JPS58402B2 - キヨクシヨヨウベ−ス - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は皮膚を急速且つ完全に浸透して治療活性を増大
するクリーム調剤用に用いる新規な局所用ベースに関す
るものである。

この新規なベースは本質的には５〜２５％（重量／重量
）のエトキシル化したステアリルアルコール、０．９〜
４％（重量／重量）のベンジルアルコール、１〜１０％
（重量／重量）のパルミチン酸イソプロピル、２〜１０
％（重量／重量）のグリセリン、２〜１０％（重量／重
量）のソルビトール（米国薬局方）、治療成分と共に最
終のｐＨを３．０〜７．０にするのに充分な乳酸または
他の酸および１００％の重量にするのに充分な水とから
成っている。

治療成分としてステロイドを用いた調剤上の局所ベース
の処方は次の様に例示される。

成分 ％（Ｗ／Ｗ）ステロイ
ド ０．００５−５．０エトキシル化
したステアリルアルコール ５−２５ベンジ
ンアルコール ０．９−４パルミチン酸イ
ソプロピル １−１０グリセリン
２−１０ソルビトール溶液（米国薬局方）
２−１０乳酸あるいは他の酸 ｐＨ３，０−７ 水 １００％にするに充分の量エトキシ
ル化したステアリルアルコールは酸化エチレンとステア
リルアルコールとの反応によって得られる非イオン乳化
ワックスに対する一般的名称である。

ステアリルアルコールは天然源から誘導されるから、そ
の結果出来たエトキシル化生成物もまた変動する量のエ
トキシル化セチルアルコールを含む。

こゝで「エトキシル化ステアリルアルコール」と云う用
語を使用するのは酸化エチレンとエトキシル化ステアリ
ルアルコールとの反応から得られる生成物をも含むこと
を意図するからである。

調剤上の局所ベースの成分として有用であることのわか
っているステロイドの中には、次のトリアムシノロンア
セトナイド；トリアムシノロンアセトナイド−２１−バ
レレート：１６α、１７α−シクロペンチリデンジオキ
シ−９α−フルオロ−１１β、１２−ジヒドロキシ−１
ｈ４−プレグナジェン−３，２０−ジオン；１６α、１
７α−シクロペンチリデンジオキシ−９α−フルオロ−
１１β、２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジェン
−３，２０−ジオン−２１−アセテートおよび同効物が
ある。

総論的にいうならばこのような処方はエトキシル化ステ
アリルアルコールおよびパルミチン酸イソプロピルを液
化する温度まで加熱することによって作られる。

水の総容量の約９５％を分離容器に入れ、続いてグリセ
リンおよびソルビトール溶液を入れる。

この水性混合物を沸騰させた後６〇−７５℃に冷却する
。

治療成分をワックス相に加え、澄明な溶液になるまでこ
の混合物を攪拌する。

ワックス相にベンジルアルコールを加えて溶解する。

攪拌を続けながらスクリーンを通して水相をワックス相
に入れる。

移動の間、両相を大体同じ温度に保つ。

この混合物を攪拌を続けながら冷却する。

５０°−５５℃の温度で処方の残りの水を加える。

更に攪拌しながら冷却をつづけて４５゜−４８℃にまで
至らしめる。

もし必要ならば、乳酸または、アジピン酸の様な他の酸
でｐＨを４．０−５．０に調整する。

クリームが最終の形に落ちつき初める迄槽を僅かに攪拌
を続けながら冷却する。

皮膚を通しての治療成分の吸収を促進する本ベースの効
力は総数６０人の患者に対して本発明のベースおよび既
知の調剤上のベースに種々の副腎皮質ステロイドを用い
て行なった臨床試験の結果によって立証される。

用いた試験は満足すべき指標として認めらね、あるいは
副腎皮質ステロイドの局所抗炎症性効果を認めた血管収
縮検定であり、この検定は次の刊行物即ち、「人体に於
けるベーターメタシンエステルの局所作用」マツケンジ
ーおよびアトキンソン（Ａ 、 Ｗ 、 Ｍｃｋｅｎｚ
ｉｅ 、＆ Ｒ。

Ｍ 、 Ａｔｋｉｎｓｏｎ ）、アーカイブズ・オブ・
デルマトロジ−（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌｏｇｙ ）８９巻、７４１−７４６頁（１９６４
）；〃ステロイドの経皮的吸収を比較する方法“マツケ
ンジーならびにスト−トン、（Ａ 、 Ｍ 、 Ｍｃｋ
ｅｎｚ ｉｅ ＆ Ｒ。

Ｂ 、 Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ入 アーカイブズ・オブ・
テ゛ルマトロジー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌｏｇｙ ）８６巻、６０８−６１０頁（１９６
２）；“ステロイドの経皮的吸収“マツケンジー（Ａ、
Ｗ、Ｍｃｋｅｎｚ ｉｅ）アーカイブズ・オブ・デル
マトロジー（Ａｒｃｈ ｉ ｖｅｓｏｆ Ｄｅｒｍａｔ
ｏｌｏｇｙ ） ８６巻、６１１−６１４頁（１９６２
）；“局所的に使用したグリココルチコステロイドの処
方のための生物検定方法〃ストートン（Ｒ、Ｂ 、 Ｓ
ｔｏｕｇｈｔｏｎ ）、アーカイブズ・オブ°デルマト
ロジー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｄｅｒｍ−ａｔｏｌ
ｏｇｙ） １０６巻、８２５−８２７頁（１９７２）に
記述されている。

本発明の局所クリームベースを試験する場合法の処方が
用いられる。

■（新規のベース） ％（Ｗ／Ｗ）トリ
アムシノロンアセトナイド ０．１エトキシル
化ステアリルアルコール １２．５ベンジンアルコー
ルＮ Ｆ ２．２パルミチン酸イソ
プロピル ２．０グリセリン（米国薬局
方）４．０ ソルビトール溶液（米国薬局方）５．０ 乳酸 ｐＨ４，０−５，０にするに充分な量水 １０
０にするに充分な量 １００．０ ■（在来のベース） 在来のベース中にトリアムシノロンアセトナイド０．１
％が次の様に処方された。

Ｗ／Ｗ トリアムシノロンアセトナイド ０．１グリセ
リルモノステアレイトＮＦ ２．７８スクアレン
２．０ポリソルベート
８０（米国薬局方）１．０ポリソルベート６０
３．０鯨蝋（米国薬局方）
１１．０ステアリルアルコール（米国薬局方）１
１．０ソルビン酸カリウム ０．１１
１ソルビン酸Ｎ Ｆ ０．
１ノルビトール溶液（米国薬局方）５．０ 精製水１００にするに充分な量 ００ ■（新しいベース） 処方Ｉのトリアムシノロンアセトナイドの代りに１６α
、１７α−シクロペンチリデンジオキシ−９α−フルオ
ロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジ
ェン−３，２０−ジオンを入れる。

■（新しいベース） 処方Ｉのトリアムシノロンアセトナイドの代りにトリア
ムシノロンアセトナイド−２１−バレレート０．１％を
入れる。

■（新しいベース） 処方はいかなるステロイドをも含まないで新しい基材を
含む。

■（在来のベース） 処方はいかなるステロイドをも含まないで古いベースを
含む。

試験を行なうに当り調合物Ｉ−Ｖｌの１０ｍｇを前搏の
内側表面に直径２．０乃至２．５ ｃｍの面積に吋けら
れる。

正常な皮膚を持った志願者を用いて試験を行なった。

前搏の内側の部分は調合物をその場所に残留させ塗布し
た状態を効果的にするために高さのあるプラスチックの
採機具によって採機する。

試験の部分をその適用後２０時間で充分に洗浄し、洗浄
後２乃至３時間以内に読み取り、更に５乃至６時後に再
び読み取る。

青白さく血管収縮）を次の様な格吋けに基づいて決定し
た。

−−青白くない 十 −はんの少し検出できる青白さ 丑−決定的な青白さであるが最高ではない＋十−最高の
青白さを示す 前記の手続きと評価法とを用いて二つの別々の臨床試験
を行なって得た結果を次の表■および■に要約する。

上記の結果はＩ、 Ｉおよび■の欄に示した様に新規
のベースが副腎皮質ステロイドの浸透を可能にするのに
有効であることを立証している。

比較的劣った結果が在来のクリームベース■で示された
。

対照（有効薬を含まないベース■および■）は背定的な
結果をもたらさなかった。

次の参考例には本発明の代表的なステロイドの製造を詳
細に記述した。

参考例 １ ９α−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６α、
１７α−（イソプロピリデンジオキシ）１．４−プログ
ナシエン−３，２１−ジオン２１−バレレートの製造 氷水浴中で冷却されたピリジン５０ｍ１中トリアムシノ
ロンアセトナイド３．０ ｇ （６，９ミリモル）を攪
拌した溶液にｎ−塩化バレリル１．６８ｍ１１４．１ミ
リモル）を満願する。

添加が完結したときに冷却浴を除去する。

反応混合物を１時間環流し、室温にまで冷却し、室温で
一晩貯蔵する。

反応混合物を氷水約１．５リツトル中に攪拌しながら注
ぐ。

水溶液をクロロホルム１００ｍ１で４回抽出する。

クロロホルム抽出物を水、希塩酸、冷型炭酸ナトリウム
、ならびに最後に飽和食塩水溶液で処理する。

クロロホルム抽出物を無水硫酸マグネシウム上で一晩乾
燥し、ついで減圧下に蒸発して固体を得る。

固体をアセトン／ｎ−ヘキサン（１： １９）の２５ｍ
１でスラリー化する。

この生成物を濾過して分別すると無色の生成物３．０３
ｇ（８４，５％収率）をもたらす。

濾液を蒸発すると第二の収穫０、３３ ｇ （縮収率９
３．５％）をもたらす。

アセトン／ｎ−ヘキサンから結晶化すると次の特性を示
す試別を得る。

即ち融点２６２．５°−２６３，５℃、補正を加えたコ
フラー・ホット・ステージ（Ｋｏｆ−１ｅｒ ｈｏｔ
ｓｔａｇｅ ） ； ＤＴＡ、単一吸熱２６４℃Ｂｒ （補正）、１．Ｒ，３３９０，１７５４，１７３戊１６
７２．１６２６．１１６６ならびに１０５８ｃｍ”；
（α〕２Ｄ５０＋９３°（Ｃ＝０．４０８、ＣＨＣ４１
ｄｍ）；λＣＨ３０Ｈ２３８７？２μ（１６，６００）
、分配カラムクロマトグラフィーによる純度９９％。

Ｃ２９Ｈ３９０７Ｆの分析計算値Ｃ１６７，１６；Ｈ１
７，５８；Ｆ、 ３．６６、実測値Ｃ，６７，１５；
Ｈ。

７．７５；Ｆ、３．８２゜ 参考例 ２ １６α、１７α−シクロペンチリデンジオキシ−９α−
フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１，４−プロ
グナシエン−３，２０−ジオンの製造 ９α−フルオロ−１１β、１６α、１７．２１−テトラ
ヒドロキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオ
ン１５ｆ（３８，１７７２モル）を磁気撹拌棒および栓
を備えた５００ｍ１丸底フラスコに入れる。

シクロペンタノン２００ｍ１（２，２６モル）および過
塩素酸３０滴を加え、この懸濁液を約１時間半室温で攪
拌すると薄黄色溶液が出来る。

この溶液を冷蔵室に約１時間貯蔵する。

沈澱が生ずるが、これを濾過して取り出しｎ−ヘキサン
で洗浄し、風乾すると生成物３．６１を得る。

渥液減圧下に約２５ｍ１まで濃縮する。

この濃縮液に重炭酸ナトリウムの溶液を加えてアルカリ
性にする。

クロロホルム２５ｍ１を加え、混合した後濃縮液を冷蔵
室で一晩貯蔵する。

沈澱が生ずるが、これを濾過して集め、濾液がｐＨ試験
紙で中性になる進水で洗浄し、次いで風乾すると更に生
成物８．４ｇが生ずる。

第２濾液を減圧下に蒸発して油を得る。アセトンと活性
炭とを加え、この混合物を珪藻土を通して濾過し、結晶
が析出し始める点までｎ−ヘキサンを加えながら蒸気浴
上で濾液を濃縮する。

この混合物を一晩放置する。

沈澱を濾過して集め、アセトン：ｎヘキサン（１：９）
で洗浄し、風乾すると２，７ｇの生成物が生ずる。

温順の生成物の収量の総計は１４．７ｇである。

参考例 ３ １６α、１７α−シクロペンチリデンジオキシ−９α−
フルオロ−１１β、２１−ジヒドロキシ−１，４−プレ
グナジェン−３，２０−ジオン−２１−アセテートの製
造 参考例１の生成物１１．１１（２４，１ｍモル）を２５
０ｍ１丸底フラスコに入れる。

ピリジン１００ｍ１を加え、この混合物が完全な溶液に
なる迄攪拌する。

無水酢酸５．５ ｍｌ （５４β３ｍθし）を満願し、
この混合物を２時間半攪拌する。

メタノール１１ｍ１を加え、この混合物をさらに追加の
１時間攪拌する。

この混合物を減圧下に濃縮して約１０１０−１５となし
、ついで氷、水および希塩酸の混合物中に徐々に注加し
、この混合物を攪拌し、生じた固体を濾過して集め、
ｐＨが中性になる進水で洗浄し、風乾すると１１．５
ｇの固体が生ずる。

この固体を熱アセトンに溶解し、活性炭で処理し、珪藻
土を通して熱いうちに沢過する。

結晶化が始まる時点までｎ−ヘキサンを加えながらこの
ろ液を蒸気浴上で濃縮する。

この混合物を放置して室温まで冷えるに任せる。

形成された固体を渥過によって集め、アセトン：ｎ−ヘ
キサン（１：１４）で洗浄し、更に風乾すると、所望の
生成物の７．０１を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の処方： Ｗ／Ｗ エトキシル化ステアリルアルコール ５−２５％ベンジ
   ンアルコール ０．９−４％パルミチン酸
   イソプロピル １−１０％グリセリン
   ２−１０％ソルビトール溶液（米国薬局方
   ）２−１０％乳酸または他の酸 ｐＨ３，０−７ 水 １００％にするのに充分な量からなる
   ステロイドの滲透を強化する新規の局所用クリームベー
   ス。