JPS5844672B2 - ３− テトラゾリルメチルオキシ − テトラヒドロインダゾ−ルルイノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（ｎ） （式中、Ｒはフェニル基、ベンジル基、又は塩素又はメ
トキシによりベンゼン環のパラ位が置換されたフェニル
基又はベンジル基を意味する。

）で表わされる３−アトラゾリルメチルオキシーテトラ
ヒドロインダゾール類の製造方法に関するものである。

本発明により製造される上記の化合物は文献未記載の新
規化合物であり、抗炎症作用のみならす抗リウマチ作用
、抗脂質作用等の興味ある薬理作用を有し、医薬として
有用な化合物である。

本発明者等は先に３位にジアルキルアミノアルコキシ基
およびカルボキシアルキルオキシ基を有するテトラヒド
ロインダゾール類の製造方法を発明したが、その後、更
に研究を重ねた結果、３位にテトラゾリルメチルオキシ
基を導入することにより顕著な血清アルブミン熱変性抑
制作用を有する化合物が得られるという知見を得、本発
明を完成するに至った。

本発明によれば、一般式（ＩＩ）で表わされる３−テト
ラゾリルメチルオキシ−テトラヒドロインダゾール類は
一般式（Ｉ） （式中、Ｒは前記に同じ） で表わされるテトラヒドロインダゾール−３−イルオキ
シアセトニトリル類とアジド或いはアジ化水素酸とを触
媒の存在下、溶媒中にて１，３双極付加反応を行なわせ
しめ、デトラゾールの五員環を形成させることにより製
造される。

本発明において出発物質として用いられる一般式（Ｉ）
で表わされる化合物はいずれも文献未記載の新規化合物
である。

これらの化合物は、シイ・エッチ・アルドら（Ｇ、 Ｈ
，ＡＩｔ ｅｔ ａｌ ）記載の方法〔テトラヘドロン
レターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）
、３１５５（１９７０）およびエフ・ツイフチら（Ｎ、
Ｆｉｎｃｈ ｅｔ ａｌ ）記載の方法〔テトラヘド
ロン１／クーズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ ） 。

１６６１ （１９６９）およびジャーナル オフ メデ
イシイナルケミストリイー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＭ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ） 、 １
５．１０２７（１９７２））を用いることによって得ら
れる一般式（ＩＩＤ （式中、Ｒは前記に同じ） で表わされる３−ヒドロキシテトラヒドロインダゾール
類をアルカリ塩とした後、例えばヘキサメチルホスホル
アミド等の不活性溶媒中にて一般式（） ％式％（） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味する） で表わされるハロゲン化アセトニトリルと反応させるこ
とにより製造される。

本発明において反応物質として用いられるアジドとして
は、ナトリウムアジド、リチウムアジド、アルミニウム
アジド、アンモニウムアジド、トリメチルアンモニウム
アジド及びピペリジン、モルホリンのアジド等が挙げら
れる。

触媒としては塩化アルミニウム、三フフ化ホウ素、塩化
第二スズ、塩化屯鉛、塩化第二鉄等のルイス酸或いは塩
化リチウム、塩化アンモニウム等を、また溶媒とじてハ
無水エチレン、無水ジエチレングリコールのモノメチル
およびエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルアミド等を適宜選択し使用すること
ができる。

本反応は室温以−ヒ、好ましくは８０〜１５０℃におい
て実施され、通常１０〜４８時間で終了する。

反応終了後、生成した一般式（ＩＩ）で表わされる３テ
トラゾリルメチルオキシ−テトラヒドロインダゾール類
を反応混合物から分離・精製するには格別の方法を用い
る必要はなく、当該分野においてかかる目的のために通
常用いられる周知の手段、例えば溶媒抽出、結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー等の方法を適宜選択し、場合に
より組合せて用いることにより容易に精製物を得ること
が出来る。

次に本発明によって得られる一般式（ＩＩ）で表わされ
る３−テトラゾリルメチルオキシ−テトラヒドロインダ
ゾール類の抗炎症作用を表−１に示す。

尚、これらの抗炎症作用は次の方法により計１定した。

すなわち、ｐＨ５，３の燐酸緩衝液にて作った０、７５
％の牛血清アルブミン溶液（Ｆｒ・Ｖ）２．７ｍｌに、
８０％メタノール水溶液にて作った１０−３モルおよび
１０−４モル濃度の試料溶液（ｐＨ６，０）０３ＴｒＬ
ｌを加えて、６０℃、８分間加温後急冷する。

ついで惹起された蛋白変性（濁度）を６６０ｍμにおけ
る吸光度として測定し、空試験と比較して蛋白変性に対
する抑制率として表わした。

表−１牛血清アルブミンＦｒ・■熱変性抑制効果＊抑制
作用を現わすことから、本発明の一般式（ＩＩ）で表わ
される化合物の抗リウマチ剤用への効果も期待出来る。

更に、本発明の化合物、特に実施例５で得られた化合物
は以下（１） 、（２）の試験にて示す如く強い抗脂質
作用を有している。

（１）高脂肪食負荷ラットに対する抗脂質作用Ｗｉｓｔ
ａｒ系雄ラットを１群６匹として用い、薬物投与後普通
食から高脂肪食に切り換え、実ノ 験期間中自由に摂
取させた。

薬物は２週間にわたって１日１回経口投与し、絶食２４
時間後、ベンドパルビタール麻酔下で頚動脈から採血し
、血清分離を行い脂−質の測定を行った。

無処置群、高脂肪食群と比較した結果を表−２に示す。

（２）Ｔｒｉｔｏｎ誘発高脂血症モデルに対する抗脂質
作用 Ｐ 、 Ｅ 、 ５ｃｈｕｒｒ等ｌ）の方法により体実
３０ｇのＩＣＲ系雄マウスを１群５匹として用い、２４
時間絶食させた後、尾部静脈より２２５■／ユのＴｒｉ
ｔｏｎ Ｗ Ｒ−１３３９の０．１５Ｍ食塩水溶液を注
射した。

薬物を２等分して１回目をＴｒｉｔｏｎ投与後に、２回
目をその２０時間後に経口投与した。

Ｔｒｉｔｏｎ投与４３時間後、シクロパルナトリウム麻
酔下で腹大動脈から採血し、血清分離後コレステロール
の測定を行ない、薬物無投与群に対する血清中のコレス
テロール減少率を求めた。

対照薬としてクロフィブレートを用い同様に測定した。

結果を表−３に示す。次に参考例および実施例を挙げ、
本発明を具体的にかつ詳細に説明する。

参考例 Ｉ Ａ、（ａ） Ｎ −ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−シク
ロヘキシリデンアミンの製造 シクロヘキサノン１２２．７９とｐ−メトキシアニリン
１４０．０ｇをｐ−メトキシアニリンの塩化亜鉛附加物
３．５ｇの存在下に、１５５°Ｃで３０分間加熱する。

冷接クロロホルムを加えて生ずる不溶物を辞退して除き
、クロロホルムを留去すると２３２．１’の油状物が得
られ、減圧蒸留によってＮ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ
−シクロヘキシリデンアミンを２０７ＩＬｒＩＬＨｇ、
沸点１８７−１９００Ｃの留分として１１．２．０ｇ（
収率４８．５％）得る。

ＩＲ（液膜法） νｃ＝Ｎ １６６０ＣｒｆＬ−１ （ｂ）（１−シクロヘキセン−１−イル）ｐ−メトキシ
フェニルカルバモイルクロライドの製造。

ホスゲンの３０％四塩化炭素溶液２７２ｍ１を氷水で冷
却している中に、５０１ｒＬｌのベンゼンに溶解した１
１２．０．９のＮ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−シクロ
へキシリデンアミン溶液を４０分要して滴下し、室温で
１時間放置後、１時間還流加熱する。

ついで減圧下、溶媒を留去してのこる残渣をｎ−ヘキサ
ン５００ＴＬｌに溶解させる。

不溶分を濾過して除き、活性炭による処理の後、溶媒を
減圧濃縮乾個して、（１−シクロヘキセン−１−イル）
ｐ−メトキシフェニルカルバモイルクロライドを油状物
として９９．１．９（収率６７．７％）得る。

ＩＲ（液膜法）νｃ＝ｏ １７４０ｃｍ−’ （ｃ）（１−シクロヘキセン−１−イル）ｐ−メトキシ
フェニルカルバモイルアジドの製造。

（１−シクロヘキセン−１−イル）ｐ−メトキシフェニ
ルカルバモイルクロライド８９．０６ｇを８０％アセト
ン水４００ｒｒＬｅに溶解し、ナトリウムアジド４３．
５８ｇを加えて５時間還流加熱する。

冷接減圧下に溶媒を留去し、エーテルで抽出する。

エーテル抽出液を水洗、ボウ硝で乾燥後エーテルを留去
して８１．６４ＩＣ収率８９．５％）の（１−シクロヘ
キセン−１１ル）ｐ−メトキシフェニルカルバモイルア
ジドを得る。

ＩＲ（液膜法） νＮ３２１５０ｃｒｒＬ−’ νｃ＝ｏ １６９５ｃｍ、−’ （ｄ）１−ｐ−メトキシフェニル−３−ヒドロキシ−４
，５，６，７−チトラヒドローＩＨインタソールの製造
、（１−シクロヘキセン−１−イル）ｐ−メトキシフェ
ニルカルバモイルアジド８１．６４ ｇをクロルベンゼ
ン３５０Ｍに溶解し、３時間還流加熱する。

溶媒を減圧下に留去して１−ｐ−メトキシフェニル−３
−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−
インダゾールの粗結晶を７３．２９ｇ（収率１００％）
得る。

エタノールから再結晶したものの融点は ２０１．０〜２０２．７℃を示し、元素分析値、赤外吸
収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは次の如くであ
る。

元素分析値（％） Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０２（２４４，
２９６）として 参考例 Ｉ ８．１−ｐ−メトキシフェニル−４，５，６，７テトラ
ヒドロー１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシアセトニ
トリルの製造 ■−ｐ−メトキシフェニルー３−ヒドロキシ−４，５，
６，７−テトラヒトロー１Ｈ−インダゾール３．６６４
９をジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解後、水素化ナ
トリウム（５０％油性物）０．７２０ｇを加えて、攪拌
しながら３０分、１００°Ｃに加熱する。

つぎに、いったん室温に戻して、クロルアセトニＩ−１
）ル１．３８４．９を加えてから、再び１００’Ｃで加
熱攪拌を５時間行なう。

冷接、水１５０ＴＬｌを加え、エーテルで抽出する。

エーテル抽出液を２％水酸化ナトリウム液で洗浄後、水
洗、ボウ硝で乾燥し、溶媒を留去して１−ｐ−メトキシ
フェニル−４゜５．６，７−チトラヒドローＩＨ−イン
ダゾール−３−イルオキシアセトニトリルの粗結晶３．
４６８９ｍｐ １１２．０−１１．３．０°Ｃ（収率８
１．６％）を得る。

これをエタノールから再結晶したものの融点は、１１３
．２−１１４．０℃を示し、元素分析値及び核磁気共鳴
スペクトルはつぎの如くである。

元素分析値■Ｃ１６Ｈ１□Ｎ３０□（２８３，３３２）
として 参考例 ２ Ａ、１−ｐ−クロルベンジル−３−ヒドロキシ４．５，
６，７−チトラヒドローＩＨ−インダゾール製造。

８０％エタノール水６０ｍ１に水酸化ナトリウム３．０
ＣＢｉ’を溶解させた液に３−ヒドロキシ−４，５，６
，７−チトラヒドローＩＨ−インダゾール１０．３６，
９を加え、加温溶解する。

冷接、これにｐ−クロルベンジルクロライド１３．２９
ｇを加えてから、３時間３０分還流加熱する。

冷接、水５０ｍ１を加え、クロロホルムにより抽出する
。

抽出液を水洗、ボウ硝乾燥後溶媒を留去して油状物２０
．２７ｇを得る。

エタノールから１−ｐ−クロルベンジル−３−ヒドロキ
シ４．５，６，７−チトラヒドローＩＨ−インダゾール
の結晶を３．４５ｇ（収率１７，５％）得る。

エタノールから再結晶したものの融点は、１８５．５〜
１８７．０°Ｃを示し、元素分析値、赤外吸収スペクト
ル及び核磁気共鳴スペクトルはつぎの如くである。

元素分析値■Ｃ１４Ｈ１，ＣｌＮ２０（２６２，７４，
１）として 参考例 ２ ８．１−ｐ−クロルベンジル−４，５，６，７テトラヒ
ドローＩＨ−インダゾール−３−イルオキシアセトニト
リルの製造 １−ｐ−クロルベンジル−３−ヒドロキシ−４，５，６
，７−チトラヒドローＩＨ−インダゾーール２．１０２
ｇをテトラメチル尿素２５ ｒａｌ。

に溶解後、ナｈ ＩＪウムアミド０．３１１’を加えて
攪拌しながら１時間、１ｏｏ−１１０℃に加熱する。

つぎに、いったん室温に戻してクロルアセトニＩ−ＩＪ
ル０．７３８ｇを加え、再び■０Ｏ−１１０℃で加熱攪
拌を４時間行なう。

冷接、水８０ｍ１を加え、エーテルで抽出する。

エーテル抽出液を充分水洗し、ボウ硝で乾燥後、溶媒を
留去しで、■−ｐ−クロルベンジルー４，５゜６．７．
−テトラヒドロ−ＩＨ−インダゾール３−イルオキシア
セトニトリルの組物質 １、．１０１ｇ（収率４５．６％）を得る。

エタノールから再結晶したものの融点は、８１．０−８
１．５℃を示し、元素分析値及び核磁気共鳴スペクトル
は次の如くである。

元素分析値■Ｃ１６Ｈ，６ＣＩＮ３０（３０１，７７８
）として 参考例 ３ ｌ−ｐ−クロルフェニル−４，５，６，７−−ｒトラヒ
ドロ−ＩＨ−インタソール−３−イルオキシアセトニト
リルの製造 無水メタノール５０ｎｌｌと０．４：ｌの金属すｌ−Ｉ
Ｊウムの溶液に、１−ｐ−クロルフェニル−３−ヒドロ
キシ−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨインダゾー
ル４．７０９を加えて溶解させる。

ついで減圧下に溶媒を留去して、粉末状のすｌ−ＩＪウ
ム塩を得る。

これをよく粉砕させ、クロルアセトへトリル１．７２
ｇと共にアセトニトリル５０ｍ１．中で、攪拌下に５時
間３０分還流ｉ口熱を行なう。

冷接、溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、エーテ
ルで抽出する。

エーテル抽出液を水洗、ボウ硝で乾燥後、溶媒を留去し
て、１−ｐ−クロルフェニル−４，５，６，７−チトラ
ヒドローＩＨインタソール−３−イルオキシアセトニト
リルの組物質３５７ｇ、ｍｐ８９−９７°Ｃ（収率６５
．６％）を得る。

これをエタノールから再結晶したものの、融点は、９８
０−９９．５°Ｃを示し、元素分析値、及び核磁気共鳴
スペクトルはつきの如くである。

元素分析値■Ｃ，Ｈ，４ＣＩＮ３０ （２８７，７５１
）として Ｈ 参考例 ４ ■−フェニルー４，５，６．７−テトラヒドロ１ｉ（−
インダゾール−３−イルオキシアセトニトリルの製造 無水メタノール２５ｍ１と０．１６．？の金属ナトリウ
ムの溶液に１−フェニル−３−ヒドロキシ−４゜５．６
．７−チトラヒトローＩＨ−インダゾール１４６ｇを加
えで溶解させる。

ついで減圧下に溶媒を留去して粉末状のナトＩＪウム塩
を得る。

これをよく粉砕させ、クロルアセトニドＩＪル０．６２
．？と一緒にアセ（ニドＩＪル３０ＴＩＩｌ中で攪拌下
５時間還流加熱することにより、■−フェニルー４，５
゜６．７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３イル
オキシアセトニｌ−ＩＪルを油状物として１２１ｇ（収
率６９９％）得る。

これの核磁気共鳴スペクトルはつきの如くである。

参考例 ５ １−ベンジル−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−
インタソール−３−イルオキシアセトニトリルの製造 金属すｌ−ＩＪウム１．３４：ｌを無水エタノール３０
０ｍ１に溶解させ、これに１−ベンジル−３ヒドロキシ
−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−インダゾール
１３．３３０ｇを加えで溶解させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去して得られる粉末状ナトリ
ウム塩をよく粉砕後、これにアセトニトリル３００ｍを
加え、攪拌下に還流加熱しながらクロルアセトニトリル
５．７３０ｇを１時間を要して滴下する。

滴下後、さらに４時間３０分攪拌しながら還流ｔＪｏ熱
を続ける。

冷接、溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を加え、エーテ
ルで抽出する。

エーテル抽出液を水洗、ボウ硝で乾燥後、溶媒を留去し
て組物質１４．０８０ｇ（収率９０．２％）を得る。

つぎに、シリカゲルとベンゼン：エタノール＝９．５：
０．５の溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーによっ
て精製を行ない、１２，２９１．９（クロマト収率８７
，３％）の１−ベンジル−４゜５．６，７−チトラヒド
ローＩＨ−インダゾール３−イルオキシアセトニトリル
を得る。

本物質の核磁気共鳴スペクトルは次の如くである。

実施例 １ ｌ−ｐ−メトキシフェニル−４、５、６、７−テトラヒ
ト′ローＩＨ−インダゾール−３−イルオキシアセトニ
トリル２．１２！ｌをテトラヒドロフラン１８ｄに溶解
後、アジ化ナトリウム１．４６３ｇおよび無水塩化アル
ミニウム１．００（Ｂｉ’を加えて、攪拌しながら２２
時間還流加熱する。

ついで、溶媒を減圧下に濃縮後、水２０ｒＩＬｅを加え
、塩酸々性にしてクロロホルムで抽出する。

クロロホルム抽出液を水洗、ボウ硝で乾燥後、溶媒を留
去して１−ｐ−メトキシフェニル−３−テトラゾリルメ
チルオキシ−４，５，６，７−チトラヒドローＩＨ−イ
ンダゾールの粗結晶２．３１０９％ｍｐ １３３−１３
９℃（収率９４．３％）を得る。

これをメタノール−水から再結晶したものの融点は、１
５５．８１５７、５°Ｃを示し、元素分析値、赤外吸収
スペクトルおよび拾磁気共鳴スペクトルは次の如くであ
る。

元素分析値■Ｃ１６Ｈ０８Ｎ６０２（３２６，３６０）
として 実施例 クロルベンジル トラヒドロ−ＩＨ−インダゾール−３−イルオキシアセ
トニトリル６０４■をジメチルホルムアミド５ｙｄに溶
解後、アジ化ナトＩＪウム３９０１ｎ９および塩化アン
モニウム１０７ｍ９をカロえて、攪拌しながら１８時間
１３０−１４０℃に加熱する。

以下実施例１と同様に後処理を行ない、１−ｐ−クロル
ベンジル−３−テトラゾリルメチルオキシ〜４゜５．６
，７−チトラヒドローＩＨ−インダゾールの粗結晶５６
２ｍ９、ｍｐ、 １５５．７−１５９．４°Ｃ（収率８
１，５％）を得る。

これをエタノール−水から再結晶したものの融点は、１
６１．４−１６２．０°Ｃを示し、元素分析値、赤外吸
収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルはつぎの如く
である。

元素分析値（３）Ｃ１６Ｈ１７ＣＩＮ６０（３４４，８
０５）として 実施例 ３ ■−ベンジルー４．５，６，７−チトラヒドローＬＨ−
インタソール−３−イルオキシアセトニトリル２．６７
８ｇをジメチルホルムアミド１４ｍＡに溶解後、アジ化
すｌ−ＩＪウム０．９１０，９．塩化アンモニウム０．
７４’ｌおよび塩化リルウム０．１３８ｇを加えて、攪
拌しながら１５時間１１０−１３０℃に加熱する。

以下実施例１と同様に後処理を行ない、Ｊ−ベンジル−
３−テトラゾリルメチルオキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−インダゾールの粗結晶２，２２９．９
（収率７１．７％）を得る。

これをエタノール−水から再結晶したものの融点は、１
１４．０−１１５．００Ｃを示し、元素分析値、赤外吸
収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルはつぎの如く
である。

元素分析値（３）Ｃ１ｄＨｔ８Ｎ６０（３１０，３６１
）として 実施例 ４ １−フェニル−４，５，６，７−チトラヒドロー１１−
１−インダゾール−３−イルオキシアセトニトリル１．
２１ｇをジメチルホルムアミド１０ｒｒＬｌに溶解し、
アジ化ナトリウム０．４３，９．塩化アンモニウム０．
３６ｇおよび塩化リチウム０．０６！９を使用して、実
施例３と同様に操作し、１−フェニル３−テトラゾリル
メチルオキシ−４，５，６゜７−チトラヒドローＩＨ−
インダゾール粗結晶１．４２ｇ（収率１００％）を得る
。

これをメタノールより再結晶したものの融点は、１６３
．２１６４．１８Ｃを示し、赤外吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴スペクトルはつぎの如くである。

元素分析値（至）Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６０ （２９６，３３
４）として 実施例 ５ ｌ−ｐ−クロルフェニル−４，５，６，７−チトラヒド
ローＩＨ−インタソール−３−イル、ｔ−ｔ−ジアセト
ニトリル３．０２１ｇをジメチルホルムアミド１５ｍ１
に溶解し、アジ化ナトリウム０．９５６ｇ、塩化アンモ
ニウム０．７８６ｇおよび塩化リチウム０．１４５．９
を使用して実施例３と同様に操作り、１−ｐ−クロルフ
ェニル−３−テトラゾリルメチルオキシ−４，５，６，
７−テトラヒドロＬ Ｈ−インダゾールの粗結晶３．２
００ｇ（収率９２．２％）を得る。

これをメタノールから再結晶したものの融点は、１８５
．０−１８５．５°Ｃを示し、元素分析値、赤外吸収ス
ペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルはつぎの如くであ
る。

元素分析値■Ｃ，Ｈ１５ＣｌＮ６０（３３０，７７９）
として

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｋ （式中、Ｒはフェニル基、ベンジル基、又は塩素又はメ
   トキシによりベンゼン環のパラ位が置換されたフェニル
   基又はベンジル基を意味する。 ）で表わされるテトラヒドロインダゾール−３−イルオ
   キシアセトニトリル類を触媒の存在下にアジド或いはア
   ジ化水素酸と反応させることを特徴とする一般式（ｎ） （式中、Ｒは前記に同じ） で表わされる３−テトラゾリルメチルオキシ−テトラヒ
   ドロインダゾール類の製造方法。