JPS5859926A - 放射性ヨウ素でオメガ位が標識付けされた脂肪酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、放射性ヨウ素によりオメガ位に標識が付け
られた注射可能性の脂肪酸の即時的製造方法に関する。

更に詳しくは、■１２８または１１３１で標識が付けら
れた脂肪酸の製造方法に関し、該脂肪酸は、シンチグラ
フィーにより人間の心臓代謝障害を調べるための放射性
医薬として用いられることができる。

長鎖脂肪酸は心臓筋肉の主要なエネルギー源の一つであ
ることはよく知られており、放射性アイソトープ）１２
３および１１＄１によりオメガ位に標識が付けられた脂
肪酸の代謝物は天然の脂肪酸のそれにきわめて類似して
いることが立証されいる。したがって、その心筋捕獲を
研究すれば細胞の機能を知ることが可能となる。更に、
標識付けされた脂肪酸は放射医薬としての基準にも合致
しているので、放射医薬の分野で有利である。すなわち
、標識付けによって分子の生物学的性質に影響を与えな
いこと；標識元素として１１２８を選択することは生物
学的および技術的条件に合致していること１例えば、６
〜２０時間というように期間が短かく、且つ、１ｏＯ〜
２００ＫｅＶ程度のエネルギーのガンマ線を放出するこ
と；更に、脂肪酸のヨウ素誘導体は余り毒性が高（なく
、その捕獲速度が高いという事実によるものである。

しかしながら、それらの化合物を病院で用いる場合には
問題が生じる。というのは、現在、放射医学検査室で使
われる時に直ちに標識化合物を調整することは不可能で
あるからである。

これまで、放射性ヨウ素で標識付けされた脂肪酸を得る
ためにはロビンソン法が用いられ、該方法においては、
標識付けされるべき脂肪酸の臭素が放射性ヨウ素と交換
される（　Ｉｎｔ、Ｊ、Ａｐｐｌ、Ｒａｄｆａｔ、　Ｉ
　ｓｏｔ、Ｖｏｌ、２８　１４９　　（１９７７）参照
）、一般に。

交換反応はブタノンに熔解させた臭素化脂肪酸に。

同じ溶媒に熔解させた放射性ヨウ化物（Ｎａ＋、１１２
３）の溶液を予め添加し、得られる溶液を９０分間以上
還流させることによって行なわれる。しかしながら、こ
れまでの研究により、該方法は。

標識化収率の再現性が悪く且つ８０％以下になることも
たびたびであるということが示された。交換収率が低い
ことに関連し、この方法は一連の長くて比較的複雑な操
作を用いることに加えて、得られる放射性医薬を注射す
る前に精製を必要とする。

Ｉ織付けされた酸をそのような段階において精製するた
めには、一般にはＨＰＬＣクロマトグラフィが使用され
るが、この技術は専問家を有しない放射医学室では通常
は用いられることができない。

したがって、標識化された脂肪酸を病院内で製造するこ
とは不可能である。

本発明は、標識化収率が高（従って従来法における欠点
を解消した。放射性ヨウ素で標識付けされた脂肪酸の製
造方法を提供することを目的とするものである。標識化
収率が高いことにより、使用される前に当該放射性薬物
を分離するための非常に難しい精製工程は必要でなくな
る。かくして。

本発明に従う標識化された酸は、放射医薬室で直接製さ
れることができ格別の専問家を要しない。

本発明は、放射性ヨウ素により標識付けされた脂肪酸の
製造方法であって、ビヒクルとして作用するヨウ化物の
存在下に、好ましくはオメガ位において臭素化またはヨ
ウ素化された脂肪酸を、乾燥状態の放射性ヨウ化物また
は放射性ヨウ化物の水溶液と反応させて、前記脂肪酸の
ヨウ素または臭素を放射性ヨウ素と交換させることがら
成る方法を提供するものである。

一般的には、交換反応は、臭素化または、ヨウ素化脂肪
酸の溶液を乾燥状態の放射性ヨウ化物または放射性ヨウ
化物の水溶液に添加した後、ビヒクルヨウ化物（例えば
、ヨウ化ナトリウムのごときケトンに可溶性の金属ヨウ
化物）を含有する水混和性ケトン中で約１０２〜１０５
℃の温度下に約１゜分間加熱することによって行なわれ
る。操作は。

ゴム膜て密閉された抗生フラスコのごとき密閉フラスコ
内で行なわれる。

乾燥状態の放射性ヨウ化物または放射性ヨウ化物の水溶
液はＰＨ７を有するものが好ましい、放射性ヨウ化物の
水溶液が用いられるときには、該溶液は少なくとも　加
ミリキューリー／　ｃｃの体積活性を有することが好ま
しい。

乾燥状態で放射性ヨウ化物が用いられる場合には、ミリ
キューリーで表わすその活性と臭素化またはヨウ素化脂
肪酸のｍｇで表わした重量が多くとも０．６となるよう
な活性を該放射性ヨウ化物が有することが好ましい。

用いられ得るケトンの例は、アセトンまたはメチルエチ
ルケトンである。

上述のごとき特徴を有する方法によれば、基質または溶
媒と反応することによって放射性の不純物を形成したり
標識化収率を低減させることがある標識化溶液中の酸化
状態の放射性ヨウ素（分子状ヨウ素またはヨウ素酸イオ
ン）の濃度を減らすことができる。

一般的に交換反応においては、交換反応に関与し標識化
収率を低下させる非放射性のヨウ化物を存在させないこ
とが好ましいが１本発明の方法に従えばそのようなビヒ
クルヨウ化物を存在させると標識化収率を向上させやこ
とができるということが見出された。しかしながら、そ
のようなヨウ化物イオンの濃度は、放射性ヨウ化物イオ
ンの濃度に対して充分高く且つハロゲン化脂肪酸の濃度
に対して無視できるものでなければならない、一般的に
言えば、用いられるビヒクルヨウ化物の量は、ヨウ素化
または臭素化脂肪酸とビヒクルヨウ化物との間のモル比
が２Ｘ１０２がら１０　’となるような量である。

非放射性ヨウ化物イオンは２つの重要な役割を果たす二
ケトン溶媒中で且つ水の存在下における交換反応におい
ては、微量の酸化剤（分子状酸素）によって酸化状態の
ヨウ素（１２，１０３−）が形成され、これが放射性ヨ
ウ素の一部を不動化する。これに対して１反応媒体中に
おいて放射性ヨウ化物イオンの濃度が非放射性ヨウ化物
イオンの濃度よりも゛非常に低いと、酸化された放射性
ヨウ素のモル分率は無視でき、この結果、標識化収率が
向上する。

反応は有機相中で行なわれるが、水の存在によって次の
ように不均化平衡が生じる。

３１２　　＋９８２　０　　　　　　　　　ＩＯｓ　　
＋５１　　　＋６Ｈｓ　　０士更に、ヨウ化物イオンは
１次のように■３−イオンと平衡状態にある。： ビヒクルヨウ化物を添加すると上記のごとき平衡は２の
方向に移行し、溶液中の１０ｇ−およびＩ２の濃度を減
少させる。

また、アルカリ媒体中ではなく、ｐＨが７の乾燥状態の
ヨウ化物またはｐＨが７のヨウ化物溶液を用いて操作を
行なうと標識化収率がかなり向上することが見出された
。ｐＨ減少によるこの効果は、ヨウ素の不均化平衡が２
の方向に移動してヨウ素酸イオンの濃度を減少させるこ
とに基づく。

更に２本発明に従う方法によれば、比較的短時間の交換
反応（一般的には、５〜７分を超えない）で、少なくと
も９５％の標識化収率が得られることも注目すべきであ
る。

交換反一応が終了すると、密閉フラスコに通気ニードル
を導入して、連続的に加熱して溶媒が蒸発させられる。

しかる後、得られる乾燥生成物を。

人体に注射できる形に処理する。この目的のために１例
えば、炭酸ナトリウムから成るｐ肋（約９の緩衝溶液の
ごとき僅かにアルカリ性の注射可能な緩衝溶液が添加さ
れる。この結果、標識化された脂肪酸から成るコロイド
懸濁液が得られ、これは人体と適合し得る液体（例えば
９人間のアルブミン漿液または診断すべき患者の血清）
に溶解される。

本発明の標識化方法においては、標識化操作および標識
化された生成物を注射溶液に転化するための時間は加分
を超えないので、複雑で時間のかかる操作を必要とせず
に直接注射できる医薬物が得られる０本発明の操作は、
使用する時に、病院の検査室で非専問家によって実施さ
れ得る。

この場合、試薬は先ず精製されて無菌で且つ非化膿性に
される。操作を行なうために、各種の試薬（但し、放射
性ヨウ化物の溶液を除く）は、それぞれ必要量を含有す
るフラスコ内でコンディショニングされて注射すべき放
射薬品のドーズが調製される。次いで、それらのフラス
コをケースに収めることにより、操作毎に必要な試薬の
すべてが予め必要な検査を終えて数ヶ月安定に保持でき
る。

このようにして、標識化生成物のドーズ毎ではなく幾つ
かまとめてコンディショニングされた多数の生成物につ
いて検査と精製を行なうとそれらの操作の面倒さが軽減
されるので、シンチグラフィ検査毎に要する費用を少な
くすることができる。

ケースには２次の一連のフラスコを収容した区画された
支持部材が含まれてい−る。すなわち。

。結晶化された脂肪酸を含有する第１のフラスコ、ケト
ンおよびビヒクルとなるヨウ化物を含有する第２のフラ
スコ 。若干アルカリ性の注射できる緩衝溶液を含有す第３の
フラスコ 、人体のアルブミン漿液を含有する第４のフラスコ 本発明の好ましい実施態様においては、交換反応は標識
化すべき脂肪酸のヨウ素誘導体を出発物質として行なわ
れる。

この方法によれば、ヨウ素は親核性の優れた官能基であ
り約５分後に反応が完了するので、交換反応の速度は大
きくなる。更に、ヨウ素化誘導体を出発物質とすること
によって均一な生成物が得られ、また、臭素誘導体の注
入が回避でき生体内でのブロモ酢酸（これは毒性を有す
る）の形成を回避できる。

オメガヒドロキシ脂肪酸をトシル化反応し９次いでＴｓ
Ｏ，ｘ−交換反応させることによって、オメガ位がヨウ
素化または臭素化された長鎖脂肪酸の誘導体が得られる
。

オメガヒドロキシ脂肪酸が天然に存在しないときには、
脱離反応により天然のトリヒドロキシ酸から得ることが
でき、あるいは、真性のアセチレン性アルコールに短鎖
のオメガ臭素酸を縮合させて、アセチレン性オメガヒド
ロキシ酸を得１次いでこれを還元してエチレン性誘導体
または飽和化合物とすることによって得ることができる
。

例えば、Ｅのヒドロキシ−１６−へキサデセン−９酸は
、天然に存在するアレリチン酸（ａｌｅｕｒｉｔｉｃａ
ｃｊｄ）から得ることができる。これについては、　Ｄ
、Ｅ、Ａｓｅｓ等によるＪ、Ｃｈｅ＋ｇ、Ｓｏｃ、　　
（Ｃ）　、　　２６８（１９６Ｂ）に記載されている。

トリヒドロキシ−９，１０，１６ヘキサデカン酸を転化
させてＥまたは２のヒドロキシ１６−へキサデセン−９
酸にすることは、アレリチン酸のジアステレオ異性体に
ヨウ化ホスホニウムを作用させ。

次いで、アルカリ加水分解させることにより行なわれる
。

しかしながら、こ株らの方法を用いたときには。

反応収率は比較的低い、したがって短鎖オメガ臭素化酸
をアセチレン性アルコールに縮合させることにより、オ
メガ位がハロゲン化された脂肪酸の全体的な合成を行な
うことが好ましい。この方法は１分子鎖の長さ及び不飽
和位置の双方に関して多（の可能性を与える。オメガ臭
素化酸及びアセチレン性アルコールを選択することは、
更に、炭化水素鎖に幾つかの二重結合または三重結合を
導入することが可能とする。

本発明に従えば、一般式 ％式％） を有するヨウ素脂肪酸（但し、Ｙは−ＣＩＨ２ＣＨ２−
または−ＣＨ＝ＣＨ２ＺまたはＥ、また、ｎおよびｎ゛
は３から１０の整数）の製造方法であって、一般式 ％式％ を有するオメガ臭素化酸と、一般式 Ｈ−Ｃ＝Ｃ（ＣＨ２）　ｎ’　　ＣＨ２０Ｈを有するア
セチレン性アルコールとをリチウムアミドの存在下に液
体アンモニア中で縮合させて。

一般式 ％式％ のオメガヒドロキシアルキン酸を得１次いで、該オヒド
ロキシアルキン酸を還元して対応するオメガヒドロキシ
アルケン酸またはヒドロキシアルカン酸を得、このオメ
ガヒドロキシアルカン醇またはオメガヒドロキシアルケ
ン酸をパラトルエン塩化スルホニルと反応させて対応す
るトシル化誘導体を得、このトシル化誘導体をトシル化
物−ヨウ素交換反応に供して対応するヨウ素化誘導体を
得ることから成る方法−が提供される。

変更態様においては、一般式 ％式％ （但しｎおよびｎ゛は３から１０の整数）のヨウ素化脂
肪酸が、オメガヒドロキシアルキン酸を直接トシル化お
よび交換反応に供することによって製される。

次の反応図は、これらの合成法の各種の工程をまとめた
ものである。

合成の出発物質として用いられる真性のアセチレン性ア
ルコールは１反応式 ％式％ −−−−−→Ｈ−ＣヨＣ−（ＣＨ２ハ’　−Ｃ０ＯＨに
従い、液体アンモニア中でオメガ臭素化アルカン酸の塩
にアセチリドイオンを親核的置換し、得られた酸のカル
ボキシ基をジアゾメタンで処理して還元し９次いで１反
応式 ％式％ に従い、エーテル中で還元することにより得られる。

合成の出発物質として用いるオメガ臭素化アルカン酸は
、マロン酸エチルのナトリウム化誘導体にジブロモ−１
オメガアルカンを反応させて、ジー縮合物またはモノ−
縮合物を得、ここで、後者は、減圧下に反応混合物を蒸
留することによって単離され、すなわち。

とし２次いに２次の反応式に従い、酸性溶媒（ＨＢｒ）
中でエチルブロモオメガアルキルマロネートをジカルボ
キシル化してオメガ臭素化アルカン酸とすることによっ
て得ることができる。

Ｈｅｒ／　Ｈｚ　０ Ｂｒ−（ＣＨ２バーＣＨ（ＣＯＯｔ！ｔ）　　　　　　
　　Ｂｒ　（Ｃ）ｌｘ）ｎ＋１−　Ｃ００Ｈ（ｅ＞で示
すオメガ臭素化酸と真性アセチレン性アルコールを縮合
反応させてオメガヒドロキシアルキン酸を得ることは、
リチウムアミドの存在下に液体アンモニア中で行われる
。リチウムが選ばれたのは９Ｍ金属がＯＨの機能を妨害
し、アセチレン性アルコールのジリチウム化誘導体への
臭素化酸の反応によって０−アルキル化を起こさず、Ｃ
−アルキル化のみが認められるからである。アセチレン
系アルコールは、臭素化酸に対してかなり過剰（１モル
に対して３〜１０モ゛ル）に用いなければならない、そ
の理由は一３５’ｃにおいては縮合反応の速度は非常に
遅く、臭素化酸が三量化したりアミンが形成するおそれ
があるからである。

得られたオメガヒドロキシアルキン酸は９部分的または
全面的還元に供されて対応するオメガヒドロキシアルケ
ン酸またはアルカン酸にされ１次いで、末端のヒドロキ
シ基がトシル化およびヨウ素化されることによって飽和
ヨウ素化酸またはＺないしはＥのエチレン性酸にされる
。オメガヨウ素酸を得るためには、オメガヒドロキシア
ルキン酸は完全に水素化される。使用される触媒はアダ
ムス（Ａｄａｔａｓ　）白金（Ｐｔ０２）であり５反応
は酢酸中、またはプロパツールのごときアルコール中。

またはエーテル中で行なわれる。２のオメガヨウ素化ア
ルケン酸を得るためには、立体選択性の高い触媒を用い
てオメガヒドロキシアルキン酸の部分的水素化が行なわ
れ、このために、キノリンの存在下にリンダラー（Ｌｉ
ｎｄｌａｒ　）触媒（メ酸カルシウムに担持された５％
パラジウムを含む触媒で酢酸鉛溶液によｊ９９５℃にお
いて奪活されたもの）が用いられる。

Ｅのオメガヨウ素化アルケン酸を得るためには。

オメガヒドロキシアルキン酸の立体特異性還元が化学的
に行なわれる。用いられる還元状態は液体アンモニアに
溶かしたナトリウムで、加圧下に２０〜印℃の温度下で
行なわれる。

オメガ位がヒドロキシル化された脂肪酸は次いで、トシ
ル化反応および交換反応（ｆ、　　ｆ’、ｆ”またはｆ
”’）に供されて、オメガ位がヨウ素化された脂肪酸が
得られる。

トシル化反応は、ジクロロメタンのごとき溶媒−中また
はピリジン中で行なわれる。脱離を避けるために、すべ
ての場合において反応は低温（０〜５℃）で行なわれる
。反応時間は、溶媒としてピリジンを用いたときには２
．５〜２４時間の範囲で変化し、ジクロロエタンを用い
るときには８日間である。したがって１反応はピリジン
中で行なわれるのが好ましく、その際、アルコールに対
してＰ−トルエン塩化スルホニルを若干過剰にする。

交換反応は、非常に優れた出発官能基であるトシル化物
が親核性のＩ−イオンによって攻撃されることから成る
。

Ｉ　ＣＨ２−ＣＯＯＨ＋ＣＨａ−Ｃ＞ＳＯ２ＯＮａトシ
ル化物−ヨウ素交換反応は、臭素−ヨウ素交換反応とほ
ぼ同等であり、ケンスラート−マス法によって還流下に
アセトン中で起こり、窒素雰囲気下に実施されなければ
ならない。

本発明の、方法に使用される前に、ヨウ素または臭素化
誘導体は、シリカ系の担持と、ヘプタン。

エーテルおよび酢酸によって生として構成される溶離剤
とを用いる高速液体クロマトグラフィーによって精製さ
れる。一般的には、この精製に使用されるＨＰＬＣクロ
マトグラフィーは、差動屈折針とＰｒｅｐ　Ｐａｋ　５
００型のシリカカラムを１つまたは２つ有し、溶離が、
９７．８％へブタン、１．８％エーテルおよび０．４％
酢酸から成る混合物で行なわれ。

流速が２００　ｃｃ　７分で、５バールの圧力下で３〜
５ｇの注入サンプルを用いて行なわれる。

精製操作は２つのシリカカラムを直列に取付は溶剤の極
性を増加させることによって向上させることができ、こ
の場合、溶離剤は９５．６％へブタン。

４％エーテルおよび０．４％の酢酸から成り、流速は５
０　ｃｃ　７分であり圧力は８バールである。精製工程
が終わると、ヨウ素または臭素化誘導体は殺菌操作に供
され１次いでフラスコ中でコンディショニングされる。

本発明の他の効果や特徴は以下の実施例に示されている
が、これらの実施例は本発明を限定するものではなく単
に例示するためのものである。

ｍ　　ニオメガ位がヨウ素化された脂肪酸の製造 （ＣＨ２）ｎ’−ＣＥＣ−１＋ ２１ｇの液体アンモニアを含有するドリコールに。

アセチレンを流しながら連続的に攪拌しつつ、４０ｇの
Ｎａを溶解させた。アセチレンの添加は、溶解したナト
リウムの青色が完全に消えるまで続けた。

次いで、　１５０ｃｃのＴＨＦに溶かしたオメガ臭素化
アルカン酸０．４９モルを添加し、さらに１５０ｃｃの
練梅ＴＨＦを添加した。混合物を攪拌しながら１５時間
放合物を（ＨＣＪ　ＩＩＮを用いて）酸性化し、生成物
をエーテルで抽出した。エーテル相を水中で洗い。

ｆｌｈａｔｍａｎの相分離−一パーを用いてろ過し、蒸
発させた・得られた生成物を減圧下に蒸留した。

。オクチン−７酸（ｎ’＝　５）　：　Ｈ−Ｃ＝Ｃ−（
ＣＨｘ　）　　ａ　　Ｃ０ＯＨについては、　Ｅｂ、＋
、６　＝９５〜１００℃、収率６５％ 、ノニンニ８酸（ｎ’−６）　　：　Ｈ−ＣＥＣ−（Ｃ
Ｈ２）６−Ｃ００Ｈニツイテは、　ＥｂＯ，５＝　１０
６〜１０８℃、収率６５％。

山）アセチレン性アルコールへの転化 、（ａ）に従って得られた化合物に、エーテルに溶かし
たジアゾメタンを、を色の着色が残存するまで添加した
。過剰のジアゾメタンは、数滴の酢酸を滴下して分解さ
せた。蒸発によりエーテルの体積を２００ｃｃにした。

エステル化収率は実際には定量的であるから、０．３モ
ルのエステルが得られた。

フ ２βの３つ首九λラスコに＋　１１．４ｇのＬｉＡ　ｊ
！　Ｈ４を入れて５００ｃｃの無水エーテル中のサスペ
ンションとし、混合物を０℃に保持した。エーテ４ルに
熔かしたエステル（２００ｃｃに０．３モル）を徐々に
滴下し２時間（０℃）攪拌を続けた。しかる後、　５Ｎ
のＮａＯＨ８０ｃｃを用いて、　（フロキュレージラン
が生じるまで）上記溶液を加水分解した。固相をエーテ
ルで洗浄した。エーテル相を塩化アンモニウムの飽和溶
液で洗い−ｈａｔｇ＋ａｎ相分離ペーパーでろ過した。

エーテルを蒸発させ、残留物を共沸蒸留（ベンゼンを用
いる）により乾燥し、減圧下に蒸留した。

。オクチン−７オールについては、　ｔｕｂ　０．６　
＝　７４℃。

収率６５％ 、ノニン−８オールについては、　Ｅｂ　ｏ、ｔ、　＝
　８５℃。

収率６５％であった。

の製造 Ｂｒ　−（ＣＨ２）　ｎ　−Ｂｒ＋ＮａＣＨ（ＣＯＯｆ
ｌｔ　）　２−−→Ｂｒ　　（ＣＴｏ　）　ｎ　　ＣＨ
（ＣＯＯｆｌｔ　）　２　＋ＮａＢｒ冷却剤、臭素アン
プルおよび攪拌装置を有するドリコール中で、マグネシ
ウムで蒸留された真性エタノール１４０ｃｃに０．４５
モル（１０，３５ｇ）のナトリウムを溶解させた。冷却
されている（２０℃）の該溶液に、゛蒸留マロン酸エチ
ル（Ｅｂ１５＝１０２℃）　０．９０モル（１３３，２
ｇ）を徐々に添加した０次いで、　９８ｃｃの無水エー
テルに溶かしたジブロモｌ−オメガアルカンを徐々に添
加した。反応混合物を環境温度下に３日間放置した。エ
ーテルおよびエタノールを蒸発甘さ、残留物を２００ｃ
ｃの水と混合し、　　２５０ｃｃのエーテルにより４回
にわたり抽出した。エーテル相を水で洗い、　Ｈｈａｔ
ｍａｎの相分離紙でろ過し、　Ｎａｚ　５０４上で乾燥
した。エーテルを蒸発させ９反応生成物を減圧蒸留した
０次の各留分が集められた。

。エチル（ブロモ−５ペンチル）マロネート：Ｂｒ　−
（ＣＨ２）　　ｓ　−ＣＨ（ＣＯＯＥｔ　）　２につい
ては。

１：エチルマロネートＣＨ２（ＣＯＯｆｉｔ　）　２　
：　ｇｂｉ　＝６４℃ ２ニジブロモペンタンＢｒ　　（ＣＨ２）　ａ−Ｂｒ：
　Ｅｂｌ　＝７４℃ ３：エチル（フロモー５ペンチル）マロネートＢｒ　−
（ＣＨ２）　　ｓ　−ＣＩ　（ＣＯＯｔｉｔ　）　ｘ　
：　ｆ！ｂｌ−１５４℃。

収率４３％ ４：テトラエステル（ｔ！ｔｏｃｏ　）　ｘ　ＣＨ−（
ＣＨ２）　　ａＣＨ（ＣＯＯｔｉｔ　）　２　：　ｔｕ
ｂ１＞１６０℃、エチル（プロモー６ヘキシル）マロネ
ートＢｒ　　（ＣＨ２）６　　ＣＨ（ＣＯＯＥｔ　）　
２については。

１：エチルマロネート：　Ｅｂｌｓ　＝９５〜１００℃
２ニジブロモヘキサン Ｂｒ　−（ＣＨ２）６　　Ｂｒ：　Ｅｂｌｇ　＝９０℃
３：エチル（ブロモ−６ヘキシル）マロネートＢｒ　　
　　（ＣＨ２）６　　　ＣＨ（ＣＯＯＥｔ　　）　　　
２　　　：　　ｔｕｂ　　ｏ、９　−１３９℃、　ｎ　
”＝　１．４６０　、収率４１％４：ジカルボキシセパ
チン酸のテトラエステル＝（ＥｔＯＣＯ）　２　　ＣＩ
　　（ＣＨ２）６　　Ｃ１（ＣＯＯｔｉｔ）　２：　Ｂ
ｂ　ｏ、３　＞　１３９℃ 。エチル（プロモー１０デシル）マロネートＢｒ　　（
ＣＨ２）１０　　ＣＨ（ＣＯＯ［！ｔ　）　２について
は１　：エチルマロネート：Ｅｂ１＝６４℃２ニジブロ
モデカン Ｂｒ　−（ＣＨ２）、Ｏ−Ｂｒ：　Ｅｂ１＝１５０℃３
：エチル（フロモー１０デシル）マロネートＢｒ　　（
ＣＨ２）、、　　ＣＨ（ＣＯＯＢｔ　）　２　：　Ｅｂ
ｔ　＝１９２℃、収率６１％ ４：テトラエステル（ＦｉｔＯＣＯ＞　２　ＣトＣＣＨ
２）Ｉｃ）−ＣＨ（ＣＯＯｔｉｔ　）　２　：　［Ｅｂ
ｔ　＝　１９５℃（ｂ）オメガ　素化アルカン酸への転
化−Ｂｒ　　　（ＣＨ２）　　ｎ　＋ｔ　　　Ｃ０ＯＨ
臭素アンプル、および冷却装置を有する蒸留カラムラ有
するドリコールの水に、　　０．１８モルのマロン酸誘
導体と５１ｇの４８％ＨＢｒとを添加して加熱した。反
応混合物は１２０〜１５０℃に熱せられた。臭素化エチ
ルが水およびＨＢｒと共に先ず蒸留された。

蒸留を続けるなから、集められた留出物の量に等しい量
のヒドロ臭素化酸（全部で１５０ｃｃ＞をドリコールに
添加した。混合物を４時間加熱した。冷却後、氷と２５
０ｃｃの水を用いて生成物を加水分解した。

酸は固体状態で沈澱し、これをエーテル（５００ｃＣ）
を用いて抽出した。エーテル相を水で一度洗い、蒸発さ
せた。最後に粗製の酸を共沸蒸留（ベンゼンを用いる）
により乾燥し、減圧蒸留した。

。プロモーフへブタン酸Ｂｒ　　（ＣＨ２）６　　Ｃ０
ＯＨについては：　Ｅｂ、、、＝　１２４℃、収率７４
％。フ゛ロモー８オクタンＭ　Ｂｒ−（ＣＨ２）７ＣＯ
ＯＨについては：　ＢｂＯ，＝　１４２℃、収率６７．
５％、ブロモ−１２ドデカン酸Ｂｒ　−（ＣＨ２）　ｔ
　１−Ｃ０ＯＨについては：　Ｅｂ、、ｇ＝　１７４℃
、収率３０．５％＋３１オメガヒドロキシアルキン酸の
製造攪拌装置、臭素アンプルおよび、ドライアイスアセ
トン冷媒（−８０℃）を備えたドリコールで反応が実施
された＊　　’１００ｃｃの無水ＴＩＰに溶かしたアセ
チレン性アルコール０．１２４モルを、　　ｉ、ｓｚの
液体アンモニアに溶かしたリチウムアミド（硝酸第二鉄
の存在下に２．２４ｇのＬｉを反応させることによって
得られたもの）　０．３２モルに添加した。添加後４５
分間攪拌を続けた。　　０．０４８モルのオメガ臭素化
アルカン酸を２００ｃｃの無水ＴＩＩＦに添加した０反
応混合物を２０時間攪拌した。アンモニアを蒸発させた
後、氷を添加して混合物を加水分解した。溶液のｐＨを
３としく１１ＮのＨＩＪで）、エーテルで酸を抽出し、
共沸蒸留（ベンゼン）により乾燥した。

次いで、エーテルとペンタンの混合物で再結晶させた。

結果を次表に示す。

（４）ｚのオメガ臭素化アルカン酸への触媒を用水素貯
蔵装置、水素化用容器および真空装置から成る装置で水
素化を行なった。４０ｃｃのプロ”パノールまたはエー
テルを含有するエルレンマイヤーレトルトに１　３．７
Ｘ１０　３モルのオメガヒドロキシアルキン酸および４
５０■のキノリンを熔解させた。　次いで、１５０■の
リンドラ−触媒を添加し。

エルレンマイヤーレトルトを水素化用容器に取り付けた
。水素化用容器を清浄にした後、攪拌を開始し、常圧下
で経時的に水素消費量を測定した。

水素化が終了したとき、溶液をろ過し、プロパツールを
蒸発させ、残留物を１００　ｃｃのエーテル乏、木れ９
Ｍ性の水（Ｈ（Ｊによる）で２回、水で２回洗浄した。

エーテル相を１４ｈａｔｗ＋ａｎ分離紙でろ過し。

次いで蒸発に供した。生成物を分析し１゜合成された２
つの２のエチレン性酸（Ｃ１４および０１Ｇ）は常温下
で液体であった。収率は８０Ｎ程度であった。

（５）オメガ臭素化アルカン酸への全面水素化操作方法
は、前述したのと同様である０反応は。

２０ｍｇ（７）　Ｐｔ０ｉ　（Ｄ存作下ニ、　　３．７
Ｘ　１０　　Ｂ　モルのオメガヒドロキシアルキン酸に
ついて行なわれた。

得られた生成物はアセトン中で再結晶した。収率は７０
から８０％であった。

（６）Ｅのオメガヒドロキシアルケン酸への部分数似 オメガヒドロキシアルキン酸（３，７Ｘ　１０−３モル
）を５０ｃｃの無水エーテルに溶かし、　　５００ｃｃ
のオートクレーブに入れた。次いで、　　１５０ｃｃの
液体アンモニアに熔かした２ｇのナトリウムを添加した
。

オートクレーブを密閉し、水浴で５７℃に保ちながら　
１日間攪拌した。残存するアンモニアを蒸発させ９反応
混合物を（水と氷を用いて）加水分解させた。酸性化（
１１ＮのＨＣＪを用いる）シ、生成物をエーテルで抽出
した。エーテル相を水で洗い。

Ｉｐｌｈａ　Ｌｍａｎの相分離紙でろ過し、蒸発させた
。生成物を分析した。収率は５０から６０％であった。

（７）オメガヒドロキシ酸のトシル化 ３．６Ｘ１０”モルのオメガヒドロキシ酸を６ｃｃのピ
リジンに溶かした。得られる溶液を０℃で攪拌した。０
．８６ｇ　　（４，５ｘｌＯ−８モル）のバラトルエン
塩化スルホニルを少しずつ添加した。攪拌を８時間続け
、しかる後、全体を５℃において１０時間から４８時間
保持した。反応！＆薄層クロマトグラフィー（溶離剤：
エーテル／ペンタン−７／３゜担体５ｉ０２）に供した
。反応物にｌｃｃの水をゆっ−くりと添加し１次いで６
ｃｃの水を迅速に添加して加水分解を行なった。しかる
後、ＣＨ２ＣＪ２で脂肪酸のトシル化物が抽出され、　
　−１２０℃においてペンタン中で再結晶化させられた
。

（８）脂肪酸トシル化物のヨウ素化 脂肪酸トシル化物のヨウ素化反応は、窒素雰囲気下で行
なわれた。先ずトシル化物が２０ｃｃのアセトンに溶解
され、　　２．２ｇ　　（１４，８ｘ　１０　　”モル
）のＮａｌが添加された０反応混合物は２時間還流条件
下に置かれた。溶液をろ過し、アセトンを蒸発させ、生
成物を１００ｃｃのエーテル中に入れた。ピロ亜硫酸ナ
トリウム（Ｎａ２Ｓ２０ｓ＋　２０％）が添加された水
５０ｃｃを用いてエーテル相を洗い２次いで蒸発させた
。生成物を共沸蒸留（アセトンを用いる）により乾燥し
９次に、−２０℃においてペンタン中で再結晶させた。

得られた生成物を分析した。Ｚヨー・ドー１４　　テト
ラデセン−７酸については、Ｆ＜２０℃であり。

。ヨード−１４テトラデカン酸については、　　Ｆ−６
５〜６７℃であった。

同様にして１次表に示すようなヨウ素酸が得られた。

実施例　２ この実施例は　ｌｊ２＋１を用いるＥのヨード−１６へ
キサデセン−９＠の製造を示すものである。

この実施例においては、３．５μｇのヨウ化ナトリウム
を含有するアセトン１　、４ｃｃを、一定量の結晶化し
た脂肪酸を含有するフラスコに添加した。

次いで　１１２３から成るヨウ化ナトリウム（活性１ミ
リキユーリー）　３５　ｍｌを含有するフラスコに、前
記フラスコの内容物を添加し３次に、水浴で１０３℃に
保って５分間加熱した。

操作が完了したときに、標識化収率を測定した。

該測定は、２００ボルトで３０分間Ｖｅｒｏｎａｌ中で
電気泳動させることによってヨウ化物イオンを移動させ
、電気泳動紙の各領域の放射能をカウントすることによ
って行なわれた。次表には、脂肪酸の量を変えて標識化
が行なわれたときの結果が示されている。

表には、脂肪酸■当り　２８５ミリキユーリーの放射性
ヨウ素を用いた時にきわめて良好な結果が得られること
が示されている。

火１鯉」 この実施例は、放射性ヨウ化物のｐＨが結果にどのよう
な影響を及ぼすかを示すものである。

５マイクログラムのヨウ化ナトリウムを含有するアセト
ン２ｃｃに、２■のヨード−１６へキサデセン−９酸を
添加し、得られた溶液を、全活性が１ミリキユーリーの
放射性ヨウ化ナトリウム４（ｌｕ　１２に添加した０次
いで、全体をドライ水浴で１０３℃にして５分間加熱し
た。

操作終了時点で、前述のように電気泳動およびカウント
を行なって標識化収率を測定した。ｐＨ１２，３のヨウ
化物溶液を用いたときには標識化収率は８５．２％であ
り、一方、　ｐＨが実質的７に等しいヨウ化物溶液を用
いたときには、標識化収率は９３．３％であった。かく
して、ｐＨ７のヨウ化物溶液を用いることにより標識化
収率が相当上昇することが認められる。

実施例４ この実施例は、放射性ヨウ化物の水溶液の体積活性、及
び、ヨウ化物溶液と脂肪酸溶液の体積が得られる結果に
どのような影響を与えるかを示すものである。

本実施例においては、ビヒクルとなるヨウ化ナトリウム
を含有するアセトン中のヨード−１６へキサデセン−９
酸２．５■／ｃｃから成る溶液（脂肪酸／ビヒクルヨウ
化物のモル比は４ｘ　１０”　）を用いて標識化を行な
った。該脂肪酸を含有するアセトン溶液に、放射性ヨウ
化ナトリウムの水溶液の一定量を添加し１次いで、全体
をドライ水浴中で５分間１０２〜１０４℃の温度に加熱
した。この操作の終了したとき１口ＯＷＥ！Ｘ　ＡＧ−
Ｉ　Ｘ　８アニオン樹脂（ＣＦ形）上でのクロマトグラ
フィーによって標識化収率を測量した。すなわち、該樹
脂をアセトン下にコンディシヨニングし、１脂上に置い
た等量の標識化溶液を上記溶媒によって溶離し、ヨウ化
物は保持され放射性脂肪酸は溶離される。

脂肪酸のアセトン溶液および放射性ヨウ化ナトリウムが
異なる場合の結果は、後述の第１表に示されている。

これらの結果は、ＣＭＣ（担体はセルロース、ｆ６離剤
：ヘプタン：３８０ｖ、エーテル：　８０ｖ　、酢酸ｌ
ｖ）によって確かめられる。脂肪酸のＲｆは０．９と１
の間に存し、イオン種のＲｆは０から変化する。

Ｒｆ　（０−０，２）　、　　・・・　（０，８−１）
に対応するセルロースバンドが回収され、その放射活性
が測定された。

標識付けされた生成物の性質は３次の条件を用いて分析
用ＨＰＬＧによって調べられる。

。固定相：　　５ｉ０２（１０μｓ） 。溶離剤：へブタン９８．１％、エーテル１．５％、酢
酸０．４％ 。流速：　　７ｃｃ／分 カラムは、　３％の酢酸を含有するｎ−へブタン溶液を
用いて最初にコンディショニングされた。

粗製の標識化溶液は次の手法により分析された二標識化
溶液のアセトンを（放射活性を損なわないように）蒸発
させた；標識付けされた脂肪酸を溶離剤中で溶液のまま
分析し、単一の放射活性物質に導きＵｖに吸収させ゛る
：　ＲＭＮＩ　Ｈを調べると。

得られる精製物は、当初のヨウ素化脂肪酸の特性を有し
ている。全ての場合において、　ＨＰＬＣ分析によれば
、放射活性を有し又はＵＶに吸収性を有するような不純
物は存在しない（〉１％）ことが示される。しかしなが
ら、標識化溶液をアセトン中で直接分析することは１次
の理由により、不可能である。すなわち、アセトンはＵ
ｖに吸収するような不純物を含有することが多く、脂肪
酸と該溶媒とはＨＰＬＣにおいて独立した会合を形成す
るものと考えられる。

表Ｉに示すところによれば、最良の結果が得られるのは
、全活性が２ミリキユーリーの８０＋ｗＪのヨウ化ナト
リウムと、脂肪酸濃度２．５■／ｃｃの２．８−１の脂
肪酸とを用い、且つ、脂肪酸／ビヒクルＮａｌのモル比
が４Ｘ　１０２となるようなビヒクルヨウ化物濃度のと
きである。

また、加熱時間が５分間を超えても標識化収率に影響を
与えないことも見出されり。

最後に、これらの結果から、脂肪酸溶液とＮａ１１２３
溶液の体積比は少なくとも１４とすべきことが推測され
る。

実施例５ 本実施例においては、ヨード−１６へキサデセン−９酸
を１１３１で標識化する場合に関し、ヨウ化物水溶液と
脂肪酸溶液との間の体積比が標識化収率に与える影響を
調べた。操作の方法は実施例４に従った。結果は第■表
に示されており、該表には使用条件も併せて記されてい
る。

実施例に の実施例は１本発明の方法により　１１２８で標識付け
された脂肪酸から注射液を調整することを説明するもの
である。　。

’ａａａ化（Ｄりめに、また、注射液を得るために必要
な成分の各々は、「ペニシリン」型のフラスコ内でコン
ディショニングされて無菌で且つ非化膿性にされる。そ
れらのフラスコは、予め用意され且つ医学用に必要なす
べての検査に供されたものであり、ケースに配置されて
次のように構成される。

、７■の結晶化したヨード−１６ヨキサデセンー９酸を
含有するフラスコ＾。

。アセトン及びヨウ化ナトリウムを含有すフラスコＢ。

。ｐＨ９で次の組成から成る緩衝溶液５ｃｃを含有する
フラスコＣ： ・無水炭酸ナトリウム０．２８ｇ ・塩化す・トリウム　ｌｃｃ当り　１．６■の重炭酸ナ
トリウム（１０００に対して９） 生理漿液に熔かされた人間のアルブミン２０％溶液を含
有するフラスコ　Ｄ 標識化を行なうためには、最後に、必要量の放射性ヨウ
化物の水溶液を含有する別のフラスコを用いる。このフ
ラスコに、ｐＨが７で　１１２３の全活性が１ミリキユ
ーリーのヨウ化ナトリウムの水溶液４０μｌを含有させ
た。

標識化を実施するために、フラスコ　Ｂから７μｇのヨ
ウ化ナトリウムを含有するアセトン２．’８ａ１１を採
取し、これをフラスコ　への内容物（すなわち。

７■の結晶脂肪酸）に添加し、かくりて、必要量のビヒ
クルヨウ化ナトリウムを含有する脂肪酸のアセトン溶液
を得た。

しかる後、フラスコ　＾から１．４−の溶液を採取して
、ゴム膜で密封され且つｐＨ７の放射性ヨウ化物溶液を
含有するフラスコに添加した。脂肪酸溶液と放射性ヨウ
化物溶液とを含有するこの密封フラスコを１次いで、ド
ライ水浴中に配置して、１０２〜１０３℃の温度下で５
分間加熱して交換反応を行ない　■１２３で標識付けさ
れた脂肪酸を得た。加熱後、ゴム膜で密封されたフラス
コに通気ニードルを取付けて、アセトンを蒸発させて除
去した・この操作の後、フラスコ　Ｃから３ｃｃの緩衝
溶液を採取して、標識付けされた脂肪酸を含有する前記
フラスコに添加した。しかる後、これをドライ水浴に配
置して、内容物を攪拌し７０℃で１５分間加熱して標識
化脂肪酸のコロイド懸濁液を得た。該懸濁液を少し冷却
させたとき１人体のアルブミン漿液（フラスコ　Ｄから
採取）に添加すると、溶液は透明となる。このようにし
て得られた　１１２３で標識化されたヨウ素脂肪酸溶液
をそのまま静脈注射した。

実施例７ この実施例も９本発明の方法により１１２３で標識付け
された脂肪酸の注射液の調製に関するものであるが、放
射性ヨウ化物の水溶液の代わりに乾燥状態の放射性ヨウ
化物を用いた。

サイクロトロンにより製されｐＨ７で１０ミリキユ一リ
ー／ｍβの活性を有するように供された放射性１１２３
の水溶液を蒸発させることによって乾燥状態の放射性ヨ
ウ化物を得た。上記溶液を乾燥状態の放射性ヨウ化物に
するために、所望の活性を有し且つ使用時間に合わせて
修正された一定体積をペニシリン型供給フラスコに導入
した。しかる後、密封せずにサーチスタンド付ドライ浴
中で１００℃に加熱して液を蒸発させて乾燥状態にする
０次いで、フラスコを密封してオートクレーブ中で１２
０℃において２０分間殺菌操作に供した。

実施例６と同様に、標識付けに必要な成分は次のように
ケースに収められている。

、結晶化したヨード−１６へキサデセン−９酸７■を含
有するフラスコＡ。

。アセトンおよびヨウ化ナトリウムを含有するフラスコ
Ｂ。

。ｐＨ９の緩衝溶液５ｃｃを含有するフラスコＣ１゜生
理漿液中に溶かされた人間のアルブミン２０％溶液を含
有するフラスコＤ。

標識付を行なうためには、更に、必要な活性を有する乾
燥状態の放射性ヨウ化物を含有するフラスコを用いた。

このフラスコには、乾燥状態でｐＨ７の放射性ヨウ化物
４ミリキユーリーを含有させた。

標識付けに当たり、フラスコＢから２．５μｇのヨウ化
ナトリウムを含有するアセトンｌ　ｃｃを採取し、フラ
スコＡの内容物（すなわち、７■の結晶化脂肪酸）に添
加し、かくして、必要量のビヒクルヨウ化ナトリウムを
含有する脂肪酸のア七トノ溶液を得た０次いで、フラス
コＡの溶液全体（１ｃｃ）を採取し、テフロン膜で密封
され、且つｐＨ７の乾燥状態の放射性ヨウ化物を含有す
るフラスコに添加した。次いで、放射性ヨウ化物と脂肪
酸溶液とを含有する該フラスコをドライ水浴内に配置し
て、１０２〜１０３℃において５分間加熱して交換反応
を行ない■１２８で標識付けされた脂肪酸を得た。加熱
後、テフロン膜で密封されたフラスコに通気ニートノ’
ｖを取付けて、蒸発によりアセトンを除去した。　この
操作後、フラスコＣから４ｃｃの緩衝溶液を採取して、
標識付けされた脂肪酸を含有する前記フラスコに導入し
た。しかる後、ドライ水浴に配置して内容物を攪拌し７
０℃で約１５分間加熱して標識付けされた脂肪酸の懸濁
液を得た。

該懸濁液が冷却したときに、フラスコＤから採取した人
間のアルブミン漿液を添加すると、溶液はその後透明に
なった。

注射液を調製する前に、標識化収率を測定すると兇、３
％であり、これは遊離の放射性ヨウ化物の１．７％に相
当する。このように、乾燥状態の放射性ヨウ化物を用い
て操作することによって一層良好な結果が得られること
が解る。

この事実を確認するために、全活性が４ミリキエーリー
で９体積を変化させた（３０，２００および５圓μ７り
放射性ヨウ化物の水溶液を用いてヨード−１６へキサデ
セン−９酸への標識付けを行なった。

これらについても標識化収率を行ない、その結果を次表
に示している。

第１頁の続き ０発　明　者　フランソヮーズ・リッシュフランス国３
８５７０ゴンセラン・ ティ・リュ・ディト″う・ペネ ル″（番地なし） ＠発明者　　ミシエル・ビダル フランス国３８３３０サン・イズミ 工・し・ゼイム・バラチェール ・サン・ナゼール（番地なし） 手続補正書動式） ％式％ １、事件の表示　　　昭和５７年特許願第１１５３１９
号２、発明の名称　　　放射性ヨウ素でオメガ位が標識
付けされた脂肪酸の製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　出願人 住所　　　　　フランス国　パリ　７５０１５　　リュ
　ド　ラフェデラシオン、３１／３３ 氏名（名称）　コミサリア　タ　レネルジー　アトミン
ク（代表者）　　ペー、ショミュゾー ４、代理人　　　　　■１０７ 住所　　　　　東京都港区赤坂４−８−１９（発送日昭
和５７年９月２８日） ６、補正の対象　　　明細書

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）放射性ヨウ素で標識が付けられた脂肪酸の製造方
   法であって、ビヒクルとなるヨウ化物の存在下に、好ま
   しくはオメガ位が臭素化またはヨウ＼ 素化された脂肪酸を乾燥状態の放射性ヨウ化物または放
   射性ヨウ化物の水溶液と反応させて前記脂肪酸の臭素ま
   たはヨウ素を放射性ヨウ素と交換させることを特徴とす
   る前記方法。
2. （２）乾燥状態の放射性ヨウ化物または放射性ヨウ化物
   の水溶液のＰＨが７である前記第（ｌｊ項の方法。
3. （３）ビヒクルとなるヨウ化物がヨウ化ナトリウムであ
   る前記第０）項または第（２）項に記載の方法。
4. （４）出発物質がヨウ素化脂肪酸である前記第（１１項
   または第（２）項に記載の方法。
5. （５）臭素化またはヨウ素化脂肪酸がビヒクルヨウ化・
   轍を含有する水混和性ケトンに溶解され、該脂肪酸が、
   乾燥状態の放射性ヨウ化物または放射性ヨウ化物の水溶
   液に添加される前記第（１１項または第（４）項の方法
   。
6. （６）放射性ヨウ化物の水溶液が少な（ともａミリキュ
   ーリーフｍｌの体積活性を有する第＋１）項または第（
   ５１項の方法。
7. （７）乾燥状態のヨウ化物の活性が、ミリキューリーで
   表わすその活性と臭素化またはヨウ素脂肪酸のミリグラ
   ムで表わす重量の比が０．６以下となるようなものであ
   る前記第（１１項または第（５）項に記載の方法。
8. （８）放射性ヨウ素が■１２３である前記第（１１項ま
   たは第（７）項に記載の方法。
9. （９）交換反応後、ケトンを蒸発させ１次いで。 僅かにアルカリ性の注射用緩衝溶液を添加して標識付脂
   肪酸のコロイド懸濁液を形成し、該懸濁液を人体に適合
   する液体に添加する前記第（１）項または第（８）項の
   方法。
10. （１０）人体に適合する液体が９人間のアルブミン漿液
    である前記第（９）に記載の方法。
11. （１１）一般式Ｉ　　（ＣＨ２）　ｎ’＋　１−Ｙ　−
    （ＣＨ２）　ｎ＋ｔ　−ＣＯＯＨ （但し、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝　ＣＨ−
    ＺまたはＥから成る鎖を示し、ｎおよびｎ′は３が１０
    の整数である）のヨウ素脂肪酸の製造方法であって、一
    般式Ｂｒ−（ＣＨ２）　ｎ＋１ＣＯＯＨのオメガ臭素化
    酸と一般式Ｈ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）　ｎ’　　ＣＨ２０
    Ｈのアセチレン性アルコールとをリチウムアミドの存在
    下に液体アンモニア中で縮合させて一般式Ｈ０−（ＣＨ
    ２）　　ｎ’＋　１−ＣＥＣ−（ＣＨｚ　）　　ｎ＋ｔ
    　　−Ｃ０ＯＨのオメガヒドロキシアルキン酸を得、該
    オメガヒドロキシアルキン酸を還元させて対応するオメ
    ガヒドロキシアルケン酸またはヒドロキシアルカンを得
    、ｔｆオメガヒドロキシアルカン酸またはオメガヒドロ
    キシアルケン酸をＰ−トルエン塩化スルホニルと反応さ
    せて対応するトシル化誘導体を得。 該トシル化誘導体をトシル化物−ヨウ素交換反応に供し
    て対応するヨウ素誘導体を得ることを特徴とする前記方
    法。
12. （１２）オメガヒドロキシアルカン酸のオメガヒドロキ
    シアルケン酸への部分還元が、酢酸鉛溶液によって９５
    ℃において奪活された炭酸カルシウム上の５％パラジウ
    ムを触媒としてキノリン存在下の水素化により行なわれ
    る前記第（１１）項に記載の方法。
13. （１３）オメガヒドロキシアルキン酸のオメガヒドロキ
    シアルケン酸への部分還元が、液体アンモニア中の液体
    ナトリウムにより加圧下に２０−６０　℃の温度におい
    て行なわれる前記第（１１）項に記載の方法。
14. （１４）オメガヒドロキシアルキン酸が、白金触媒の存
    在下の水素下により全面的に対応するオメガヒドロキシ
    アルカン酸に還元される前記第（１１）項に記載の方法
    。
15. （１５）一般式１　（ＣＨ２）　ｎ’＋　Ｉ　　ＣＥＣ
    （ＣＨｚ）ｎ＋１　　Ｃ００Ｈ （但し、ｎおよびｎ゛は３から１０の整数゛のヨウ素化
    脂肪酸の製造方法であって、一般式Ｂｒ　　（ＣＨｚ）
    ｎ＋１−Ｃ０ＯＨの臭素化脂肪酸と一般式Ｈ−Ｃ：Ｃ−
    （ＣＨ２）　ｎ’　　ＣＨ２０Ｈのアセチレン性アルコ
    ールとをリチウムアミドの存在下に液体アンモニア中で
    縮合させて、一般式〇〇　　（ＣＨ２）　ｎ’＋　ｔ　
    　ＣＥＣ（ＣＨ２）　ｎ＋ｔ　−ＣＯＯＨのオメガヒド
    ロキシアルキン酸を得、該オメガヒドロキシアルキン酸
    をＰ−トルエン塩化スルホニルと反応させて対応するト
    シル化誘導体を得、該トシル化誘導体をトシル化物−ヨ
    ウ素交換反応に供してヨウ素化脂肪酸を得ることを特徴
    とする前記方法。
16. （１６）ヨウ素脂肪酸が、シリカ系の担体と、ヘプタン
    、エーテルおよび酢酸から成る溶離剤とを用いる高速液
    体クロマトグラフィにより精製される前記第（１１）項
    または第（１５）項に記載の方法。