O)=O)OCCCCCCC)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NZRJKKISFVTMAX-MAHIMYNDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODXBWUCSWKWMDH-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C1)OOCC2=CC=CC=C2 Chemical compound C1CCC(C1)OOCC2=CC=CC=C2 ODXBWUCSWKWMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- UFSZRFQRWVWKMW-LBPRGKRZSA-N [(1R)-cyclopent-2-en-1-yl]oxymethylbenzene Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@H]1C=CCC1 UFSZRFQRWVWKMW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical class O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
A találmány szerint az (A) képletü prosztánsav származékait állítjuk elő, melyeket a konvenció szerint (B) képlettel is szoktak ábrázolni.
A találmány szerint (I) általános képletü 11-hidroxi13-oxa-prosztaglandinokat állítunk elő — ahol a képletben
X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
Xi jelentése hidrogénatom, és
Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
Az utóbbi mintegy 15 évben a prosztaglandinokat intenzíven kutatták. Az ezen a területen kifejtett kémiai munka eredményeképpen számos prosztaglandin és analógjainak előállítására totál-szintézist dolgoztak ki.
Mivel a tromboxan (TXA2) és prosztacíkíin (PGI2) fiziológiai hatása egymással ellentétes, jelentős kutatómunkát folytattak a fenti típusú vegyülettel kapcsolatban. Az élő szervezet mindkét anyagot arachidonsavból bioszintetizálja endoperoxidon (PGH2) keresztül. A tromboxánck az ember vörösvérlemezkéiben keletkeznek és vérlemezke-aggregációt okoznak, míg a prosztaciklin, amely az érfalakból szabadul fel, gátolja ezt az aggregációt. így elméletileg ez a két anyag szabályozza egymás képződését és ha ebben a szabályzó folyamatban zavar keletkezik, akkor a TXA2-PGI2 egyensúly felbomlik és ez keringési betegségekhez, például trombózishoz vagy infarktushoz vezet.
Az irodalomban már leírtak 13-heteroatomot tartalmazó prosztánsav-száimazékokat, amelyek látszólag hatnak a trombocita aggregációra: 2 028 805 A sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentés és J. Med. Chem. 22. kötet, 11. szám, 1402-1408. oldal (1979).
A 2 028 805 A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben a heteioatom nitrogén, még a J. Med. Chem. irodalomban a kérdéses heteroatom oxigén és a 9- és 11helyzet között egy két-nitrogénatomos híd rögződik, amely ezáltal 9, 1 l-azo-származékot ad.
Azt találtuk, hogy a prosztánsav-származékok egy új típusa, azaz az olyan ll-hidroxi-prosztánsav-származékok, amelyekben a 13-helyzetíí szénatom helyeit oxigénatom szerepel, a prosztaglandínoknál általában meglévő farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről gátlólag hatnak a trombocita aggregációra és/vagy hörgőtágító hatást mutatnak.
A farmakológiai tulajdonságaik következtében a találmány szerint előállított 13-oxa-prosztaglandin-szárniazékok alkalmazhatók a légzőrendszer, különösen az asztma kóros állapotainak kezelésére. A vegyületeket továbbá trombózis-ellenes szerként használhatjuk keringési betegségek vagy miokardiális infarktus kóros állapotának megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerint tellát olyan gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek hatóanyagként a 13-oxaprosztagíandin-származékot tartalmazzák hatásos nrenynyiségben és a készítményt hörgőtágításra és trombocitaaggregáció gátlásra használjuk.
A napi dózis 0,1-40 mg/kg között változhat orális adagolásnál és 0,3—120 mg között változik aeroszolos adagolásnál.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk és a gyógyszerilletve állatgyógyászati készítmények az (1) általános képletü oxaprosztaglandinon kívül vagy gyógyászatilag elfogadható sóikon kívül gyógyászati hordozót vagy segédanyagot tartalmaznak.
Az (I) általános képletü vegyületeket az új (la) álta2 lános képletü ciklopentén-származékokból állíthatjuk elő, ahol R jelentése -CH2Rj képletü hidroxi-védőcsoport és ahol R, jelentése aril- vagy aralkilcsoport, B jelentése -CH vagy (1) képletü csoport és A jelenII o
tése — ha B jelentése -CH, akkor A jelentése >CH2 i II o
vagy (2) képletü csoport, és ha B jelentése (1) képletü csoport, akkor A jelentése (2) képletü csoport, >CH2, >C= vagy >CH...0H.
Rí jelentésében az arilcsoport jelenthet például adott esetben metilcsoport tál szubsztituált fenilcsoportot és az aralkilcsoport jelenthet adott esetben az aromás gyűrűn metilcsoporttal szubsztituált benzilcsoportot.
R előnyös jelentéseként a benzilcsoportot említhetjük meg.
így az (la) általános képletü vegyületek közül előnyösek az alábbi vegyületek:
2-formil-4-(R)-benziloxi-2-ciklopentenon-etilénditioacetál (az alábbiakban „Synthon A”);
2-formil-propilénacetáí-4(R)-benziioxi-2-ciklopentenon-etilén-citioacetál (alábbiakban „Synthon B”);
2-formilpropilénacetál-4(R)-benziloxi-2-ciklopentenon (alábbiakban „Synthon C”);
2-formilpropilénacetál-4(R)-benziloxi-2-ciklopentanol (alábbiakban „Synthon D”);
l-formil-3-(R)-benziloxi-í-ciklopentén (alábbiakban „Synthon E”);
l-foimilpropilénacetál-3 (R)-benziloxi-l-ciklopentenon (alábbiakban „Synthon F”).
Az (la) általános képletü ciklopentén-származékok előállítását külön bejelentésben védjük.
Az (I) általános képletü 13-oxa-prosztaglandinokat az alábbi eljárással állíthatjuk elő
A Synthon B-t vagy Synthon F-et először tetrahidrofuránban O-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten bór-hidriddel kezeljük és az így keletkezett boránt hidrogén-peroxiddal nátrium-hidroxid jelenlétében 0 Ctcl szobahőmérsékletig teqedő hőmérsékleten oxidáljuk és így (XVI) általános képletü cíklopentán-szárinazékot - ahol D jelentése (2) képletü csoport vagy >CH2 és Rí jelentése a fenti — kapunk.
Ezután a (XVI) általános képletü vegyületeket az előállítani kívánt (í) általános képletü 13-oxa-proszíaglandin szerkezetének megfelelően különböző eljárásoknak vetjük alá.
I. Ha X és Xj hidrogénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport
a) A (XVI) általános képletü vegyületeket n-haiogénheptán-származékkal reagáltatjuk és: ha D jelentése >CH2, akkor·(XXII) általános 2(R)-heptiloxi-ciklopentán-származékot kapunk — ahol Z’ és Rí jelentése a fenti -, ha D jelentése (2) képletü csoport, akkor (XV1IÍ) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekből visszafolyató hűtő alatti Raney-nikkel katalizátor alkalmazásával végzett redukció után egy XXII és XXIIa általános képletü vegyületből álló nem-ízolált elegy keletkezik, ahol Z' és Rí jelentése a fenti, ezt az elegyet atmoszféra-nyomáson Adams-platina-katalizátor alkal-21
185 645 mazásával (klórplatinasavból előállított platina-oxid katalizátor) hidrogénezzük és így (XXII) képletü vegyületeket kapunk.
b) Ha a (XXII) képletü vegyületet megfelelő sav, például trifluorecetsav vagy hangyasav jelenlétében hidrolizáijuk, akkor (XXIII) általános képletíí 2(R)heptiloxi-származékot - ahol Z' és Rj jelentése a fenti kapunk.
c) A (XXIII) általános képletü vegyületeket iners atmoszférában (5-karboxipentil)-trifenilfoszfónium-bromid dianionjával kezeljük szobahőmérsékleten, vízmentes oldószer, például etiléter vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében a Wittig-reakció feltételei mellett és így (XXIV) általános képletíí l(S)-(6-karboxi-l-hexenil)2(R)-heptiloxi-származékot — ahol Z' és Rj jelentése a fenti — kapunk.
d) A (XXIV) általános képletü vegyületek - amelyek a (XXXV) általános képletü vegyületek körébe tartoznak - hidroxilcsoportjainak védőcsoportjait szobahőmérsékleten platina-csontszén vagy palládium-csontszén alkalmazásával hidrogenolízissel eltávolítjuk megfelelő közegben, például ecetsav és etanol jelenlétében és így (D) képletíí 1 (S)-(6-karboxihexil)-2 (R)-heptiloxiszármazékot. kapunk — ahol Z jelentése a fenti — és amely vegyület megfelel a kívánt (I) általános képletü 13-oxa-prosztaglandinnak.
II. Ha X jelentése hidroxilcsoport, X, jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport
Ezeket a vegyületeket a (XXV) általános képletü 2(S)-formilpropilénacetál-3(R)-heptiíoxi-ciklopentánszármazékokból - ahol Z' és Rj jelentése a fenti — kiindulva állítjuk elő, amely vegyületeket az alábbi módon kapjuk:
a) A Synthon D szabad hidroxilcsoportját R-Br általános képletü bromiddal — ahol R jelentése a fenti, előnyösen benzilcsoport — alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében előnyösen 0 °C-on aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetÜ-formamidban, dimetilszulfoxidban vagy hexametiién-foszforamidban védjük és így (XXVIH) általános képletü 2-formilpropilénacetál2-ciklopentén-származékot - ahol R! jelentése a fenti kapunk.
b) A (XXVIII) általános képletü vegyületet a Synthon B-vel vagy F-el kapcsolatban leírt módon bórhidriddel kezeljük és így (XXIX) általános képletü 2(S)-fonnilpropÚénacetál-3 (R)-hidroxi-ciklopentán-származékot kapunk — ahol Rj jelentése a fenti —.
c) A (XXIX) képletíí vegyületet n-halogénheptánszármazékkal kezeljük és így a (XXV) általános képletű 2(S)-formilpropilénacetá!-ciklopentán-származékot kapjuk.
A (XXV) képletü vegyületeket ezután az alábbi reakcióknak vetjük alá.
a) Megfelelő sav, például trifluorecetsav jelenlétében hidrolizáijuk és így (XXX) általános képletü 2(S>formilciklopentán-származékot kapunk - ahol Z' és Rj jelentése a fenti
b) A (XXX) általános képletíí vegyületet iners atmoszférában (5-karboxipentil)-trifenilfoszfóniurn-bromid dianionjával kezeljük szobahőmérsékleten, iners vízmentes oldószerben, például etiléterben, a Wittig-reakció körülményei mellett és így (XXXI) általános képletü 2(S)(6-karboxi-l-hexenil)-ciklopentán-származékot - ahol Z' és Rí jelentése a fenti — kapunk.
c) A (XXXI) képletü vegyület - amely a (XXXV) általános képletü vegyület körébe tartozik - hidroxilcsoportját platina-csontszén vagy palládium-csontszén katalizátor alkalmazásával szobahőmérsékleten megfelelő oldószerben, például ecetsav etanolos közegben hidrogenolízissel eltávolítjuk és így (XXXÍ1) általános képletü 2(S)-(6-karboxihexil)-3 (R)-heptiloxi-származékoí kapunk - ahol Z jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport — és ez megfelelő a kívánt (I) általános képletíí 13-oxa-prosztaglandinnak.
Az (I) általános képletü heteroprosztaglandinok gyógyászatilag elfogadható sóit a megszokott módon állíthatjuk elő, ha az (I) általános képletü savat megfelelő alkálifém-hidtoxiddal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk.
A találmány szerint előállított 13-oxa-prosztaglandinok farmakoiógiai tulajdonságait az alábbi kísérletekkel vizsgáltuk.
Hörgőtágfíó hatás
Ezt a hatást úgy határoztuk meg, hogy előzőleg karbachollal, azaz karbamoilkolin-hidrokloriddal összehúzott izolált tengerimalac légcsőn kiváltott elernyesztő hatást igazoltuk. Erre a célra a légcsőszövet 3 mm széles spirális csíkjait egy túlélést biztosító közegben tartottunk. A tengerimalac légcsökészítmények izometriás tenzíóját folyamatosan regisztráltuk. Mindegyik készítménynél 8 g kezdeti tenziót alkalmaztunk. Egy 60 perces pihenési periódus után a karbachol fürdőbe adagolásával szubmaximális összehúzódást kaptunk. Amikor a készítmény kontraktilis reakciója redukálható lett, á fürdőhöz (I) általános képletü 1 l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsavat adtunk vagy akkor, amikor a karbachollal indukált összehúzódás a maximális volt az elernyesztő hatás felbecslése céljából, vagy amikor a készítmény teljesen elernyedt a sav bazális tónusra gyakorolt hatásának kiértékelése céljából.
ilyen körülmények mellett a ll(R)-hidroxi-13-oxaprosztánsav a tengerimalac trachealis készítmény bazális tónusának mérsékelt csökkenését idézte elő. Ennek a csökkenésnek az amplitúdója a prosztánsav-származék alkalmazott dózisától függött.
Továbbá a 1 l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsav relaxáló hatása 10~s és 4X10“s mól savkoncentrációnál a 8XíO~® mól karbachollal összehúzott készítményre szintén mérsékeltnek mutatkozott. Ezenkívül azt találtuk, hogy a relaxáló hatás nem volt hasonló a 02-adrenoreceptor stimuláló hatáshoz, mivel 10~5 mól propranolol jelenlétében a relaxáló hatás egyik kísérletben sem módosult.
Trombocita aggregációt gátló hatás
A tesztet in vitro végeztük citrát-tartalmú humán plazmával és aggregálószerkánt trombint használtunk. Az aggregációt a trombocitákban dús plazma frakció inkubálása után végeztük. Az inkubálás 20 percig tartott és szobahőmérsékleten történt 5 μ.1 ll(R)-hidroxi13-oxa-prosztánsav dimetil-szulfidos 1 mg/ml koncentrációjú oldatának jelenlétében. A kontrollokat 3
-3185 645 jul dimetilszulfoxiddal hasonlóan inkubáltuk. A tromboxán B2 titrálásához használt mintákat 3 perc aggregáció után vettük 0,4 U/ml trombin alkalmazásával és 100 pg/ml indometacin és 100 pg/ml imidazol jelenlétében (100 μ1/400 μΐ trombocitákban dús frakció).
Ezután meghatároztuk a tromboxán B2 -t.
A tromboxán B2 mennyisége a tesztsorán 857 ng/ml, ha a vizsgált vegyület jelen volt.
Eszerint, ha a találmány szerint előállított oxaprosztaglandint használtuk, a tromboxán B2 77 %-os csökkenést mutatott és a trombocita aggregácíót 47 %-ban gátolta.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények bármelyik kiszerelési formában előállíthatok, melyek humán- és állatgyógyászati adagolásra alkalmasak. Az adagolás megkönnyítésére a készítményt rendszerint egységdózis formájában állítjuk elő az adagolás módjának megfelelően, így például nyelv alatti adagolásra tablettát; orális adagolásra pirulát, port, kapszulát, szirupot, emulziót és orális vagy aeroszol adagolásra szuszpenziót és rektális adagolásra kúpot, valamint parenterális adagolásra steril oldatot vagy szuszpenziót állítunk elő.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő oly módon, hogy a találmány szerint előállított legalább egy vegyületet megfelelő hígítószerrel vagy segédanyaggal összekeverjük, majd kívánt esetben a kapott elegyet dózisegység formává alakítjuk.
Megfelelő hígítószerként és segédanyagként megemlíthetők a desztillált víz, az etanol, a talkum, a magnézium-sztearát, keményítők, cukrok és kakaóvaj.
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik,
1. példa
11(R) hidroxi-13-oxa-prosztánsav (X = X, = Z = H)
a) l(S).formilpropilénac8tál-2(R>hidroxi3(R>benzil· oxl-cikíopeníán [(XVj) általános képletű vegyület — ahol D jelentése > CH2 és Rj jelentése fenilcsoport]
Nitrogén- vagy argon-atmoszférában tartott háromnyakú lombikban feloldunk 1,5 g 6. példa szerint előállított (XV) képletű vegyületet vagy Synthon F-et 20 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd 2 ekvivalens I n kereskedelmi bór-hidrid tetiahidrofurános oldatot adunk hozzá. A közeget 0 C-on állni hagyjuk, majd 15 percig szobáim mérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet oxidáljuk, e célból a feleslegben lévő diboránt 0 °C-on elbontjuk i ml víz, majd 1,5 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat, végül ml hidrogén-peroxid hozzáadásával. A 4 órás reakcióidő elmúltával kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet etiléterrel hígítjuk és az éteres fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Vékonyréteg kromatográfiás elválasztással (oldószer: etilacetát: petroléter = 1:2) 0,950 g kívánt alkoholt kapunk (1 izomer) és 0,190 g kiindulási termék keletkezik. Ily módon a kívánt (XVI) képletű vegyületet kapjuk.
Analízis
C16H22O4 molekulasúly: 278.348 számított: C % = 69,04; H % = 7,96;
talált: C% = 68,85; H% = 7,94.
aD — +5° (7,5 mg/ml).
b) l(S)-formilpropilénacetáI-2(R)-heptilox 3(R)benziloxi-ciklopentán [(XXII) általános sépletű vegyület — ahol Z' = H és R| = fenilcsrport]
Nitrogén-atmoszférában 0 °C-on 0,39C g előzőleg kapott (XVI) képletű vegyületet 10 ml f<,N-dimetilformamidban feloldva hozzáadunk 0,60 g nátriumhidrid olajos szuszpenziójához. A hidrogénfejlődés befejeződése után 0,7 mi n-jódheptánt adunk hozzá és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. 2 óra múlva a reakció befejeződik és az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd diklórmetánnal hígítjuk. A hidrid feleslegét metanol hozzáadásával bontjuk el és az oldatot nátrium-kloriddal telített jeges vízbe öntjük. Diklórinetános extrahálás után a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Vékonyréteg kromatográfiásan elválasztva 0,350 g kívánt étert kapunk. Ily módon a kívánt (XXII) képletű vegyületet állítjuk elő.
«D = + 5° (kloroform, C = 1 súly/térfogat %).
Analízis
C23H36O4 molekulasúly: 376.537 számított: C% = 73,26; H% = 9,63;
Talált: C% = 73,18, H% = 9,62.
Hasonló módon állítjuk elő az l(S)-formilpropilénacetál2(R)-[2(S)-benziloxi-heptiloxi]-3(R)-benziloxi-ciklopentánt.
Analízis
C2nH42O5 molekulasúly: 470.650 számított: C% = 74,00; H% = 8,99;
talált: C% = 73,96; H% = 8,95.
c) l(S)-formil-2(R)-heptiloxi-3(R)-benziloxi-ciklopeníán [(XXIII) általános képlatű vegyület - ahol Z' = hidrogénatom és R2 = fenilcsoport]
Nitrogén-áramban 0,740 g előzőleg kapott (XXII) képletű vegyületet 5 ml vízmentes kloroformban oldunk. Ezután 20 ml 80 %-os hangyasavat adunk hozzá és a reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiásan követjük nyomon, oldószerként kloroformot használunk. 24 óra múlva további 10 ml hangyasavat adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogén-áramban 24 óráig állni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Amikor az elegy pH értéke eléri a
4-et, az oldatot nátrium-kloriddal telített jeges vízbe öntjük. Ezt a vizes fázist diklórmetánban vesszük fel. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesre mossuk, majd vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószereket színes lombikban bepároljuk. 0,630 g tiszta sárga olajat kapunk, ily módon keletkezik a (ΧΧΙΠ) képletű vegyület.
ÍR spektrum: csík 1705 cm-1-nél.
Tömegspektrum: M+’ = 318.
Hasonló módszerrel állítjuk elő az l(S)-formil-2(R)[2(S)-benziloxi-heptiloxi]-3 (R)-benziloxi-ciklopentánt. Tömegspektrum: M+’ = 424.
d) 1 (S)-(6-karboxi-1 -hexenil)-2 (R)-heptiloxi-3 (R)benziloxi-ciklopentán [(XXIV) általános képletű
185 645 vegyület — ahol Z' = hidrogénatom és R] = fenilcsoport]
0,940 g nátrium-hidridhez 19,6 ml frissen desztillált dimetil-szulfoxidot adunk és az elegyet 1 óráig 70 °C-ra melegítjük. A nátnum-metilszulfinil-metid-oldatot, amely szürkészöld színűvé válik, ezután egy háromnyakú lombikba öntjük, amely argon-atmoszférában 4,48 g (5-karboxipenti])-trifenilfoszfónium-bromidot tartalmaz. A közeg azonnal piros lesz és 1 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 0,624 g előzőleg kapott (XXIII) általános képletü vegyületet argon-atmoszférában 19 ml dimetil-szulfoxidban oldunk és az oldatot hozzácsepegtetjük az ilid-oldathoz. A reakcióelegyet ezután 8 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd kis mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük és a lombikot etiléter és petroléter 1:1 arányú elegyéve] öblítjük. A vizes fázist összegyűjtjük, majd oxálsav hozzáadásával pH = 3-ra savanyítjuk. A vizes fázist etiléterrel négyszer mossuk, majd az éteres fázisokat elkülönítjük és nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson lepároljuk. Az így kapott elegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és petroléter 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon kapjuk a (XXIV) általános képletü kívánt vegyületet.
Termelés: 33 %; aD = -45° (kloroform, C = 0,35 súly/téífogat%).
Analízis
C26H40O4 molekulasúly: 416.606 számított: C% = 74,95; H % = 9,68;
talált: C% = 75,17; H% = 9,70.
Tömegspektrum: M+=416.
Hasonló módszert alkalmazva állítjuk elő az 1(S)(6-karboxi-l-hexenil)-2(R)-[2(S)-benziloxi-heptiloxi]3(R)-benziloxi-ciklopentánt.
Analízis
C32H4605 molekulasúly: 510.715 számított: C% - 75,25; H % = 9,07;
talált: C% = 75,19; H% = 9,0.
Tömegspektrunr. M+' = 510.
e) 1 l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsav
Előzőleg előállított (XXIV) általános képletü vegyületet feloldunk ecetsav és etanol 1:1 arányú elegyében 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében. Az elegyet 48 óráig Parr-féle készülékben hidrogénezzük, majd Whatmann-szűrőpapíron keresztül leszűrjük. Ezután oszlopkromatografáljuk. Ily módon 11(R)hidroxi-13-oxa-prosztánsavat kapunk.
Termelés: 90%; aD = +19^ (kloroform, C = 0,73 súly/térfogat%).
Analízis
Ci9H36O4 molekulasúly: 328,497 számított: C% = 69,47; H%= 11,04;
talált: C % = 69,54; H % = 10,97.
Tömegspektrum: M+’ = 328.
Hasonló eljárással állíthatjuk elő a 1 l(R)-hidroxi13-oxa-15(S)-hidroxi-prosztánsavat.
Analízis
Ci9H36O5 molekulasúly: 344.492 számított: C % = 66,24; H% = 10,53;
talált: C% = 66,18; H% = 10,60.
Tönegspektrum: M ' = 344.
2. példa l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsav
a) 2(S)-formilpropilénacetál-3(R)-hidroxi-4(R) benziloxi-ciklopentanon-etilénditioacetál [(XVI) általános képletü vegyület — ahol D jelentése
Ch és Rí jelentése fenilcsoport] z s- i
Egy nitrogén-atmoszférában tartott, 50 ml-es háromnyakú lombikban feloldunk 0,7 g, 2. példában kapott (IX) képletü vegyületet vagy Synthon B-t mintegy 5 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban. Egy fecskendő segítségével 10 ml 1 m kereskedelmi bór-hidrid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá lassan 0 °C-on nitrogén-áramban. A reakcióelegyet 15 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eközben enyhe nitrogén-áramot engedünk a lombikon keresztül. A keletkező boránt ezután oxidáljuk, e célból a feleslegben lévő hidridet 2 ml víz lassú hozzáadásával 0 °C-on eltávolítjuk. Ugyanezen a hőmérsékleten 2 m 3 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 2 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá, hogy a terméket oxidáljuk. 4 óra reakcióidő leteltével a reakcióelegyet diklórmetánnal hígítjuk és ammóniumkloriddal telített jeges vízbe öntjük. Az oldatot diklórmetánban felvesszük és a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és lepároljuk. Az így kapott olajat, amely még mindig tartalmaz kiindulási anyagot, vékonyréteg kromatográfiásan izoláljuk és az alacsonyabb Rf értékű terméket összegyűjtjük (oldószer: etiléter és petroléter 1:1 arányú elegye). Ily módon a kívánt (XVI) általános képletü vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
Termelés: 35%; aD:~40° (CDC13, C = 1,26 súly/térfogat %).
Analízis
Ci8H-4S2O4 molekulasúly: 368.52 számított: C% = 58,66; H% = 6,56;
talált: C % = 58,99, H % = 6,74.
A proton NMR spektruma 250 MHz-nél (CDC13/TMS)
Ő (ppm) | H |
1,4 | Hge |
2,1 | H8a |
2,37 | Hsa + H2 |
2,6 | Hsb |
2,9 | OH (D2O hozzáadása után eltűnt) |
3,21 | 2H9+2H9, |
3,82 | H7e + H7,e |
3,95 | h3 |
5 | h6 |
5,18 | H7a 3- H7,a |
5,28 | h4 |
5,6 | CH2 (10) |
7,35 | fénil |
185 645 13CNMR(CDC13/TMS)
N° C 1 2 3 4 5 6 7 7' 8
6(ppm)66,3 60,6 79 82,6 49,5 103,8 66,8 66,8 25,7
9’ 10
40,7 39,1 71,7
Tömegspektrum: M+- = 368.
b) 2(S)-formilpropilénacetál-3(R)-heptiloxi-4(R)benziloxi-cikloperitanon-etilénditioacetál [(XVIII) általános képletű vegyület - ahol Z' = hidrogénatom és Rj = fenilcsoport]
Nitrogén-áramban 0,1 g előzőleg előállított (XVI) képletű vegyületet 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban hozzáadunk 0,04 g nátrium-hidrid 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához. A hidrogénfejlődés befejeződése után 0,7 g n-jódheptánt vezetünk az elegybe. A reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiásan követjük nyomon (oldószer: etiléter és petroléter 1:1 arányú elegye) és a reakció befejeződése után az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 10 ml diklórmetánnal hígítjuk. A hidrid feleslegét metanol hozzáadásával távolítjuk el. Az oldatot nátrium-kloriddal telített jegesvízbe öntjük, majd metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist háromszor mossuk vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A kapott olajat ezután vékonyréteg kromatográfiásan izoláljuk (oldószer: etiléter és petroléter 1 :1 arányú elegye). Ily módon a (XVIII) képletű vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. Termelés: 60%.
Analízis
Cj5H33O4S2 molekulasúly: 466.71 számított: C% = 64,34; H% = 8,20; S% = 13,74; talált: C% = 64,42; H% = 8,05; S%= 13,86.
Tömegspektrum: = 466.
l3C NMR(CDC13/TMS)
N° C 1 2 3 4 5 6 7 7' 8
5(ppm)67,8 58,6 84,5 84,1 48,2 102,7 66,3 66,5 26 40
9' 10 11 12 13 14 15 16 17
38,5 70,8 29,7 317 29 25,5 22,5 13 71,6
Proton NMR spektruma 250 MHz-nél;
δ (ppm) | H | 45 |
0,9 | CH3 (17) | |
1,27 | CH2 (13-14-15-16) | |
1,55 | CH2 (12) + H8e | |
2,1 | h8, | |
2,4 | H2 + 2HS | 50 |
3,2 | 2(H9 + H9) | |
3,5 | CH2 (11) | |
3,8 | H7a + H7)e | |
4,1 | H7a+H7,a, H3, H4 | |
4,6 | CH2 (10) | 55 |
4,95 | H6 (dublett) J(H6 - H2) = 10 Hz | |
7,34 | feni! | |
1 (S)-formilpropilénacetál-2 (R)-heptiloxi-3 (R)benziloxi-ciklopentán [(XXIí) általános képletű | 60 | |
vegyület _ csoport] | ahol Z = hidrogénatom és Rj = fenil- |
0,1 g (XVIII) képletű, előzőleg kapott vegyület etanolos oldatát 15 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt Raney-nikkel jelenlétében. Az elegyet Celite-n keresztül leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A13C NMR és a proton NMR spektrumok szerint két termék van jelen; egyik 5 ezek közül telítetlen. Az elegyet redukáljuk, Adamsplatina jelenlétében atmoszféranyomáson és így egyetlen vegyületet kapunk. Ez a vegyület a (XXII) képletű vegyület.
Termelés: 67%; aD: +5° | (kloroform, C | = 10 mg/ml). | ||
10 | Tömegspektrum: M ‘ = 376. | |||
Analízis | ||||
C23H36O4 molekulasúly: 376.537 | ||||
számított: C% = 73,36; | H% = 9,63; | |||
15 | talált: C% = 73,18; | H% = 9,62. | ||
13C NMR (CDC13/TMS): | ||||
N° C 1 2 3 4 | 5 6 7 | 7' 8 | 9 | |
Ő(ppm)48,8 85,4 85 29,9 22,7 103,3 67 | 67 25,8 | 69,7 | ||
20 | 10 11 12 13 | 14 15 16 |
29,9 31,8 29,2 26,1 22,6 14,1 70,9
Proton NMR 250 MHz-nél:
δ (ppm) | H | |
25 | 7,35 | fenil |
4,55 | benzil | |
4,45 | H6 (dublett) J (H6 - H2) = 6 Hz | |
4,15 | H7e | |
3,75 | H2, H3, H7a | |
30 | 3,80 | multiplett O—CH2 (9) |
2,05 | Hj + Hga | |
1 1,/ | 2H, + 2HS + H8e | |
1,45 | CH2 (10) | |
1,3 | Clí2 (11—12—13—14) | |
35 | 0,9 | CH3 (15) |
d) l(S)-íörmil-2(R)-heptiloxi-3(R)-benziloxi-ciklopentán [(XXIII) általános képletű vegyület - ahol R| = fenilcsoport] ml kloroformban feloldunk 0,115 g előzőleg előállított (ΧΧΠ) képletű vegyületet, majd 0 ’C on 3 ml 50%-os vizes trifluorecetsav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután 36 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, Diklormetán hozzáadása után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, leszűrjük és vízben felvesszük. A vizes fázist diklórmetánnal mossuk, szárítjuk és lepároljuk. A visszamaradt elegy 50% kívánt aldehidet tartalmaz és 40% kiindulási anyagból áll. Az aldehidet vékonyréteg kromatográfiásan izoláljuk, oldószerként kloroformot használunk. így a (XXIII) képletű együletet kapjuk.
Tömegspektrum: M+' = 318 (227, 155, 129, 107, 92, 91, 83 67,65,57,55)
Proton NMR 60 MHz-nél: az aldehid proton dublettet mutat 9,2 ppm-nél.
e) 1 (S) (6-karboxi-1 -hexenil)-2 (R)-heptiloxi-3 (R)benziloxi-ciklopentán [(XXIV) általános képletű vegyület - ahol Z' = hidrogénatom]
Ezt a vegyületet a 7.d) példában leírt módon állítjuk elő.
f) 1 l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsav
A vegyületet a 7.e) példában leírt módon kapjuk.
185 645
3. példa (S)-Hidroxi-11 (R)-hidroxi-13-oxa-p ro sztán sav
a) l(S)-benziloxi-2-formilpropilénacetál-4(R)-benziloxi-2-ciklopentén [(XXVIII) általános képletű vegyület — ahol Rx = fenilcsoport]
0,187 g nátrium-hídridhez 3 ml N,N-dimetil-formamidot adunk és a hőmérsékletet 0 °C-ra csökkentjük. 0,690 g Synthon D-t, melyet előzőleg 15 ml N,N-dimetilformamidban feloldottunk, hozzáadjuk a fenti elegyhez és ezután 0 °C-on nitrogén-atmoszférában 0,637 g (1,5 ekvivalens) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óráig állni hagyjuk és a reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiásan követjük nyomon (oldószer: kloroform és etiléter 3:1 arányú elegye). Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a hidrid feleslegét metanol hozzáadásával eltávolítjuk. Az oldatot jeges vízbe csepegtetjük, majd diklórmetánban felvesszük. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A (XXVIII) képletű vegyületet ily módon színtelen olaj formájában kapjuk.
Termelés: 90%; aD = +46° (kloroform, C = 1,7 súly/térfogat %).
Analízis c23H26O4 molekulasúly: 366,461 számított: C% — 75,38; H% = 7,15;
talált: C% = 75,35; H% = 7,18.
Tömegspektrum: (M+'-l) = 365.
b) l(S)-benzUoxi-2(S)-formilpropilénacetál-3(R)hidroxl-4(R)-benzüoxiciklopentán [(XXIX) általános képletű vegyület — ahol Rí = fenilcsoport]
Az egész reakciót nitrogén-atmoszférában végezzük és a készüléket előzőleg 150 C-on szárítjuk. 3,7 g (XXVíII) képletű 50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban feloldott vegyülethez hozzácsepegtetünk 0 °C-on 1 ekvivalens 1 ni bór-hidiid tetrahidrofurános oldatot. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-on 2 óráig, majd éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A hidrid feleslegét 0 °C-on kis mennyiségű víz lassú hozzáadásával elbontjuk. A kapott terméket alkohollá oxidáljuk oly módon, hogy 0 °C-on 2 ml 6 n nátrium-hidroxidot és 1,8 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet leszűrjük és etiléterrel öblítjük. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott alkoholt vizes etanolból kristályosítjuk és a kapott anyalúgokat szilikagéloszlopon kromatografálva izoláljuk (oldószer: etilacetát és petroléter 1:2 arányú elegye).
A (XXIX) képletű vegyületet 45%-os termeléssel kapjuk.
Op.: 76—77 °C (etanol és víz elegyéből).
«D — 4-48° (kloroform, C = 0,83 súly/térfogat %). Analízis
O23H23O5 molekulasúly: 384.477 számított: C% = 71,85; H% = 7,34;
talált: C% = 71,86; H% = 7,33.
c) l(S)-benziloxi-2(S)-formilpropilénacetál-3(R)héptiloxi-4(R)-benziloxi-ciklopentán [(XXV) általános képletű vegyület - ahol Z' = hidrogénatom és Rj jelentése fenilcsoport]
Egy háromnyakú lombikba 3 ekvivalens nátriumhidrid olajos szuszpenziót helyezünk nitrogén-atmoszférában. Vízmentes hexánnal mossuk és 5 ml N,N-dimetil-formamidot adunk az elegyhez. A hőmérséklet 0 °C-ra csökken, majd 1 g (XXIX) képletű vegyületet 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldva adunk hozzá. A hidrogénfejlődés megszűnése után 1,4 ml n-jódheptánt (molekulasúly: 229, d = 1,37) adunk az elegyhez. 8 óra múlva szobahőmérsékleten a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra, diklórmetánnal hígítjuk és a hidrid feleslegét metanol hozzáadásával eltávolítjuk. Ezután az oldatot nátrium-kloriddal telített vízbe öntjük és diklórmetánban felvesszük. Az elegyet nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szárazra párolás után a kívánt terméket szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk (oldószer: etilacetát és petroléter 1:2 arányú elegye).
A kívánt (XXV)-képletű vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.
Termelés: 75 %.
Analízis
C50U42O5 molekulasúly: 482.66 számított: C% = 74,65; H% = 8,77;
talált: C % = 74,59; H % = 8,82.
aít = 0 (kloroform, C = 1,7 súly/térfogat %).
Hasonló módon állítjuk elő az l(S)-benziloxi-2(S)foimilpropilénacetál-3 (R)-[2(S)-benziloxi-heptiloxi]4(R)-benziloxi-ciklopentánt.
Analízis
C36H48O6 molekulasúly: 576.774 számított: C% = 74,96; H% = 8,38;
talált: C% = 74,89; H% = 8,40.
d) l(S)-benziloxi-2(S)-formil-3(R)-heptiloxi-4(R)benziloxi-ciklopentán [(XXX) általános képletű vegyület - ahol Z' jelentése hidrogénatom és Rj jelentése fenilcsoport]
Argon-atmoszférában 1,5 ml 80 %-os vizes hangyasavoldatot hozzáadunk 0,085 g (0,176 mmól) (XXV) képletű vegyülethez. 8 óra múlva szobahőmérsékleten a reakcióelegyet vízmentes diklórmetánnal hígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával a pH-t 4-re állítjuk be. Az oldatot vízmentes kloroformban felvesszük és vízzel semlegesre mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk.
Ily módon a (XXX) képletű vegyületet kapjuk 0,063 g mennyiségben és olaj formájában, amely megsárgul. Termelés: 90%.
ÍR spektrum: CHO 1720 cm-I-nél.
Analízis
C27H36O4 molekulasúly: 424.581 számított: C% = 76,38; H% = 8,54;
talált: C % = 75,98; H % = 8,49.
Hasonló módon állítjuk elő az l(S)-benziioxi-2(S)formil-3 (R)-[2(S(-benziloxi-heptiloxi]-4(R)-benziloxiciklopentánt.
Analízis
C^Il^Os molekulasúly: 530.705
-7185 645 számított: C% — 76,94; H% = 7,97;
talált: C% » 77,0; H% = 8,01.
e) l(S)-benziloxi-2(S)-(6-karboxi-l-hexenil)-3(R)heptíloxi-4(R)-benziloxi-ciklopentán [(XXXI) álta- 5 lános képietű vegyület — ahol Z' = hidrogénatom és Rí jelentése fenilcsoport]
Ezt a vegyületet az 1. példa szerint kapjuk.
Analízis 10
C33H46O5 molekulasúly: 522.726 számított: C % = 75,82; H % = 8,87;
talált: C % = 75,60; H % = 8,91.
' Hasonló módszerrel állítjuk elő az l(S)-benziloxi-2(S)- 15 (6-karboxi-l-hexenil)-3(R>[2(S)-benziloxi-heptiloxij4(R)-benziloxi-ciklopentánt.
Analízis
C4UH52O6 molekulasúly: 628.85 20 számított: C% = 76,39; H% = 8,35;
talált: C% = 76,10; H% = 8,39.
f) 9(S)-hidroxi-l l(R)-hidroxi-13-oxa-prosztánsav
A vegyületet az JL példában leírt módon kapjuk. 25
Analízis
C'i9H36O5 molekulasúly: 344.492 számított: C% = 66,24; H%= 10,53;
talált: C% = 65,95; H%= 10,80. 3Γ
Tömegspektrum: M+’=344.
Hasonló módon kapjuk a 9(S)-hidroxi-ll(R>hidroxi13-oxa-15 (S)-bidroxi-prosztánsavat.
Analízis
C19H36O6 molekulasúly: 360.491 számított: C% = 63,30; H%= 10,06;
talált: C% = 63,33; H%= 9,85.
Tömegspektrum: M+' = 360.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képietű prosztánsav-származékok - aholX jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;Xi jelentése hidrogénatom ésZ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XXXV) általános képletü vegyület - ahol R jelentése -CH2Rj általános képietű hidroxil-védőcsoport, ahol Rí jelentése aril- vagy aralkilcsoport, D'jelentése >CH2j>CH. . .OR vagy (2) képietű csoport és Z’ jelentése hidrogénatom vagy —O-R általános képietű csoport, álról R jelentése a fenti -- platina-csontszén vagy palládium-csontszén katalizátoron, szobahőmérsékleten megfelelő közegben hidrogenizálunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakció közegeként ecetsav etanolos oldatát és oldószerként acetont használunk,
- 3. Eljárás gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1, igénypont szerint előállított (I) általános képietű prosztánsav-származékot — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítményekké alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8026240 | 1980-08-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU185645B true HU185645B (en) | 1985-03-28 |
Family
ID=10515399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU812316A HU185645B (en) | 1980-08-12 | 1981-08-11 | Process for the production of 11-hydroxy-13-oxa-prostaglandine-derivatives |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5754141A (hu) |
KR (2) | KR840002175B1 (hu) |
AT (1) | AT378179B (hu) |
BE (1) | BE889905A (hu) |
HU (1) | HU185645B (hu) |
MA (1) | MA19238A1 (hu) |
SU (1) | SU1145925A3 (hu) |
ZA (1) | ZA814947B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3346655C1 (de) | 1983-12-23 | 1985-01-24 | Braun Ag, 6000 Frankfurt | Vorrichtung zur Umwandlung der Drehbewegung eines Exzenters in eine hin- und hergehende Bewegung |
DE3346657C1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-01-24 | Braun Ag, 6000 Frankfurt | Schwinghebelantrieb fuer elektrische Kleingeraete |
-
1981
- 1981-07-20 ZA ZA814947A patent/ZA814947B/xx unknown
- 1981-08-04 KR KR1019810002839A patent/KR840002175B1/ko active IP Right Grant
- 1981-08-05 MA MA19438A patent/MA19238A1/fr unknown
- 1981-08-10 BE BE0/205621A patent/BE889905A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 HU HU812316A patent/HU185645B/hu unknown
- 1981-08-11 JP JP56126548A patent/JPS5754141A/ja active Pending
- 1981-08-12 AT AT0354581A patent/AT378179B/de active
- 1981-08-12 SU SU813320103A patent/SU1145925A3/ru active
-
1984
- 1984-09-21 KR KR1019840005809A patent/KR850000670B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR850002757A (ko) | 1985-05-15 |
BE889905A (fr) | 1982-02-10 |
ATA354581A (de) | 1984-11-15 |
MA19238A1 (fr) | 1982-04-01 |
ZA814947B (en) | 1982-07-28 |
JPS5754141A (hu) | 1982-03-31 |
KR830006158A (ko) | 1983-09-17 |
KR850000670B1 (ko) | 1985-05-09 |
SU1145925A3 (ru) | 1985-03-15 |
AT378179B (de) | 1985-06-25 |
KR840002175B1 (ko) | 1984-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Aristoff et al. | Total synthesis of a novel antiulcer agent via a modification of the intramolecular Wadsworth-Emmons-Wittig reaction | |
Danishefsky et al. | On the scope, mechanism and stereochemistry of the Lewis acid catalyzed cyclocondensation of activated dienes with aldehydes: an application to the erythronolide problem | |
EP0045118B1 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes | |
GB2246777A (en) | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents | |
EP0854138B1 (en) | Vitamin D3 derivative and production process thereof | |
HU181840B (en) | Process for preparing 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids | |
EP0051917B1 (en) | Benzofuran ethanolamine derivatives, processes for their preparation, and their use in medicine | |
FR2553774A1 (fr) | Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires | |
AU705942B2 (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
US6410780B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments | |
HU185645B (en) | Process for the production of 11-hydroxy-13-oxa-prostaglandine-derivatives | |
US4088779A (en) | 9-Oxaprostaglandins | |
US4377704A (en) | Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them | |
Yoshida et al. | Total synthesis of symbioramide, a novel Ca2+-ATPase activator from Symbiodinium sp | |
US5681858A (en) | Cycloalkyl hydroxyureas | |
HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
Takano et al. | Chiral route to cis-caronaldehyde from D-mannitol | |
US3736336A (en) | 4,5-disubstituted-2,3-epoxycyclo-pentanones | |
US6392059B1 (en) | Hydronaphtho[2,3-c]furan derivatives and process for the preparation thereof | |
US4024181A (en) | Analogues of prostanoic acids | |
FI78289C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat. | |
EP0015653A1 (en) | Aldol compounds, their production and their use in the preparation of methanoprostacyclin | |
US4958037A (en) | Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates | |
Takahashi et al. | Total Synthesis of (+)-Methyl Phaseates | |
EP0699679A1 (fr) | Nouveaux composés tétrahydropyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |