JPS5838286A - スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），４′（２′ｈ）−イソキノリン〕化合物 - Google Patents
スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），４′（２′ｈ）−イソキノリン〕化合物Info
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- JPS5838286A JPS5838286A JP57136426A JP13642682A JPS5838286A JP S5838286 A JPS5838286 A JP S5838286A JP 57136426 A JP57136426 A JP 57136426A JP 13642682 A JP13642682 A JP 13642682A JP S5838286 A JPS5838286 A JP S5838286A
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- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規なスピロ〔インシフランインキノリン）［
関する。さらに詳しくは本発明はそれぞれ疼痛を軽減す
るため、痙彎を抑制するため、血圧を低下するためおよ
び利尿作用を引き起こすために単独でかまたは不活性補
助剤と組み合わせて鎮痛剤、鎮痙剤、抗高血圧剤および
利尿剤として有用である式１ （ただし式中、Ｙは水素またはメトキシであり、ＸＦｉ
水素また紘〕・ロゲンであシ、Ｒは水素−低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低
級アルキル、シクロアルキルカルボニル、低級アルカハ
ル、α０．０００Ｒ１（ただし式中 Ｒ１は低級アルキ
ルまたはフエニＲ５は水素または低級アルキルであり、
ｍは０または１であり Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立
して水累壇たは低級アルキルであるか、またはＲ４およ
びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
式Ｎ（ＣＨ２）ｎ（ただし式中％ ｎ ｕ ＯまＨ たは１である）の基を形成する〕、（ａｎ２）ｐＮＨｃ
鹿２（ただし式中、ｐは２である）、（ＯＨ２）、ａＮ
（ただしだし式中、Ｒ７は低級アルキルであり、そして
Ｒ６は（ＯＨ２）ｒｌ’Ｒ５（ただし式中、Ｒ４および
Ｒ５は上記に定義されたとおりであり、そしてｒは２ま
たｔｉ５である）である〕である）のスピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕、
それらの幾何異性体、互変異性体および光学的対掌体ま
たはＲがシクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル
％Ｇ−ｏ−、０ＯＯＲ’ （ただし式中、だし式中、２
は上記のとお９である）、Ｎ０１（ＯＨ２）、ＯＮ（た
だし式中、ｑは０である）および０ＨＨＲ６（ただし式
中、Ｈ６は上記のとおりである）以外の基である場合に
はそれらの薬学的に許容しうる酸付加＠、ならびにそれ
らを製造するための中間体に関する。 本発明の好ましいスピロ〔ベンゾフラン−２（ｉ）、４
’（２’Ｈ） −イソキノリン〕電は只がＯＨ２四毎
（ＯＨ２）、ＭＲ４Ｒ５〔ただし式中、Ｒ５は水素また
は低級アルキルであシ、ｍは０または１であり、Ｒ４お
よびＲ５＃′ｉそれぞれ独立して水素また紘低級アルキ
ルであるか、またはＲ４およびＨ５ｉｉそれらが結合し
ている窒素原子と一緒罠なって式ＮＪＯＨ２）ｎ（ただ
し式中、ｎは０または１である）の基を形成する〕であ
る場合の化合物であり、それら灯主として利尿活性を示
す・ 本発明のスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４（２’
Ｈ）イソキノリン〕Ｋ対する下位概念として［Ｒがつぎ
のような基である場合の化合物があげられる− （ａＪ Ｒが水素、低級アルキル、低級アルケニル。 低級アルキニルまたはシクロアルキル低級アルキルであ
る場合、 （ｂｌ Ｒカシクロアルキル力ルボニ、ルまたは低級
γルカノイルである場合。 （ａ） Ｒが０ＯＯＲ１，（ただし式中、Ｒ１は低級
アルキルまたはフェニルである）であるかまたは０００
００Ｒ２（ｉだし式中、Ｒ２は低級アルキルでたけメト
キシである）である場合、 （ｆｌ ＲがＤＯＯである場合、 （ｇｌ ＲがＤｏ町である場合、 （ｈｌ ＲがＮＯである場合、 Ｔｏる）である場合、 （１）Ｒが（０１２）ｑＯＮ（喪だし式中、ｑは０また
は１である）である場合、 低級アルキルであシ、そしてＲ８は水素である）である
か、または（ＯＨ２）ｒＮＲ４Ｒ５（ただし式中、Ｒ４
およびＲ５はそれぞれ独立して水素または低級アルキル
であるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合してい
るｉ１累原子と一緒になって式Ｎ′ＪＥ、ｃ）Ｉ２）ｎ
（ｆｃ ｆｅ Ｌ／ 式’Ｆ、ｎ ｕ Ｏｔ ｆｃ
ｌｄｌである）の基を形成し、そしてｒは２または３で
ある〕である場合。 また本発明は前記のスピロ〔ベンＶ ７ ラン−２（３
Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕を製造するため
の中間体としてＭ用である式ｌ ！ （ただし式中％Ｒは低級アルキルまたはベンジルであシ
、Ｘは水Ｘｔ九はハロゲ／であシ、そしてＹは水素１九
祉メトキシである）の１．２．３．４−テトラヒドロ−
４−インキノリノールに関する一 本明細書を通して使用される場合「アルキル」という用
語は不飽和を含まず、そして１〜１０個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基たとえばメチル
、エチル、ｎ−プロピル１インプロピル、ｎ−ブチル、
ｎ・−インテル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、
デシルなどを表わし、「アルクニル」という用語は１個
の炭素−炭素二重結合の形態で不飽和を含み、３〜７ｍ
の＃ｉ！ＸＩＪｉ、子を有する直鎖状または分枝鎖状の
膨化水素基たとえばプロペニル、２−フ？ニル、！Ｉ＃
エチルー２−にンテニルナトを表わし、「アルキニル」
という用語鉱１個の脚素−炭素三重結合の形態で不飽和
を含み、３〜７個の炭素原子を有す゛る直鎖状また蝶分
枝鎖状の炭化水素基たとえば２−プロピニル、２−ブチ
ニル、１−メチル−２−ブチニル、４−メチル−２−ペ
ンチニル％４ｅ４− ジメチル−２−ブチニルなどを表
わし、「シクロアルキル」という用語は３〜１０個の炭
素原子を含む炭＊環式壌を少なくとも１個有する飽和の
炭化水素基たとえばシクロプロピル、シクｑブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、１−
アダマンチルなどを表わし、「アルコキシ」という用語
はエーテルの酸素を介して結合しているアルキル基から
成シ、そのエーテル酸素からの避電原子価結合を有する
１価の置換基、たとえはメトキシ、エトキシ、イソプロ
パツール、ｎ−ブト命シ、！３級ブトキシ、ｎ−にエト
キシ、イソベント中シ、ヘプトキシ、ヘキソ中シ、オク
トキシ１デコキシなどを表わし、「アルカノール」とい
う用語はアルキル基およびヒドロキシ基の結合によシ生
成された化合物を表わす。 アルカノールの例はメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パツール、イソプロパツール、 ２．２−ジメチルエタ
ノール、ヘキサノール、オクタツール、デカノールなど
である。「アルカン酸」という用語はカルボキシル基と
水素原子またはアルキル基との結合によシ生成された化
合物を表わす、アルカン酸の例はｍ酸、酢酸、プロパン
酸、２．２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、
デカン酸などである。「ハロゲン」という用語は弗素、
塩素、臭素また社沃素を表わす・ 「アルカノイル」と
いう用語はアルカン酸からヒドロキシル基を除去するこ
とによシ生成し九基を表わす、アルカノイル基の例はホ
ルばル、アセチル、プロピオニル％２．２−ジメチルア
セチル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイルなど
である。「アリール」という用語は３個のメトキシ基に
よシ置換されたフェニル基またはフリル基を表わす。［
アロイツク練ａｒｏｉｃａｃｉｄ）Ｊという用語はカル
ボキシル基とアリール官能基との結合によシ生成した化
合物を表わす。 「アロイル」という用語はアロイツク酸からヒドロキシ
ル基を除去することにより生成した基を表わす、上記の
任意の基に適用される「低級」という用＠社７個までの
炭素原子を含む炭素骨格を有する基を表わす。 対称の要素を有しない本発明の化合物は光学的対掌体と
して、またそのラセミ形として存在する。光学的異性体
社たとえば塩基性アばノ基の存在を％徴とする本発明の
化合物および光学活性の酸から生成されたジアステレオ
マー塩の分離を含めて、対応するラセミ形からの椰準的
な光学分割の技術九よるか、または光学活性の前駆体か
らの合成により製造することができる。 および０ＮＨＲ６（ただし式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ
びｐとの平衡状態で存在する。 本発明には本明細書に記載された化合物のすべての光学
異性体およびそのラセミ形が含まれ１七してここに示さ
れた化合物の式にはそのように示された化合物のすべて
の可能な互変異性体および光学的異性体が含まれるもの
とする・本発明の新規なスピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｉ（）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕社反応式１〜４におい
て説明された過程により式３の２．５−ジヒドロ−４（
ＩＨ）−イソキノロンから製造することができる。 基本の環系７すなわちＲが水素である場合のスピロ〔ベ
ンゾフラン−２（ＡＨ） 、４’（２’Ｈ）−イソキノ
リン〕１を製造するためには、２．５−ジヒドロ−４（
ＩＨ）イソキノロンｉ（ただし式中、Ｒは低級アルキル
またはベンジルである）を２−フルオロ入／ジルクロリ
ドまたは２−フルオロベンジルプロξＦから通常の方法
によシ製造されたグリニヤ試薬生で処−理すると１．２
，５．４−テトラヒドロ−４−イソキノリツール２が初
られ、それを塩化するとスピロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｈ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンΣ（ただし式中、Ｒは低
級アルキルま九はベンジルである）が得られ、そして脱
アルキル化または脱ベアジル化するとアルコキシカルボ
ニルまたはフェノキシカルボニル訪導体克（ただし式中
、Ｒ１はそれぞれ低級アルキルまた社フェニルである）
を経てスピロ〔ベンゾフラン−２（ＳＲ）、４’（２’
Ｈ）−イソキノリン７が得られる（反応式Ｉ）。 反応式ｌ ただし式中、Ｒは低級アルキルまた社ベンジル−ｃｈＤ
ｓＲ’は低級アルキルまたはフェニルであり、Ｈａｔは
塩素または臭素であり、Ｘは水素またはハロゲンであシ
、そしてＹは水Ｘまたはメトキシである。 （反応式ｌに示された）この順序の最初の段階は反応の
場で予生成されたグリニヤ試薬土をエーテル溶媒、たと
えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フラン（ジエチルエーテルが好ましい）中でイソキノロ
ン立と接触させることにより便利に行なわれる。グリニ
ヤの温度は厳密には臨界的ではないが、反応を完結させ
るためにその混合物を加熱還流するのが好ましい。 インキノリノール２のスピロ〔、ベンゾフランイソキノ
リン〕５への環化は芳香族炭化水素たとえばベンゼン、
トルエ／またはキシレ／お工び極性の非プロトン性物質
たとえばジメチルアセドアイド、ジメチルホルムアミド
およびヘキサメチルホスホルアミドから成る混合′＃ｉ
媒中その系の還流温度で前者の化合物を塩基たとえばア
ルカリ金属水炭化物たとえば水素化リチウム、水素化す
） ＩＪウムまたは水素化カリウムで処理することによ
り容易に行われる。臨界的ではないがこの温度において
は環化は適度な速度で進行する。水素化ナトリウムは好
ましいアルカリ金属水素化物である。ベンセンまたはト
ルエンおよびジメチルホルムアミドの混付物は好ましい
溶媒系である。 カルバメート立を経由して７ ’ｔイ尋るための１の脱
アルキル化ま７１ｃｔｉ脱ベンジル、化は、芳香族炭化
水素溶媒たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレフ、
または塩素化炭化水素溶媒たとえばクロロホルム、ジク
ロロメタンまたはジクロロエタン中でＮ−アルキル−ま
たはＮ −ヘンシルスピロ〔べ／シフランイソキノリン
〕旦會式８（ただし式中、Ｒ１はそれぞれ低級アルキル
またにフェニルであり、そしてＨｅ＝Ｌは具象または塩
素である）の低級アルキルハロホルメートまたはフェニ
ルハロホルメートと接触させることにより行われる。芳
香族炭化水素のうちではベンセンが好ましい、塩素化炭
化水Ｘ溶媒のうちでＶｉジクロロメタニ／が好ましい。 脱アルキル化または脱ベンジル、化反応が行われる温度
は決定的ではない。しかしながらカルバメート６が適度
な速度で生成するような温度で反応を行うのが好ましい
。 必ずしも必要というのではないが、その脱アルキル化お
よび脱べ／ジル化反応においてけ酸捕捉剤′たとえばア
ルカリ金属炭ＶＩＩ塩（炭酸カリウム）または炭瞭水素
＠（炭酸水素ナトリウム）を便用することができる。 そのようにして得られたカルバメートＬを当業者にはよ
く知ら扛ている技術によりスピロ〔ベンゾフランイソキ
ノリン〕１に変換するＯたとえばカルバメート６を還流
している水性アルカノールたとえば水性メタノール、水
性エタノールを九は水性１−または２−プロＩ署ノール
中でアルカリ金属水酸化物たとえば水酸化１）チウム、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理すること
により加水分解してヱを得ることができる。 基本の環系を有する誘導体すなわちスピロ
関する。さらに詳しくは本発明はそれぞれ疼痛を軽減す
るため、痙彎を抑制するため、血圧を低下するためおよ
び利尿作用を引き起こすために単独でかまたは不活性補
助剤と組み合わせて鎮痛剤、鎮痙剤、抗高血圧剤および
利尿剤として有用である式１ （ただし式中、Ｙは水素またはメトキシであり、ＸＦｉ
水素また紘〕・ロゲンであシ、Ｒは水素−低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低
級アルキル、シクロアルキルカルボニル、低級アルカハ
ル、α０．０００Ｒ１（ただし式中 Ｒ１は低級アルキ
ルまたはフエニＲ５は水素または低級アルキルであり、
ｍは０または１であり Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立
して水累壇たは低級アルキルであるか、またはＲ４およ
びＲ５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって
式Ｎ（ＣＨ２）ｎ（ただし式中％ ｎ ｕ ＯまＨ たは１である）の基を形成する〕、（ａｎ２）ｐＮＨｃ
鹿２（ただし式中、ｐは２である）、（ＯＨ２）、ａＮ
（ただしだし式中、Ｒ７は低級アルキルであり、そして
Ｒ６は（ＯＨ２）ｒｌ’Ｒ５（ただし式中、Ｒ４および
Ｒ５は上記に定義されたとおりであり、そしてｒは２ま
たｔｉ５である）である〕である）のスピロ〔ベンゾフ
ラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕、
それらの幾何異性体、互変異性体および光学的対掌体ま
たはＲがシクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル
％Ｇ−ｏ−、０ＯＯＲ’ （ただし式中、だし式中、２
は上記のとお９である）、Ｎ０１（ＯＨ２）、ＯＮ（た
だし式中、ｑは０である）および０ＨＨＲ６（ただし式
中、Ｈ６は上記のとおりである）以外の基である場合に
はそれらの薬学的に許容しうる酸付加＠、ならびにそれ
らを製造するための中間体に関する。 本発明の好ましいスピロ〔ベンゾフラン−２（ｉ）、４
’（２’Ｈ） −イソキノリン〕電は只がＯＨ２四毎
（ＯＨ２）、ＭＲ４Ｒ５〔ただし式中、Ｒ５は水素また
は低級アルキルであシ、ｍは０または１であり、Ｒ４お
よびＲ５＃′ｉそれぞれ独立して水素また紘低級アルキ
ルであるか、またはＲ４およびＨ５ｉｉそれらが結合し
ている窒素原子と一緒罠なって式ＮＪＯＨ２）ｎ（ただ
し式中、ｎは０または１である）の基を形成する〕であ
る場合の化合物であり、それら灯主として利尿活性を示
す・ 本発明のスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４（２’
Ｈ）イソキノリン〕Ｋ対する下位概念として［Ｒがつぎ
のような基である場合の化合物があげられる− （ａＪ Ｒが水素、低級アルキル、低級アルケニル。 低級アルキニルまたはシクロアルキル低級アルキルであ
る場合、 （ｂｌ Ｒカシクロアルキル力ルボニ、ルまたは低級
γルカノイルである場合。 （ａ） Ｒが０ＯＯＲ１，（ただし式中、Ｒ１は低級
アルキルまたはフェニルである）であるかまたは０００
００Ｒ２（ｉだし式中、Ｒ２は低級アルキルでたけメト
キシである）である場合、 （ｆｌ ＲがＤＯＯである場合、 （ｇｌ ＲがＤｏ町である場合、 （ｈｌ ＲがＮＯである場合、 Ｔｏる）である場合、 （１）Ｒが（０１２）ｑＯＮ（喪だし式中、ｑは０また
は１である）である場合、 低級アルキルであシ、そしてＲ８は水素である）である
か、または（ＯＨ２）ｒＮＲ４Ｒ５（ただし式中、Ｒ４
およびＲ５はそれぞれ独立して水素または低級アルキル
であるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合してい
るｉ１累原子と一緒になって式Ｎ′ＪＥ、ｃ）Ｉ２）ｎ
（ｆｃ ｆｅ Ｌ／ 式’Ｆ、ｎ ｕ Ｏｔ ｆｃ
ｌｄｌである）の基を形成し、そしてｒは２または３で
ある〕である場合。 また本発明は前記のスピロ〔ベンＶ ７ ラン−２（３
Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕を製造するため
の中間体としてＭ用である式ｌ ！ （ただし式中％Ｒは低級アルキルまたはベンジルであシ
、Ｘは水Ｘｔ九はハロゲ／であシ、そしてＹは水素１九
祉メトキシである）の１．２．３．４−テトラヒドロ−
４−インキノリノールに関する一 本明細書を通して使用される場合「アルキル」という用
語は不飽和を含まず、そして１〜１０個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基たとえばメチル
、エチル、ｎ−プロピル１インプロピル、ｎ−ブチル、
ｎ・−インテル、イソペンチル、ヘプチル、オクチル、
デシルなどを表わし、「アルクニル」という用語は１個
の炭素−炭素二重結合の形態で不飽和を含み、３〜７ｍ
の＃ｉ！ＸＩＪｉ、子を有する直鎖状または分枝鎖状の
膨化水素基たとえばプロペニル、２−フ？ニル、！Ｉ＃
エチルー２−にンテニルナトを表わし、「アルキニル」
という用語鉱１個の脚素−炭素三重結合の形態で不飽和
を含み、３〜７個の炭素原子を有す゛る直鎖状また蝶分
枝鎖状の炭化水素基たとえば２−プロピニル、２−ブチ
ニル、１−メチル−２−ブチニル、４−メチル−２−ペ
ンチニル％４ｅ４− ジメチル−２−ブチニルなどを表
わし、「シクロアルキル」という用語は３〜１０個の炭
素原子を含む炭＊環式壌を少なくとも１個有する飽和の
炭化水素基たとえばシクロプロピル、シクｑブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、１−
アダマンチルなどを表わし、「アルコキシ」という用語
はエーテルの酸素を介して結合しているアルキル基から
成シ、そのエーテル酸素からの避電原子価結合を有する
１価の置換基、たとえはメトキシ、エトキシ、イソプロ
パツール、ｎ−ブト命シ、！３級ブトキシ、ｎ−にエト
キシ、イソベント中シ、ヘプトキシ、ヘキソ中シ、オク
トキシ１デコキシなどを表わし、「アルカノール」とい
う用語はアルキル基およびヒドロキシ基の結合によシ生
成された化合物を表わす。 アルカノールの例はメタノール、エタノール、ｎ−プロ
パツール、イソプロパツール、 ２．２−ジメチルエタ
ノール、ヘキサノール、オクタツール、デカノールなど
である。「アルカン酸」という用語はカルボキシル基と
水素原子またはアルキル基との結合によシ生成された化
合物を表わす、アルカン酸の例はｍ酸、酢酸、プロパン
酸、２．２−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、
デカン酸などである。「ハロゲン」という用語は弗素、
塩素、臭素また社沃素を表わす・ 「アルカノイル」と
いう用語はアルカン酸からヒドロキシル基を除去するこ
とによシ生成し九基を表わす、アルカノイル基の例はホ
ルばル、アセチル、プロピオニル％２．２−ジメチルア
セチル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイルなど
である。「アリール」という用語は３個のメトキシ基に
よシ置換されたフェニル基またはフリル基を表わす。［
アロイツク練ａｒｏｉｃａｃｉｄ）Ｊという用語はカル
ボキシル基とアリール官能基との結合によシ生成した化
合物を表わす。 「アロイル」という用語はアロイツク酸からヒドロキシ
ル基を除去することにより生成した基を表わす、上記の
任意の基に適用される「低級」という用＠社７個までの
炭素原子を含む炭素骨格を有する基を表わす。 対称の要素を有しない本発明の化合物は光学的対掌体と
して、またそのラセミ形として存在する。光学的異性体
社たとえば塩基性アばノ基の存在を％徴とする本発明の
化合物および光学活性の酸から生成されたジアステレオ
マー塩の分離を含めて、対応するラセミ形からの椰準的
な光学分割の技術九よるか、または光学活性の前駆体か
らの合成により製造することができる。 および０ＮＨＲ６（ただし式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ
びｐとの平衡状態で存在する。 本発明には本明細書に記載された化合物のすべての光学
異性体およびそのラセミ形が含まれ１七してここに示さ
れた化合物の式にはそのように示された化合物のすべて
の可能な互変異性体および光学的異性体が含まれるもの
とする・本発明の新規なスピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｉ（）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕社反応式１〜４におい
て説明された過程により式３の２．５−ジヒドロ−４（
ＩＨ）−イソキノロンから製造することができる。 基本の環系７すなわちＲが水素である場合のスピロ〔ベ
ンゾフラン−２（ＡＨ） 、４’（２’Ｈ）−イソキノ
リン〕１を製造するためには、２．５−ジヒドロ−４（
ＩＨ）イソキノロンｉ（ただし式中、Ｒは低級アルキル
またはベンジルである）を２−フルオロ入／ジルクロリ
ドまたは２−フルオロベンジルプロξＦから通常の方法
によシ製造されたグリニヤ試薬生で処−理すると１．２
，５．４−テトラヒドロ−４−イソキノリツール２が初
られ、それを塩化するとスピロ〔ベンゾフラン−２（３
Ｈ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンΣ（ただし式中、Ｒは低
級アルキルま九はベンジルである）が得られ、そして脱
アルキル化または脱ベアジル化するとアルコキシカルボ
ニルまたはフェノキシカルボニル訪導体克（ただし式中
、Ｒ１はそれぞれ低級アルキルまた社フェニルである）
を経てスピロ〔ベンゾフラン−２（ＳＲ）、４’（２’
Ｈ）−イソキノリン７が得られる（反応式Ｉ）。 反応式ｌ ただし式中、Ｒは低級アルキルまた社ベンジル−ｃｈＤ
ｓＲ’は低級アルキルまたはフェニルであり、Ｈａｔは
塩素または臭素であり、Ｘは水素またはハロゲンであシ
、そしてＹは水Ｘまたはメトキシである。 （反応式ｌに示された）この順序の最初の段階は反応の
場で予生成されたグリニヤ試薬土をエーテル溶媒、たと
えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フラン（ジエチルエーテルが好ましい）中でイソキノロ
ン立と接触させることにより便利に行なわれる。グリニ
ヤの温度は厳密には臨界的ではないが、反応を完結させ
るためにその混合物を加熱還流するのが好ましい。 インキノリノール２のスピロ〔、ベンゾフランイソキノ
リン〕５への環化は芳香族炭化水素たとえばベンゼン、
トルエ／またはキシレ／お工び極性の非プロトン性物質
たとえばジメチルアセドアイド、ジメチルホルムアミド
およびヘキサメチルホスホルアミドから成る混合′＃ｉ
媒中その系の還流温度で前者の化合物を塩基たとえばア
ルカリ金属水炭化物たとえば水素化リチウム、水素化す
） ＩＪウムまたは水素化カリウムで処理することによ
り容易に行われる。臨界的ではないがこの温度において
は環化は適度な速度で進行する。水素化ナトリウムは好
ましいアルカリ金属水素化物である。ベンセンまたはト
ルエンおよびジメチルホルムアミドの混付物は好ましい
溶媒系である。 カルバメート立を経由して７ ’ｔイ尋るための１の脱
アルキル化ま７１ｃｔｉ脱ベンジル、化は、芳香族炭化
水素溶媒たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレフ、
または塩素化炭化水素溶媒たとえばクロロホルム、ジク
ロロメタンまたはジクロロエタン中でＮ−アルキル−ま
たはＮ −ヘンシルスピロ〔べ／シフランイソキノリン
〕旦會式８（ただし式中、Ｒ１はそれぞれ低級アルキル
またにフェニルであり、そしてＨｅ＝Ｌは具象または塩
素である）の低級アルキルハロホルメートまたはフェニ
ルハロホルメートと接触させることにより行われる。芳
香族炭化水素のうちではベンセンが好ましい、塩素化炭
化水Ｘ溶媒のうちでＶｉジクロロメタニ／が好ましい。 脱アルキル化または脱ベンジル、化反応が行われる温度
は決定的ではない。しかしながらカルバメート６が適度
な速度で生成するような温度で反応を行うのが好ましい
。 必ずしも必要というのではないが、その脱アルキル化お
よび脱べ／ジル化反応においてけ酸捕捉剤′たとえばア
ルカリ金属炭ＶＩＩ塩（炭酸カリウム）または炭瞭水素
＠（炭酸水素ナトリウム）を便用することができる。 そのようにして得られたカルバメートＬを当業者にはよ
く知ら扛ている技術によりスピロ〔ベンゾフランイソキ
ノリン〕１に変換するＯたとえばカルバメート６を還流
している水性アルカノールたとえば水性メタノール、水
性エタノールを九は水性１−または２−プロＩ署ノール
中でアルカリ金属水酸化物たとえば水酸化１）チウム、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理すること
により加水分解してヱを得ることができる。 基本の環系を有する誘導体すなわちスピロ
【ベンゾフラ
ン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｉ（）−イソキノ１Ｊン】
７の誘導体は、後記反応式ｚ〜ＮＫ略記された過程によ
り窒素が置換されていない化合物７から製造される。 タタし式中＊Ｒ’ｈ低級アルキル、シクロアルまたは０
であり、ＲＩＤは低級アルキルであり、ＨａＬは塩Ｘま
たは臭素であシ、ｙｉｉ水累またはメトキシであシ、そ
してＸは水素またはハロゲンである。 反応式■のカルホキサミン１１を製造するためには最初
にもとの化合物７を酸受容体たとえば炭酸ナトリウムま
たはカリウムｔたはＲ酸水素ナトリウムまたはカリウム
好ましくは炭酸カリウムの存在下でハロゲノ化炭化水Ｘ
＃媒たとえばジクロロメタン、トリクロロメタンマタハ
シクロロエタン好ましくはトリクロロメタン中、適当な
変換速度を保鉦する温度好ましくはその系のＲ流温度で
ハロゲン化シア／ユたとえは臭化シアンまたは塩化シア
ン好ましくは臭化シアンを用いて処理するとＮ−シアノ
銹導体１ｏが５６− 得られる。そのようにして得られたＮ−シアノ化合物上
」−をつぎに極性非プロトン性溶媒たとえばジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミドまたはへキサメチル
ホスホルアばド好ｔしくはジメチルホルムγばド中、酸
受容体たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムまた線炭
鹸水素ナトリウムままたはカリウム好ましくはに＆ナト
リウムの存在下で約２５＠〜約１１０℃好ましくａ約１
ｏｓ℃の反応温度てヒドロキシルアゼン塩酸塩と接触さ
せる。 反応式ｌのＨ−アＵ１導体１８を製造するためには、ア
ルカン酸たとえば酢酸またはプロピオン酸（酢酸が好ま
しい）中でアルカリ金楓亜硝酸塩九とえは亜硝酸す）
ＩＪウムまたは亜硝酸カリウム（亜硝酸ナトリウムが好
ましい）を用いて２′−非ａｔｍスピロ〔ベンゾフラン
イソキノリン〕７をニトロソ化するとＮ−ニトロソ訪導
体１７が得られ、それを水性酢酸または水性プロピオン
酸中で金属にとえは亜鉛または錫（亜鉛が好ましい）Ｋ
より還元すると１８が得られる。ニトロソ化および還元
が行われる反応温度はその過程を貫尾よく行うために決
定的ではない、約０＠〜約２５℃の範囲の反応温度が好
ましい。 反応弐塁に示され九Ｎ−非置換イソキノリン７のＮ−オ
キサリル１６およびＮ−アシル（アルカノイル、シクロ
アルキルカルボニルおよびアロイル）誘導体１３を製造
するためには、もとのスピロ〔ベンゾフランイソキノリ
ン）７をハロゲン化炭化水素溶媒たとえばジクロロメタ
ンを九はトリクロロメタン中酸捕捉剤たとえは炭酸水素
ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウムま九はカリ
ウムまたｔｉｔ第５第５イアインエハトリエチルアｉン
、トリメチルアミンまたはピリジンの存在下でそれぞれ
アルキルオキサリルハライドまたはアシルハライド好ま
しくはクロリドと縮奮させる。前者の過程すなわちオキ
サリル訪導体１６を合成するだめの過程では、トリクロ
ロメタンおよび炭酸水素ナトリウムが好ましい溶媒およ
び酸捕捉剤である。後者の過程すなわちアシル銹導体１
３を合成するための過程では、好ましい溶媒および酸捕
捉剤はジクロロメタンおよびトリエチルアミンでｌる。 その縮合鉱約２５℃で円１ＩＩＦＣ進行する。Ｎ−オキ
サリル化合物の場合には反応の完結を促進するためＫそ
の混合物を加熱還流することができる。 基本のスピロ〔ベンゾ７ランー２（５Ｈ）、４’（２’
Ｈ）−イソキノリンフ工のアシル訪導体１５７なわキシ
である）、または０である〕の化合物を還流しているエ
ーテル性溶媒たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン中でアルカリ金属アルイニウム
水素化物たとえば水素化アルずニウムリチウムまた唸水
累化アルイニウムナトリウムによシ還元すると基本上記
に示されたとおりである）のＮ−アルキル、Ｎ−シクロ
アルキルアルキルおよびＮ−アラルキル誘導体が得られ
る。テトラヒドロフラン中の水素化アルイニウムリテウ
ムが好ましい。 ただし式中、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｌ
ｇおよびＲ１４は低級アルキルであｆ）、Ｈ４およびＲ
５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって７ｍ 式’ＪＣＨ２）Ｈ（ただし式中、ｎは０または１である
）の基を形成し、 Ｈａｔは塩素または臭素であり、Ｙ
は水素またはメトキシであり、そして又は水素またはハ
ロゲンであり、ｍは０である。 反応式ＩＫＵスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンユの２′−誘導体を合成
するための別の過程が示されている。基本のイソキノリ
ン７のアルケニル１９およびアルキニル２１誘導体を合
成するためには、２′−非置換前駆体７をアルカノール
たとえばエタノール、２−プロパノールまたはｎ−ブタ
ノール好ましくはｎ−ブタノール中酸受容体たとえば炭
酸ナトリウムまたはカリウムまたは炭酸水嵩ナトリウム
またはカリウム好ましくは炭酸カリウム、および置換促
進剤たとえば沃化カリウムの存在下でそれぞれアルケニ
ルおよびアルキニルハライド」および１旦と接触させる
。その反応温度は厳密には臨界的ではない。しかしなが
ら適当な変換速度を確保するためにその反応物を加熱還
流するのが好ましい。 塩基性化合物りのジアルキルアミノアルキル誘導体２５
を製造するためには、Ｎ−非ｔＩＩＬ換イソキノリンｌ
を置換促進剤たとえば沃化カリウムヲ含有するアルカノ
ールたとえばエタノール、２−プロパツールまたｉｎ−
ブタノール甲酸捕捉剤たとえば灰ばナトリウムまたはカ
リウムまたは炭酸水素ナトリウムまたはカリウムの存在
下でアばノγルキルハライド２２（クロリドが好ましい
）で処理する・ｎ−ブタノールは好ましい溶媒であり、
そして炭酸カリウムは好ましい酸受容体である・反応温
度は決定的でれないが、適度な速さの変換を確実にする
ためにその系の還流温度で反応を行うのが好ましい。 スピロ〔ｋンゾフランイソキノリン〕ｌのジアルキルア
はノアルキル誘導体２３を芳香族炭化水素溶媒たとえば
ベンゼン、トルエンまたはキシレン（ベンゼンが好まし
い）中酸受容体たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウム
、または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム（炭酸カリ
ウムが好ましい）の存在下で２．２．２− トリクロロ
エチルクロロホルメートで処理し、つぎにそのようにし
て生成した中間体をアルカン酸たとえば酢酸またはプロ
ピオン酸（酢酸が好ましい）中で金＾たとえば亜鉛また
は錫（亜鉛が好ましい）を用いて処理することにより脱
アルキル化ｊ、６と７のモノアルキルアばノアルキル誘
導体２５が得られる。その反応温度は決定的で蝶ないが
、初期の反応社一般的にその反応混合物の還流温度で行
われ、そして最終段階は一般的に室温付近で行われる。 基本のインキノリン７のＮ−アばジノ誘導体」を生成す
るためには、環状アインユを水性アルカノールたとえば
水性エタノールまたは水性２−７’０パノール（水性エ
タノールが好ましく、９５％エタノールが最も好ましい
）中でその反応混合物の儂流温度において５．５−ジメ
チルピラゾールカルボキサミジンニトレートで処理する
。この反応はまたさらに低い温度でも４易に進行する。 しかしながら高められた温度では適当な変換速度が確実
に得られる。 スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ） 、４’（２’Ｈ）
−イソキノリン７の別の誘導体は反応式■に示された方
法によシ製造される。 ただし式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｈ６およびＲ７＃′ｉ低級ア
ルキルであシ、Ｈａｔは塩素また＃ｉ臭具象あり、Ｘは
水素またはハロゲ／であシ、そしてＹ祉水素またはメト
キシである。 Ｎが置換されていないもとの化合物７のアイノアルキル
紡導体２８を製造するためＫは、第２級アばン７を酸受
容体たとえば炭酸ナトリウムまた蝶カリウムまた燻炭酸
水素ナトリウムまたはカリウム好ましく祉炭酸水累ナト
リウムを富有する極性の非プロトン性溶媒たとえばジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはへキサ
メチルホスホルアミド好まシくハジメテルホルムアｉド
中でシアノアルキルハライド２６好ましくはクロリドで
処理するとシアノアルキル誘導体２７が得られ、っぎＫ
それをエーテル性溶媒たとえばジエチルエーテル、テト
ラヒドロ７ランま之はジオキサン中のアルカリ金ニウム
ナトリウムま六は水素化アルイニウムリチウム好ましく
はテトラヒドロフラン中の水素化アルタニウムリチウム
で還元する。シアノアルキル化および還元は一般的にそ
の反応系の還流温間で行われる。しかしながらこの温度
は厳密には臨界的でなく、反応はさらに低い温度におい
ても円滑に進行する。 スピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕７のアイノアルキ
ル誘導体２８は適当な溶媒中で２−メチル−２−チオプ
ソイド成木＆Ｌ 敗ｔａを用いて処理することによシグ
アニジノアルキル誘導体２９に変換される。適当な溶媒
としては水性アルカノールたとえば水性エタノールおよ
び水性２−プロパツールを記載することができ、水性エ
タノールが好ましい、変換を促進するためには反応混合
物をその系の還流温度で加熱するのが好ましい。 スピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕７のａ、ｓ−：）
アルキルチオカルバミル誘導体３３は基本化合物７をア
ルキルイソチオシアネート５０と縮合させてＮ−アルキ
ルチオカルバミル銹導体５１となし、そのようにして生
成したチオカルバミル化合物５１をアルキルハライド３
２でアルキル化すること罠よシ製造される。 その縮合は芳香族炭化水Ｘ溶媒たとえばベンゼン、トル
エンまたをユキシレン好ましくはベンセン中周囲温度で
便利に行われる。そのアルキル化は一般的にはアルカノ
ールたとえばメタノール、エタノールまたは２−プロパ
ツールまたはそれらの混合物（メタノールおよびエタノ
ールの混合物が好ましい）中でその反応混合物の還流温
浸において行われ、その温度ｔこおいて変換は適当な速
度で進行する。 基本化合物７のアばノアルキルアイジノ銹導体３５を製
造するためには、スピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕
３３を適当な溶媒中その系の還流温度でジアルキルアｚ
ノアルキルアイン５４で処理する。適当な溶媒にはアル
カノールたとえばメタノール、エタノールおよび２−プ
ロパツールが含まれる。エタノールが好ましい。 その反応は一層低い温度においても充分に進行するが・
、反応速度を促進するためＫさらに高い温度が使用され
る。 必要な２．３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−イソキノロン３
はＧ、ＧｒｅｔｂＪ氏ら（「Ｊ、ｏｒｇ、ｏｈｅｍ、Ｊ
第５３巻＄４９４負（１９６３年）〕Ｋより開示された
方法によるかまたはそれに関連した方法によシ容易に入
手できるばンズアルデヒドから製造することができる０
反応式Ｖを参照されたい。 ト ド ただし式中、Ｒは低級アルキルまたはベンゾイルテアシ
、そしてＹは水素またはメトキシである。 たとえニ３．４−ジメト午ジベンズアルデヒド３６（Ｙ
はメトキシである）をウォルフーキシュナーまたはクレ
メンゼンの方法にょシ還元して５，４−ジメトキシトル
エン３７（Ｙはメトキシである）を生成し、それをフリ
ーデル−クラフッの方法によりアシル化して４，５−ジ
メトキシ−２−メチルアセトフェノン３８（Ｙはメトキ
シである）となし、そして次亜ハロゲン酸塩によシ酸化
して４．５−ジメトキシ−２−メチル安息香［５９（Ｙ
はメトキシである）を生成する・その酸３９（Ｙはメト
キシである）をエステル化するとエチル４．５−ジメト
キシ−２−メチルベノゾエート４０（Ｙｉｔメトキシで
ある）が得られ、それをＮ−ブロモイミドにょシ息素化
するとエテル２−ブロモメチル−５，４−ジメトキシベ
ンゾニー）４１（Ｙはメトキシである）が得られ、そし
てザルコシン４２ （Ｒハメチルである）のエステル化
によシ製造されたザルコシ／エテルエステル４５（Ｒは
メチルである）と縮合させるとＮ−（２−カルボエトキ
シ−４，５−ジメトキシベンジル）ザルコシンエチルエ
ステル４４（Ｒはメチルであり、セしてＹはメトキシで
ある）が得られ、そして環化すると２．３− ：）ヒド
ロ−６，７−シメトキシー４（ＩＨ）インキノロ１５（
Ｒはメチルであり、Ｙはメトキシである）が得られる。 必要なグＩＪ ニヤ試薬４は商東上入手できるか容易に
得られる２−フルオロベンジルハライドから通常の方法
によシ製造される。反応式■を参照され丸い。 反応式■ ただし式中、Ｘは水素またはノ・ロゲンであり、セして
Ｈａｔは塩素または臭素である。 たとえｔｆ４−クロロ−６−フルオロトルエン４５（ｘ
は４−ＯＬである）および臭素を照射すると４−ノロｕ
−６−フルオロベンジルプロミド４７（ｘは４−ＯＬで
あシ、そしてＨａＬはＢｒである）が得られ、それを通
常の条件下すなわちエーテル性溶媒たとえばジエチルエ
ーテル中開始剤たとえば沃素の存在下でマグネシウムと
接触させるとグリニヤ試栗４（Ｘは４−ａｔであり、Ｈ
ａＬはＢｒである）が得られる。 本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕はそれら
が哺乳動物において利尿作用を引き起こす能力を有する
ために利尿剤として有用である。 利尿活性はＯ，Ｍ、Ｋａｇ＆ＷＩＬおよびＭ、Ｊ、Ｋａ
１ｍ両氏（１”Ａｒｃｈ、工ｎｔｅｒｎ、Ｐｈａｒｍａ
ａｏａｙｎｅＪ第１５７巻＠２４１頁（１９６２年）〕
によシ記載されたのと同様の方法によシラン）において
測定される。試験化合物を一群のラットに経口投与し、
そして排泄された尿の平均容量および放出されたナトリ
ウムを測定する１体重ｋｔあたシ既知の利尿剤である尿
Ｘ１Ｆをラットの正の対照ｐＫ経口投与し、そして排泄
された尿の平均容量および放出されたナトリウムを測定
する。数棟の本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリ
ン〕ならびに標準的な利尿剤の利尿活性は表１に示され
、それは試験群において排泄された尿の平均容１または
放出されたす） ＩＪウムの対照群において排泄された
尿の平均容量ま九紘放出されたナトリウムに対する割合
として表わされる（１よυも大きい割合は利尿活性を示
している）。 表 Ｉ 利尿作用 放出された 投与量 の発現（試ナトリウム ２′−カルボキサイドオキシム スピロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）、 ５０ １．
０ １．５４’（２’ｌりインキノリン〕塩酸 塩 ２′−メチルスピロ〔ベンジン ラン−２（５ＥＩ）、４’（２’Ｈ）−イソ １５
１．０ ２．５キノリン〕塩酸塩 ６−７′−ジメトキシ−２′−プロ ピルスピロ〔ベンゾフラン−５０１，４１，０２（５Ｈ
）、４’（２’Ｈ）−インキノリン〕 ６−り四ロー２’−（５−ピペ リジノプロピル）−スピロｒ、＜ １０ １．６
３．４ンゾ７ラン−２（５ＥＩ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリン〕ジ塩酸塩 ６−クロロ−２’−（３−Ｍ、Ｈ −ジメチルアイノー２−メチ゛５ １．１ ２．
０ルプロビル）−スピロ〔イン シフラン−２（渾）＊４’（ｚ’ａ） −イソキノリン
〕ジ蓚酸塩 ６７′−ジメトキシ−２’−（３ ン−２（５ＥＩ）、４’（２’）Ｉ）−イソキノリン〕
ジ塩ｌＩ２塩 一イソキノリン〕ジ塩酸塩 イノキノリン〕ジ塩酸塩 塩酸塩 ソキノリン〕ジ塩酸塩 ソキノリン〕硝酸塩 ２’−（２−アイノエチルトス 塩酸塩 エタタリン酸 ６４ ２．５チエ
ニル酸 ６４ １．８ヒドロクロ四チ
アジド ５Ｑ １．９アイロ
リド ５０ １．４利尿作用
は本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリン］を１日
あたシ体重ｋｐＴｏたシα０１〜１００叩の有効な経口
的、非経口的または静脈内投与量でそのような治療を必
要とする対象に投与した場合に達成される。特に有効な
量は１日あ′たシ体重ｋｙあたシ約２５■である。し力
１しながら特定の対象に対しては個人的な要求により、
また上記の化合物を投与するかまた拡投与を指示する人
の専門的判断により特定の投与量範囲を真節丁べきであ
る。さらに本明細書中に記載された投与量は例として示
されているだけであシ、それは本発明の範囲壇たは実施
をいかなる程度にも限定するものではないことを理解す
べきである。 本発明のスピロ〔インシフランイソキノリノ〕はまたそ
れらが哺乳動物において血圧を低下させる能力を有する
九めに抗高崩圧剤として有用である。抗高血圧活性祉ム
、８ｃｈｗａｒｔｍ氏（ＩＩ）Ｉ′Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉ
ｎ ＰｈａｒｍａｃｏｘｏｇｙＪ第１巻（アブレト／−
センチュリーーノロ７ツ社１９７１年発行）第１５５頁
に記載された間接的なテイルカフ法（ｔａｉｌ−Ｏｕｆ
ｆ ｍｅｔｈｏａ） Ｋよる自然の高血圧ラットにおい
て測定される。この方法によシ５匹から成るラットの群
に試験化合物を５日間経口投与し、そして同数のラット
から成る対照群と比較する。投与の３８目に血圧の低下
を測定する。 抗高血圧活性は数株の本発明の化合物に関してこの方法
で得られた平均の動脈血圧の低下（ｍｎＨｇ）として表
わされ、それは表ＭＶＣ示される。 表 ■ ２’−（５，４，５−）リメトキシベンジルスビロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、 ５０ ２９４’
（２’１（）−イソキノリン〕塩酸塩２’−（２−プロ
ピニル）−スピロ 〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（２憤）−５０２フ
イノキノリン〕蓚酸堪 ４−（２−フルオロベンジル）＠− ６，７−シメトキシー２−メチル−５０２６１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−イソキノリツール ２’−（２−グアニジノエチル）− スピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、 Ｓｏ
１９４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕へば硫酸
塩 ｂ ／ ｙ ／−ジメトキシスピロ〔はンゾフラン−２
（す）、４’（２’Ｈ）−イソキ ５０ ２５
ノリン〕マレイン酸塩 ピロ（ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イ
ソキノリ／〕ジ塩酸塩 ２’−（Ｎ−メチルチオカルパイル） クロニジン ５０μｇ／ｋｇ ２０グ
アネチジン ５０ ２０血圧の低下は
本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕を１日あ
たシ体重ｋｙあたりα０１〜５０■の有効な経口的、非
経口的または静脈内投与量としてそのような治療を必要
とする対象に投与した場合に達成される０％に好ましい
有効量は１日あたシ体重ｋＰあ九シ約２５■である。し
かしながら特定の対象に対しては個人的な要求により、
また上記の化合物を投与するかまたは投与を指示する人
の専門的な判ｌｒＫよシ特定の投与量範囲を詞節すべき
である。さらに本明細書中に記載された投与量は例とし
て示されているだけであシ、それは本発明の範囲または
実施をいかなる程度にも限定するものでＬないことを理
解すべきである。 本発明のスピロ〔はンゾフランインキノリンｊはまたそ
れらが哺乳動物において痙彎を抑制する能力を有するた
めに鎮痙剤としても有用である。 ｍｕ活性はり、 Ａ、Ｗｏｏｄ’ｂｕｒｙおよびＵ 、
Ｄ 、 Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ両氏〔「ムｒｏｈ、Ｉｎｔ
ｅｒｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｊ第９２巻第９７１
（１９５２年）〕Ｋよシ記載されたのと同様の方法に
よシ雄性マウスにおいて側足される。 試験化合物をベヒクル中で６匹から成るマウスの群に腹
腔内投与しｔそして最大上の電気ショック作用から保護
されたマウスの数すなわち伸筋の緊張を示さないマウス
の数を投与後３０分、６０分および１２０分の間隔で観
察する。Ｍ痙活性はベヒクルのみを投与され７’（マウ
スから成る対照群の最大上電気ショック作用と比較して
、試験群の最大上電気ショック作用の規格化された抑制
パーセントとして表わされる。数種の本発明のスピロ〔
インシフランイソキノリン〕の鎮痙活性は表１１［Ｋ示
される。 表 ■ ２（５ＥＩ）、４’（２’Ｈ） −（ツキ／りン〕塩酸
４０．９ ５０塩 ジ堪＃Ｒ堪 クロロジアゼボヤシド（４Ｉ！準物質） ａ
ｏ ５０ジアゼパム（標準物質）
１．７ ５０痙彎抑制は本発明のスピロ〔
ベンゾフランイソキノリン〕を１日あたシ体重ｋｔあた
シＣＬＯ１〜１００ｍ１ｇの有効な経口的、非経口的ま
たは静脈内投与量でそのような治療を必要とする対象に
投与した場合に達成さ、れる、特に有効な量は１日あた
シ体重に１あたシ約２５８９である。しかしながら特建
の対象に対して社個人的な要求により、そして上記の化
合物を投与するかまたは投与を指示する人の専門的な判
断によシｂｘの投与量範囲を調節すべきである。さらに
本明細書中に記載された投与量は例として示されている
だけであシ、それは本発明の範囲また祉実施をいかなる
程度にも限定するもので扛ないことを理解すべきである
。 本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリンＪはそれら
が哺乳動物において疼痛を軽減する能力を有するために
鎮痛剤として有用である−それは鎮痛作用に対する標準
的検定法であるマウスにおけるフェニル−パラ−キノン
捻転試験において証明される（ ［Ｐｒｏｏ ｌ１８ｏ
ｏ 、Ｆｉｘｐｔｌ 、ＢｉＯ’１． Ｍｅｄ、Ｊ第９
５巻第７２９）ｉ （１９５３年）〕１表ｆＶＫは本発
明の数種の化合物の鎮痛作用が示されておシ、それはフ
ェニル−パラ−キノンによシ引き起こされた捻転の抑制
パーセントとして表わされる。 表 ■ ２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸
２５ ５１塩 スピロ〔ベンゾフラン−２（狙）、４’（２’Ｈ）
２５ ５５−イソキノリン〕塩酸塩 −イソキノリンｊ塩酸塩 ２ξエチルスピロ〔イ／ソフランー ２（５Ｈ）、４’（２ヤ）−イソキノリン〕塩酸ｔ！
２５ ６５ノリン〕蓚酸塩 ン千ノリン」塩酸塩 ２′−アずジノスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４
’（２’Ｈ）−イソキノリン〕硝酸 ２５ ３４
塩 ２’−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアイノーロ４−（２−フ
ルオロベンジル）−６，７−シメトキシー２−メチル−
１，２，３，４２５５５−テトラヒドロ−４−イソキノ
リツール２’−（Ｎ−メチルチオカルバばルースピロ〔
ベンゾ７ランー２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−２５６０
インキノリン】 ６′１７′−ジメトキシスピロ〔ベンゾフラン−２（！
ＩＦｉ）、４’＜２’Ｈ）−イソキノリンＪ ２
５ ５２マレイン酸塩 ６−クロロ−２’−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアイノー２
−メチルプロピル）スピ ２５ ６２０〔ベンゾ
７う７−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ） −イソキノリン
フジ修酸塩 ６１７フージメトキシー２′−プロピル−スピロ〔ベン
ゾフラン−２（５［（）、４’（２’Ｈ） ２
５ ５５−イソキノリ７】塩酸塩 ６−７′−ジメトキシ−２／−（Ｎ／−メチル−Ｎ−（
１−ジメチルアぐノブロビル）、） ２５ ４
６アイジノスビロ〔ベンゾフラン−２（５ＥＩ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンノジ硝酸塩６′−クロロ
−２’−（２−Ｎ、Ｎ−ジエテジ塩酸塩 塩 プロポキシフェン 五９ ５０はンタゾ
シン １．３ ５０＠痛作用の生起
は本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリ／〕を１日
あ九り体重ｋｙあたりα０１〜１００■の有効な経口的
、非経口的または静脈内設４ｆでそのような治療を套被
とする対象に投与した場合に達成される。特に有効な量
は１日あたり体重ｋｇあたシ約２５属９である・しかし
ながら特定の対象に対しては個人的な要求によシ、そし
て上記の化合ｖＪを投与するかまたは投与を指示する人
の専門的な判ＷｆＴＫよシ特定の投与量範囲を調節すべ
きである。さらに本明細書中に記載された投与量は例と
して示されているだけであシ、それは本発明の範囲また
は実施をいかなる程度にも限定するものではないことを
理解すべきである。 本発明をさらＫよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらＫより限定されるも
ので社ない。すべての温度は摂氏（′Ｃ）によシ示され
る・ 実施例 １ ２−ベンジル−４−（２−フルオロベンジル）−１，２
，５，４−テトラヒドロ−４−インキノリノール塩酸塩 無水エーテル（２５ｍ）中マグネシウム削片（２，７Ｆ
）および沃素の結晶１個の懸濁物に２−フルオロベンジ
ルクロリド全ｉｔ １４．５ ｆのうちの数イソリット
ルを加える。熱風ガンを用いて反応を開始させたのち残
夛の２−フルオロベンジルクロリドをエーテル（７５ｄ
）中の溶液として満願する。添加完了後その反応混合物
を１５分閲慮流する。エーテル（１００ｄ）中２−ベン
ジルー２．３−ジヒドロ−４（１）り一インキノロン（
２五７ｆ）の溶液を室温で満願する。生成した粒状の沈
殿を室温で攪拌し、−過し、そしてエーテルで洗浄する
。塩化アンセニウム溶液とともに室温で１時間攪拌する
ことによりその固体分を加水分解し、ついでエーテルで
抽出する。そのエーテル溶液を飽和塩化ナトリウム浴液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥したの
ち、エーテルを除去すると褐色油状物が得られる。この
油状物をエーテルに溶ＭＬ、そしてエーテル性塩化水素
に加えると塩酸塩が得られる。アセトノそしてイソプロ
パツール／メタノールから再結晶すると生成物１五９
ｔ （３６％、ｍ、ｐ、１９２〜１９４°）が得られる
。 元素分析（０２５Ｈ２２ＦＮ０１０１として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値ニア１．９５ ６１１５ 五６５実−ＩＩｉＬ
： ７１．６８ ４１４ ３．６６実施例 ２ Ｎ−インジルスピロ〔インシフラン−２（３Ｈ）。 ４’Ｃ２’Ｈ＞−イソキノリン〕塩酸塩前もって炎乾燥
した２５０−の三頚丸底フラスコに水素化ナトリウム（
Ｑ、５２Ｐ％５０％＋７）油分散物）を入れ、そして窒
素気流中でヘキサンで洗浄する。ジメチルホルムアミド
（１０ｄ）およびベンゼン（２０ｍ）の溶液を加え、つ
いでインゼ／（３０ｍ）中の２−にンジルー４−（２−
フルオロベンジル） −１，２，５，４−テトラヒドロ
−４−インキノリノール（Ａ４ｆ）を室温で満願する。 ５日間還流したのちトルエン（２０ｄ）を加え、そして
さらに５日間還流を続行する。９９％水素化ナトリウム
α２５ｆを追加し、そしてその混合物を一夜還流する。 この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、セしてベンゼンで
抽出する。インゼン抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する・ベ
ンゼンを除去すると褐色油状物が得られる。この油状物
をエーテルに溶解し、−過しｔそしてエーテル性塩化水
素を加えると黄褐色粉末が得られる。インゾロパノール
／メタノールから再結晶すると生成物１．９ｔ（５３％
％ｍ、ｐ、２１４〜２１６＠）が固体分として得られる
。 元素分析（０２ｓＨ２１ＮＯ・ｍａｔとして）計算値ニ
ア５．９１ ６．１１ 五８５実測値ニア５．９７
６．１３ 五８２実施例 ３ ４−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−１，２，
Ｌ４−テトラヒト胃−４−イソキノリツール塩酸塩 無水エーテル（５０ｍ）中マグネシウムの削片１９６ｆ
）および１個の沃素結晶の懸濁物に２−フルオロベノジ
ルノロリド数イソリットルを加える。熱風ガンを用いて
反応を開始したのち、全部で２７．２ Ｆの２−フルオ
ａはンジルクロリドのうちの残シの部分をエーテル（５
０１１ｔ）中の溶液として満願する。添加完了後その反
応混合物を２時間還流する。エーテル（１０Ｍ）中２−
メチル−２，５−ジヒドロ−４（ＩＨ）−イソキノロン
（２４，１）の溶液を室温で満願するＯ生成する粒状の
沈殿を室温で１時間攪拌し、許過し、そしてエーテルで
洗浄する。塩化アンモニウム溶液とともに１時間室温で
攪拌することＫよシその固体分を加水分解し、ついでエ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を飽和塩化ナト１７
）Ａ溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する
一エーテルを除去すると波状物２ａ６Ｖが得られる。油
状物の一部（５ｆ）をエーテルに溶解し、濾過し、そし
てエーテル性塩化水累を加えると生成物５．５ｆ（９７
％、Ｉｎ、ｐ、１０５°）が白色粉末として得られる。 元素分析（ｃ１７Ｈ１６１ＰＮｏ−ＨＯｔとして）計算
値： ６６．５４ ６．２２ ４．５５実測値： ６６
．２５ ６．５２ ４．５１実織例 ４ ２１−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’
（２’Ｈ）−イソ中ノリン〕塙酸塩 前もって炎乾燥した５００ｍの三頻丸底フラスコに水素
化ナトリウム（２，９８Ｆ、５０％）油分散物）を入れ
セして窒素気流中ヘキサ７で洗ベンゼン＜ １ｏ ｏ−
）中の４−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−インキノリノール（
１５Ｆ）を満願する。ジメチルホルムアばド（５０ｗｌ
）ｔｍ、ｔ。 そしてその混合物を加熱還流する。水素化ナトリウム（
９９％、１．５Ｆ）を加え、つぎにトルエン（１００Ｗ
Ｉｔ）およびジメチルホルムアミド（３０−）を加え、
そしてその混合物を４８時間加熱還流する。この反応混
合物を冷却し、水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。 エーテル抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。エーテルを除去す
ると波状物が得られる。この波状物をエーテルに浴解し
％−過し、そしてエーテル性基化水素を加えると結晶が
得られる。インプロパツール／エーテルから再結晶する
と生成物＆２ｆＣ５９％、ｍ−ｐ、２１４〜２１５°）
が固体外として得られる。 元素分析（０１ｙＨ１ｙＮｏ・ａＯＺとして）計算値：
７０．９５ ６．３０ ４．８７実測ｉ： ７［Ｌ６
５ ６．４６ ４．７６実施例 ５ Ｎ−フェノキシカルボニルスピロ〔ベンシフラフ −２
（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）イソキノリン〕前もって炎乾
燥した２０００−の丸底フラスコにジクロロメタン（７
００ａｄ）中のＮ゛−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２
１（）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン）（３２，５？
）を加える。これにフェニルクロロホルメート（２０ｍ
）を加える。その混合物を一夜攪拌する・溶媒を除去す
ると油状物が得られる。ｎ−プロパツールで摩砕し、つ
いでそのようにして生成した固体外４．Ｏｆを酢酸エチ
ルから再結晶すると生成物２．６ｒ（６９，７％＠
ｍ、１ｐ、１２８つが得られる。 元素分析（０２５Ｈ１９ＮＯ！＋として）計算値： ７
７．２９ ５．５６ Ａ９２実ｍ値： ７７．１２
５．４５ ５．７８実施例 ６ ２′−エトキシカルボニルスピロ（へ／ソフラン２（！
５Ｈ）、４’（２’Ｈ）イソキノリンフ２′−メチルス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）イソ
キノリン） （２６，１？ ’）およびエチルクロロホ
ルメート（１２，４Ｆ）の溶液をベンゼン（２７５ｙｄ
’）中で一夜加熱還流する。この反応混合物を水で３＠
、そして飽和塩化す） ＩＪウム溶液で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上′で乾燥する。濾過したＯち溶
媒を除去すると生成物２４ｆ（７６％、ｍ、ｐ、６５〜
７５°）が固体外として得られる。この試料をヘキサン
から５回再結晶すると生成物（ｍ、ｐ、８９〜９ｏつが
得られる。 元素分析（０１ｑＨ１ｑＮＯｓとして）計算値ニア５７
６ ６．１９ ４．５５実測値ニア五６３６．３５ ４
．５１ 実施例 ７ ２′−シアノスピロ〔ベンゾフラン−２（甜）１４’（
２’Ｈ）−イソキノリ／〕 りｏｏホルＡ （５０ｄ）中２’−メチルスピロ〔ベン
ゾフラン−２（３）ｆ）、４’（２”Ｈ）−イソキノリ
ン） （５，５ｆ ）の溶液をクロロホルム（６０ｙｄ
＞中炭酸カリウム（１５Ｆ）および臭化シアン（２，６
Ｆ ）の還流している混合物に滴加する。 この反応混合物を５時間還流下で攪拌する。濾過したの
ちそのクロロホルム溶液を水およヒ飽和塩化す） ＩＪ
ウム溶液で洗浄し、そして無水懺酸マグネシウム上で乾
燥する。溶媒を真空下で除去すると油状物が得られ、そ
れをヘキサンで摩砕すると結晶化して生成物５．０ｆ（
８６％、ｍ、ｐ。 ６５〜７６°）が固体分とし°Ｃ得られる０分析用試料
は無水エタノールから再結晶（２回）することＫよシ製
造され、白色針状晶（！ＩＩ−ｐｅ１０２〜１〇五５＠
）が得られる・ 元素分析（０１ｙＨ１４Ｎ２０として）計算値： ７７
．８４ ５．３８ １Ｑ、６８実副値ニアａ０８ ５．
４２ １α７０実施例 ８ ２′−カルボキサイドオキシムスピロ〔ベンゾ７ランー
２（３Ｂ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩ジ
メチルホルム子〈ド（２５ｄ）Ｋ２’−シアノスピロ〔
ベンゾフラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−イソキノ
リン）（９，２Ｆ）、ヒドロキシルアゼン塩酸塩（４，
５ｆ ）および炭酸す） ＩＪウム（１２，７ｆ）を加
える。１０５１で２時間攪拌したのちその混合物を冷却
し、真空下で濃縮すると油状物が得られ、それを水とと
もに攪拌し、そしてニーデルで抽出する。合したエーテ
ル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 Ｐ：ＪＭしたのち溶媒を蒸発させると油状物が得られ、
それをエーテルに溶解し、そしてその塩酸塩Ｃ２，７ｆ
、２７％）に変換する。この塩を酢酸エチル／メタノー
ルから２回再結晶すると生成物（ｍ、ｐ、１８４〜１８
５°（分解）〕が固体分として得られる。 元素分析（０１７Ｈ１７Ｎ！！０２・ＵＯＺとして）計
算値： ６１．５５ ５．４７ １２．６７実測値７６
１．５３ ５．５４ １２．６６実施例 ９ ４−（２−フルオロベンジル） −６，７−シメトキシ
ー２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イ
ンキノリノール 無水エーテル（，５０ｍ）中マグネシウム削片（１，５
Ｆ）および沃素の結晶数個の懸濁物に無水エーテル＜２
０７）中の２−フルオロベ／ジルクロリド（ａ７Ｆ）を
滴加する。添加完了後との反応混合物を３０分間還流す
る。テトラヒドロフラン（１００ｍ）中６．７−シメト
キシー２−メチル−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−イ
ソキノロン（ａＳ ｔ ）の溶液を滴加する。添加完了
後この反応混合物を５時間加熱還流する。その反応混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液５００ｄ中で１時間攪拌
し、そしてエーテルで抽出する１合し友エーテル抽出液
を水（２回）で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。Ｐ遇し
たのち溶媒を除去すると固体分が得られ、それをエーテ
ルで摩砕すると生成物９．８ ｆ （７４％、ｍ、ｐ。 ５９〜６４＠）が固体分として得られる。試料をエーテ
ルから２回結晶化すると固体分（ｍ−ｐ。 １１７〜１１Ｂ＠）が得られろ。 元素分析（０１９Ｈ２２ＦＮＯｓとして）計算ｆ＠ ：
６ａ８６ ６．６９ ４．２３実１１［： ６ａ６３
６．５５ ４．４２実施例 １０ ｂ ／、 ｙ ／−ジメトキシ−２′−メチルスピロ〔
べ／シフランー２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノ
リンｊ塩酸塩トルエン（５０ｍ）およびジメチルホルム
アミド（２５ｍ）中４−（２−フルオロベンジル）−６
，７−シメトキシー２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−イソキノリツール） （１７，４ｔ）の
溶液をトルエン（１８０ｍ）およびジメｆ ｋ ｙｌｃ
ｋ Ａ フイＦ（４０ｙｄ’）中水素化ナトリウＡＣ
５，１ｆ、５０％油分散物を勅もってヘキサンで洗浄す
る）の懸濁物に満願する。この反応混合物を１．５時間
加熱還流する。冷却稜この反応混合物を水（１：１）中
で攪拌し、そしてクロロホルムで抽出する一合した有機
抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。Ｆ遇したのち
ｆｌＩｔＩＸを除去すると油状物が得られ、それをエー
テルＫｌｌ解し、そしてその塩酸塩１２．２ ｔ （６
６％、ｌ１ｌ−１）、１３０〜１３５＠（分解）〕Ｋ変
換する。試料を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶
すると生成物（１ｍ、ｐ、１８４〜１８５＠（分解）〕
が白色固体分として得られる。 元素分析（０１９Ｈ２１ＮＯ５・Ｈａｔとして）計算値
： ６５．６０ ６．３９ ４．０３実勧値：６５．５
１ ４６１ 五９６実施例 １１ ６ ’＋ ７ ’−ジメトキシ−２′−エトキシカルボ
ニルスピロ〔ベンゾフラン−２（ＳＭ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリン〕 無水イ／ゼンＣ，４００ｄ）中６７、７ ／−ジメトキ
シ−２′−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリ？〕（２α６２）、エチル
クロロホルメート（ＩＱ、９ｆ）および炭酸カリウム（
２０Ｆ）の混合物を一夜加熱還流する。 この反応混合物を冷却し、そして水（２００Ｔａりとと
も［１５分間攪拌する。有機相を水、希塩酸および飽和
塩化す） ＩＪウム浩液で洗紗し、そして無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒を除去すると
生成物１４．９ ｔが油状物として得られる０分析用試
料は溶出剤として酢酸エチルを、そして抽出剤としてク
ロロホルムを使用してシリカゲルの乾式カラムに七〇油
状物２．Ｏｆを通すことによシ得られる。溶媒を除去す
ると油状物１．８ｔが得られ、それは石油エーテルを加
えて冷所に放置すると結晶化して固体分（ｍ、ｐ、７２
〜７６°）を与える。この固体分をヘキサンから再結晶
すると白色結晶（ｍ、ｐ。 ７５〜７６＠）が得られる。 元素分析（０２１Ｈ２ｓＮＯｓとして）０％
五％ Ｎ％ 計算値： ６ａ２７ ６．２８ 五７９実測値＝６１
１０５ ６．５１ 五７５実施例 １２ ６／、７／−ジメトキシスピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｉ（）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンフマレイノ酸塩ｎ−プロ
パツール（１５０ｍ）中６′、７′−ジメトキシー２′
−エトキシカルボニルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
）、、ａ’（２’ｕ）−イソキノリン〕（４，２ｆ ）
、水酸化カリウム（７，Ｏｆ ）および水（７，０ｍ
）の混合物を４時間加熱還流する。 溶媒を減圧下で除去すると油状物が得られ、それを水（
３００ｄ）中で攪拌し、つぎにクロロホルムで抽出する
０合した有機相を水および飽和塩化す） ＩＪウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 Ｐ遇したのち溶媒を除去すると生成物１１Ｆ（８１％）
が油状物として得られ、それをエーテルに溶解し、そし
てそのマレインａ１塩（１，９ｔｓ ｍ、Ｉ）−１６５
〜１６７°）に変換する。この物質を酢酸エチル／メタ
ノールから２回再結晶すると白色固体分ｔ ４ ｔ （
ｍ、ｐ。 １８０〜１８１°（分解）〕が得られる。 元素分析（０１ｓＨ１９ＮＯｘ・０４Ｈ４０４として）
計算値７６３．９１ ５．６１ １３９実測値：６五９
４ ５．６６ Ａ５０実＃６ｉ例 １３ ６１、７ ／−ジメトキシ−２′−プロピルスピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’ａ）−イソキノリ
ン〕塩酸塩 ジクロロメタン（５０ｍ）中６′、７′−ジメトキシス
ピロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）、４’（２’ｆｌ）−
イソキノリン） （５，５？ ）およびトリエチルアば
ン（２，Ｏｔ）の冷却溶液にジクロロタン中のプロピオ
ニルクロリド（１，８Ｆ）を徐々に満願する・周囲温度
で２時間攪拌したのちこの反応混合物を水（２回）およ
び飽和塩化す） ＩＪウム浴液て洗浄し、そして無水硫
酸マグネシウム上で乾燥する一Ｐ遇したのち溶媒を除去
すると固体分（４７ｔ）が得られ、それをテトラヒドロ
ンラン（５０ｍ）に溶解し、そしてテトラヒドロ７ラン
（１００ｍ）中水素化アルズニウムリチウム（１，４ｆ
）の還流している懸濁物に徐々に満願する・６時間還流
したのちこの反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１００ｓｄ）を満願することＫよシ反応を止め
る。この混合物をＰ遇し、エーテルで希釈し、水（２回
）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水
硫酸！グネシウム上で乾燥する。−過し九のち溶媒を除
去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶解し、そ
してその塩酸塩’５２ｆ（７６％）Ｋ変換する。この塩
を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると固体分
（ｍ、、ｐ。 １７１／１７２°（分解）が得られる。 元素分析（Ｃ！２１ｍ２５Ｎ０５・ＨＯｔとして）計算
値：６７．１０ ４９７ ３７３ 実測値： ６７．２６ ４９６ １７１実施例 １４ ｂ ／、 ７ ／−ジメトキシ−２’−（５−Ｎ、Ｎ−
ジメテルアｉノブロピル）スピロ（ベンゾフラン−２（
５Ｈ）。 ４’（２’Ｈ） −イソキノリン〕ジ塩酸塩ｎ−ブタノ
ール（１００ｍ）中６′、７′−ジメトキシスピロ〔イ
ンシフラン−２（３Ｈ）、４’（２憶）−イソキノリン
）（５，Ｏｆ）、３−ジメチルアミノプロピルクロリド
（４，１ｒ）ｓ炭酸カリウム（ａ（１）および沃化カリ
ウムの結晶数個から成る混合物を４時間加熱還流する。 溶媒を除去すると油状物が得られ、それを水中で攪拌し
、そしてエーテルで抽出する０合した有機相を水（２回
）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。 −過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ、それを
エーテルに溶解し、そして生成物のジ塩酸塩４．３ｆ（
５６％）Ｋ変換する。この塩を酢酸エテル／メタノール
から２回結晶化する゛と分析用試料が白色固体分（ｍ、
９．２００〜２０２＠（分解）〕として得られる。 元素分析（０２！５Ｈ５ＯＮ２０！！・２ｙｘｏｔとし
て）計算値：６ＣＬ６５ ７．０Ｂ ６．１５実測値
： ６０．３８ ７．１８ ４０５実施例 １５ ２’−（、２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアばノエチル）−ｂ
１．７ ／−ジメトキシスピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｅ）。 ４’（２’１ｌｌ）−イソキノリ／スジ蓚酸塩ｎ−ブタ
ノール（１００ｍ）中６′、７′−ジメトキシスピロ〔
ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２〜）−インキノリ
ン）（４，６ｔ）、ｚ−ジエチルアミノエチルクロリド
（４，２ｆ ）−炭酸カリウム（ａ。 ｆ）および沃化カリウムの結晶数個を含む混合物を４時
間加熱還流する。溶媒を除去すると油状物が得られ、そ
れを水中で攪拌し、そしてエーテルで抽出する。合した
有機相を水（２回）および飽和塩化す） ＩＪウム溶液
で洗浄し、七して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 −過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ亀それを
エーテルＫｆ＃解し、そして生成物のジ蓚酸塩＆７ｆ（
７８％）に変換する。その塩を酢酸エテル／メタノール
から２回再結晶すると分析用試料が白色固体分（ｍ、ｐ
、１７５〜１７７°（分解）〕として得られる。 元素分析（０２４Ｈｓ２ＮｔＯｒ２（ＯＯｚＨ）２とし
て計算値： ５ｅｂＳ２ ＆２９ ４．８６実測
値： ５７．８７ ６．３０４．７８実施例 １６ ６′、７′−ジメトキシ−２／、 （Ｍ／−メチル−Ｎ
−（３−ジメチルアイノブロピル）〕アゼジノスピロ〔
ベンゾ７ランー２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−インキノ
リン〕ジ硝酸塩 無水エタノール（１０Ｑｄ）中６′、７′−ジメトキシ
−２”” （Ｎ、Ｓ−ジメチルチオカルバイル）スピロ
〔ベンゾフラン−２（３）１）、４’（２’Ｈ）−イソ
キノリン〕沃化水素酸塩（＆８ｆ）（Ｄ攪拌された懸濁
物にエタノール（２０ｓｄ）中の５−ジメテルアイノブ
ロビルアイン（１９Ｆ）を徐々に満願する。この反応混
合物を２時間加熱還流する。冷却後こＯ反応混合物を真
空下で濃縮するとエーテルで摩砕し九のちに黄色固体分
（９，４ｔ）が得られる。その固体分をクロロホルム（
７５ｍ）、エタノール（１００Ｂｇ）、水（６０Ｍｔ）
および３Ｍ硝酸（２５ｍｇ）に浴解し、そして硝酸銀（
９ｔ）を徐々に加える。沈殿した沃化鈑を集取し九のち
この混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥し、そして真
空下で濃縮すると酢酸エチルで摩砕したのちに生成物４
９ｆ（７，２％）が固体分として得られる。その固体分
を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると分析用
試料が白色針状晶（ｍ、ｐ、１４８〜１５０°（分解）
Ｊとして得られる。 元素分析（０２ｓＨｓｓＭ４０ｓ・２回ＭＯ５として）
計算値：５五１８ ４４３ １４．８９実１１Ｊｆ［：
５２．９５ １１ １４．７２実總例１６の操作におい
て２−ジメチルアずノエテルアばンを使用すると％ ６
’１７’−ジメトキシ−２＄−（ｘｌ−メチル−Ｍ−２
−（ジメチルアイノエチル）〕アイジノスピロ〔ベンゾ
フラン−２（３１１）、４’（２’Ｉりイソキノリン〕
を製造することができる。 爽繍例 １７ ４−（４−り寵−−２−フルオａベンジル）−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリツ
ール 無水エーテル（２００ｓａｇ）中マグネシウム削片（１
５，７Ｆ）および沃素の結晶数個を含む懸濁物に無水エ
ーテルＣ２ＱＱｄ）中の４−１ ＊ 。 −２−フルオロベンジルプロゼド（１４４Ｏｆ）をエー
テルの還流を保持するような速度で徐々に満願する。添
加完了後この反応混合物を２時間加熱還流する。無水エ
ーテル（２０（１ｗＪ）中２−メチル−２，５−ンヒド
ロー４（１１）−イソキノロン（７［１２Ｆ）の溶液を
徐々に満願する。 添加が完了したのちこの反応混合物を３時間加熱還流す
る。その反応混合物を冷却したのち飽和塩化アンモニウ
ム１．５を中て攪拌し１七してエーテルで抽出する１合
したエーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム士で乾
燥する。濾過したのち溶媒を除去すると固体分が得られ
、それを石油エーテルで摩砕すると生成物１０９．５ｆ
（８２％、ｍ、ｐ、１１３〜１１６” ）が得られる。 分析用試料を無水エーテルから再結晶すると針状晶（ｍ
＊ｐｓ１１６〜１１７°）が得られる。 元ｓ分析（０９；Ｈ１７０ｔＦｌｉＯとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４７７ ５．６０ ４．５８実１１Ｊ＠［
：６瓜８１ ５．５５ ４．５６実施例 １８ ６−クロロ−２′−メチルスピロ〔ヘンシフラン−２（
５ａ）、４’（ｚ’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩トルエ
ン（６５ＮＩｔ）およヒシメテルホルムアイド（１０ｍ
）中４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノ
リツール（１αｏｆ）の溶液をトルエフＣ６５ｄ）中水
素化ナトリウム（５０％５１２ｆｓ前もってヘキサンで
洗浄する）の懸濁物に満願する。添加完了後その混合物
を還流せしめ１そしてジメチルホルムアイド（５５ｄ）
を徐々に満願する。この反応混合物を４時間加熱還流す
る。溶媒を除去すると油状物が得られ、それを水（５０
０ｍｇ）中で攪拌し、そしてクロロホルムで抽出する。 合した有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄しｔそして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する・−
過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエ
ーテルに溶解し、そして生成物の＠酸塩に変換する。そ
の塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成物
６８ＰＣ６０％、 ｍ、ｐ。 １９６〜１９９＠）が白色固体分として得られる。分析
用試料を２回再結晶すると由色固体分（ｍ−ｐ。 ２０α５〜２０２°（分解）〕が得られる。 元素分析（０１７Ｅ、６０１Ｍ０−ＨＣ：ｊｔとして）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計舞値：６五５６ ５．５２ ４．５５実仙」値：６五
２０ Ｓ５９ ４．５０実施例 １９ ６−クロロ岬２′−フエノキシカルボニルスビロ〔ベン
ゾフラン−２（３１１）、４’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン〕 ジクロロメタン（１５０ｄ）中６−クロロー２′−メチ
ルスピロ〔ベンゾフラン−２（１）、４’（２’Ｈ）−
イソキノリン）（五〇Ｆ）の水冷溶液にジクロロメタン
（２０ｙｄ）中のフェニルクロロホルメート（五７Ｆ）
を徐々に満願する。この混合物を周囲温度で一夜攪拌す
る。溶媒を真空下で除去すると橙色油状物が得られ、そ
れをヘキサンで摩砕すると固化する１分析用試料をヘキ
サンから２回再結晶すると生成物６．６ｔＣ９９％、ｍ
＊ ｐ −１５８〜１４０＠）が固体分として得られ
る一元素分析（ｏＢｕｌ、ｏｚａｏ、５として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値ニアα５（１４，６Ａ 五５８実測値ニアα５
６ ４７２ 五３５ 実施例 ２０ ６−クロロスピロ〔ベンゾフラン−２（３１，４ｔ２’
Ｈ）−イソキノリ／〕塩ｒＲ壇 ｎ−プロパツール（２５０ｍ）中６−クロロー２′−フ
ェノキシカルボニルスピロ〔ベンソフラ７−２（３Ｈ）
、４’（２’Ｈ）−イソキノリン）（２５，Ｏｆ）、水
酸化カリウム（２ＨＭ）および水（２５−）の混合物を
４時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去すると固体分
が得られ、それを水（５００ｄ）とともに攪拌し、そし
てエーテルで抽出する０台したエーテル抽出液を３Ｎ塩
酸で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム浴液で塩基性に
する・分離した物質をエーテルで抽出し、飽和塩化す）
ＩＪウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。ｐ過したのち溶媒を除去すると生成物１
五５ｆ（７８％）が固体分として得られる。この固体分
の一部（４，Ｏｆ）をエーテルに１￥！解し、そして生
成物の塩酸塩（４，５Ｆ）に変換する０分析用試料を酢
酸エテル／メタノールから２回再結晶する（ ｍ、１．
２３８〜２５９＠（分解）〕。 元素分析（０１６Ｈ１４０ｔＮＯ・Ｈｏｔとして）計算
値： ６２．５５ ４．９１ ４．５５実Ｉｎ ｊ ６
２．５５ ４９３ ４．４７実施例 ２１ ４−りｏｏ−２’−エチルオキサリルスピロ〔ベンゾフ
ラン−２（１）、４’（２’Ｈ）−イノキノリンフクロ
ロホルム（５０ｍ）中６−りｏｏｘビ。 〔ベンゾ７ランー２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン（＆Ｏｆ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｆ）
の攪拌された混合物にクロロホルム（１５ｍｇ）中のエ
チルオキサリルスロリドＣ４８Ｆ）を徐々に満願する。 この反応混合物を４５時間加熱還流する。冷却後その反
応混合物をＰ遇し。 そして真空下で濃縮すると油状物が得られ、それを−７
８°でヘキサンを用いて摩砕すると生成物６．２ｆ（９
５％）が白色固体分として得られる・分析用試料をヘキ
サンから再結晶すると針状昌（ｍ−ｐ−１２７〜１２８
°）が得られる。 元素分析（Ｃ２０Ｈ１８ＣｔＮＯ４として）計算［：６
４゜６０ ４．８８ 五７７実測値−：６４．４４
４．９２ 五５９実施例 ２２ スピロ（ベンゾフラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−
インキノリン）ｔｍ酸塩 ｎ−プロパツール（２５０ｍ）および水（６ｍ）中Ｎ−
フェノキシカルボニルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕（１ｉ７１）およ
び水酸化カリウム（２０ｔ）の溶液を２４時間加熱還流
する。溶媒を蒸発させると油状物が得られる。水（３０
０ｍ）をその油状物に加える０分離した油状物をクロロ
ホルムで抽出する。有機層を集取し、水および飽和塩化
す） ＩＪウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を除去すると固体分が得られ、
それを塩酸塩に変換する。 イソプロパツール／メタノールから再結晶すると生成物
５．５ＦＣ５２％、ｍｌ−２２９〜２３０°）が得られ
る・ 元素分析（０１４Ｈ１ｇＭＯ・ｍａｔとして）計算値：
７０．２０ ５．８９ ５．１２実−ｊ値： ６９．
９３ ５，９０ ５．０４実施例 ２５ ２’−（シクロプロピルカルボニル）スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（ｓａＬ４’（ｚ’ａ）−イソキノリン〕ジク
ロロメタン（５５ｍ＞中スピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン’）Ｃ６，５ｆ）
およびトリエチルアずン（３２ｆ）の冷却溶液にジクロ
ロメタン（２０ａｄ）中のシクロプロピルカルボニルク
ロリド（五５Ｆ）を滴加する。この反応混合物を水（２
回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物（
ａ２Ｆ）が得られる・その五〇ｆをヘキサンで摩砕する
と固体分（２，ＯＦ）が得られ、七れをヘキサンから再
結晶すると生成物１．６Ｆ（５４％％ｍ−１）、 １２
４〜１２５°）が結晶として得られる・元素分析（０２
０Ｈ１９ＮＯ２として）計算値！ ７ａ６６ ＆２７
４．５？実測値： ７ａ４６ ４４５ ４．５８実施
例 ２４ シフラン−２（ＡＭ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン
〕塩Ｓ！塩 前もって炎乾燥した５００−の四頚丸底フラスコｋ 水
嵩化アルイニウムリチウム（ｔ３ｆ）シよび無水テトラ
ヒドロ７ラン（１００ｍ）を加える。この還流している
攪拌懸濁物に無水テトラヒドロフラン（５５ｍ）中の２
′−シクロプロピルカルボニルスピロ〔ヘンシフラン−
２（３Ｈ）。 ４’Ｃ２’Ｈ）−イソキノリン） （５，２ｔ ）を滴
加する。２４時間還流したのちこの反応混合物を冷却し
、そして飽和塩化アンモニウム溶液１０〇−を滴加する
ととＫよシ反応を止めるーこの反応混合物を一過し、エ
ーテルで希釈し、そして有機層を水（２回）および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物が得られ、
それをエーテルＫｍ解し、そしてその塩酸塩に変換する
。酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成物１２
ｆ（５８％、！ｎｏｐ＊２４０〜２４２つが得られる。 元素分析（０２０Ｈ２１Ｎｏ−Ｈｏｔとして）計算値−
７五２７ ＆７６ ４．２７実測値ニア五２４ ６．
８５ ４．４０実施例 ２５ ２′−フロピオニルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
。 ４’（２’Ｈ）−インキノリンｊ ジクロロメタン（５５ｍ）中スピロ（ベンゾフラン−２
（！５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリン〕（＆Ｏｔ
）およびトリエチルアずン（ＡｌＦ）の冷却浴液にジク
ロロメタン（２０ｍ）中のプロピオニルクロリド（２，
８ｆ）を滴加する−２４時間還流し九のちこの反応混合
物を水（２回）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。この溶液を一
過し、そして溶媒を除去すると油状物（６８Ｆ）が得ら
れる。この油状物２．０ｔをヘキサンで摩砕すると固体
分が得られ、それをヘキサンから再結晶すると生成物１
．０ｆ（５０％、ｍ、ｐ、９７〜９８°）が得られる。 元素分析（０１？Ｈ１？ＮＯ２として）計算値７７７．
７９ ６’５３ ４．７８実６９ｊｍ ： ７７．６６
６，６１ ４．８０実施例 ２６ ２’−（ｎ−プロピル）スピロ〔ヘンシフラン−２（Ａ
Ｈ）、４’（２’り一イソキノリン〕塩酸塩前もって炎
乾燥した５００ｄの四頚丸底フラスコに水素化アル（ニ
ウムリチウム（１，２ｆ ）および無水テトラヒドロフ
ラン（１００ｍ）を加える。この還流している攪拌懸濁
物に無水テトラヒドロフラン（５５ｍ１）中の２７−プ
ロピオニルスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（
２’Ｈ） −イソキノリン）（４，８Ｆ）を満願する。 ２４時間還流したのちこの反応混合物を冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液（１００ｍ）を満願することにより
反応を止める。その反応混合物’ｋＰ遇し、エーテルで
希釈し、そして有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテ
ルに溶解し、そしてその塩＃塩Ｋｆ換する。酢酸エテル
／メタノールから再結晶すると生成物２．９ｆ（５７％
、ｍ、ｐ、２５４〜２５５” ）が白色固体分として得
られる。 元素分析（ｃ１９ａ２１ｎｏ−ａａｚとして）０％
Ｈ％ Ｎ％ 計算他： ７２．２５ ７．０２ ４．４４実測値：
７２．０５ ＆９８ ４．５７実施例 ２７ ２′−アセチルスピロ〔ベンゾフラン−２（１）、４’
（２ｋ）−イソキノリン〕 ジクロロメタン（５５ｄ）中スピロ（ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、４’（２’Ｈ） −イア ｊＰ ／すｙ）（
ａＯｔ）およびトリエチルアイン（４，１ｆ ’）の冷
却浴液にジクロロメタン（２０ｄ）中のアセチルクロリ
ド（Ａ２Ｆ）を満願する・周囲温度で２０時間したのち
この反応混合物を水（２Ｎ）、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を除去すると固体分（４２Ｆ）が得られ、その２．
５ｔを酢酸エチルから再結晶すると生成物１．４ｆ（５
６％、ｍ、ｐ、１４１〜１４２＠）が得られる。 元素分析（０＋ａＨ１ｙ）ｉ０２として）計算値： ７
７．５９ ４１３ ５．０２実側値： ７６．９９ ６
．２１ ５．０４実施例 ２８ ２′−エチルスピロ〔ベンゾフラン−ｚ（５Ｈ）、４ｔ
ｚ’ａ）−イソキノリン〕塩酸塩 前もって炎乾燥した５００ｄの四頚丸底フラスコＫ 水
素化アルばニウムリブラム（１，Ｏｆ）および無水テト
ラヒドロフラン（１０Ｄｄ）を加えるーこの還流してい
る懸濁物に無−水テトラヒドロ７ラン（３５ｍ）中の２
′−アセチルスピロ（ベンゾフラｙ −２（５１）ｅ４
’（２′Ｈ）−イソキノリン〕（五７１）を満願する。 ２４時間還流したのちこの反応混合物を冷却し、そして
飽和塩化アンモニウム浴液７０−の満願によ）＆応を止
める。−ｆ：の反応混合物を一過し、エーテルで希釈し
、そして有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムとで乾燥する。 溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶
解しｔそしてその壇！！＃塩に変換する。酢酸エチル／
メタノールから再結晶すると生成物２．：１（５６％、
ｍ、ｐ。 ２２０〜２２２”）が結晶として得られる。 元素分析（０Ｈ３Ｈ１９ＮＯ−Ｈｏｔとして）計算値：
７１．６５ ６．６８ ４６４実測値： ７１．２８
６．６９ ４．６８実施例 ２９ ２’−（３，４，５〜トリメトキシベンゾイル）スピロ
〔ペンゾフラ／−２（５Ｂ）ｓ４’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン〕 無水ジクロ０メタン（１００ｍｇ）中スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリンＪ（
ａＯｆ）およびトリエチルアぐ／（４，Ｏｆ）の冷却溶
液に無水ジクロロメタン（５０ｍ）中！１，４．５−
）リメトキシベンゾイルノロリト（９，５ｆ ”）の浴
液を満願する・周囲温度で２４時間攪拌したのちこの混
合物を水（２回）、飽和塩化す） ＩＪウム浴液で洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し
たのち溶媒を蒸発させると油状物が得られ、それはへキ
サンで摩砕すると固化する。その固体分をヘキサン−／
メタノールから２回再結晶すると生成物１０．０ｆＣ６
６％、ｍ、ｐ・１２２＠（分解）〕が侍られる０ 元素分析（０２６Ｈ２５ＮＯ５として）計算値ニア２．
３７ ５．８５ 五２５実側−： ７２．０６ ６．
４０ ２．９４実施例 ５０ ２’−（３，４，５−トリメトキシベンジル）スピロ〔
ベンシフラフ −２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキ
ノリンフ塩ＩＮ塩 無水テトラヒドロフラン中水素化アルばニウムリチウム
（１，９Ｆ）の還流している懸濁物に無水テトラヒドロ
フラン（５０＃ｌＩｌり中２′−（５，４，５−）リメ
トキシインゾイル）スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
、４’（２’Ｈ）−イノキノリン〕（１０，Ｏｆ ）の
溶液を満願する。７０＠で２０時間還流したのちその混
合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液１００ｄを用
いて反応を止め、エーテル２００−で希釈し、そしてｐ
遇する。 Ｐ液の有機相を水（２回）、飽和塩化す） ＩＪウム溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する・Ｐ遇
したのち溶媒を蒸発させると油状物が得られ、それをエ
ーテルに溶解し、そしてその塩ｅＩＲ塩に変換する。こ
の塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成物
４．０ｆ（４０％、ｍ、ｐ、２１０’）が得られる。 元素分析（０２６Ｈ２７ＮＯ４・ａｏｚとして）ｗｌｇ
イ１： ６＆７９ ごに２２ ごＬＯ９
実側値： ６８．７２ ＆２９ ＆１Ｂ実施例 ３
１ ２’−（２−７”（ル）スピロ〔イ／シフラン−２Ｃ５
Ｈ’）、４’ （２’Ｈ）−インキノリンフ氷水浴中で
冷却されたジクロロメタン（４〇−）中スピロ〔ベンゾ
フラン−２（ＡＨ）、４’ （２’！（）−イソキノリ
ン〕（α８Ｆ）およびトリエチルアミン（４，１ｆ）の
ｌＩｉ［Ｋジクロロメタン（２〇−）中２−７ｔｔイル
クーリド（５，３Ｆ）の溶液を満願すゐ、添加が完了し
たのちこの反応混合物を周囲温度で−・夜攪拌する。そ
の反応混合物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過する。 Ｆｌａｔ蒸発させると生成物（７，（１，４ｓ−）＞１
油秋物として得られる。その油状物の１郁をエーテルで
摩砕すると固体分（！！１−Ｔｌ−約１−０’）＞１得
られる。 実施例 ３１Ａ ２’−（２−フラニルメチル）スピロ〔インシフラン−
２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリンフ塩酸塩テ
トラヒドロフラン（１００ｍ）中水素化アルイニウムリ
チウム（１６Ｆ）０還流している懸濁物に無水テトラヒ
ドロフラン中２’−（２−フロイル）スピロ〔インシフ
ラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−イノキノリン）、
（７，Ｏｆ）の溶液を満願する。 ２４時間還流したのちその反応混合物を冷却し、そして
飽和塩化アンモニウム溶ｆｌｃ７０４）Ｃ）満願によ）
反応を止める。この反応混合物を一過し、エーテルで希
釈し、有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム溶液て
洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶
媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶解
し、そしてその塩酸塩に変換する。アセトン／エーテル
から再結晶すると生成物五ＩＦ（４２１１Ｇ、ｒｎ、ｐ
、９ｓ・（分解）〕が結晶として得られる。 元素分析（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ！・ａＣｔとして）計算値
宜 ７ｔ２Ｂ ５．７０ 五９６実測値！ ７１
．１１ ｉ５ ４２８実施例 ６２ ２’−（３−メチル−２−ブテニル）スピロ〔インシフ
ラン−２（ＳＢ） 、４’ （２’ Ｈ）−イソキノリ
ン〕塩酸塩 ｎ−プメノール（１００ｍｇ）Ｋスピロ〔ベンゾフラン
−２（３Ｈ）、４’（２’：Ｅｉ）−イソキノリン）（
Ｓ、Ｏｆ）、１−プロモー３−メチル−２−ブテン（４
，５Ｆ）、無水炭酸カリウム（２αＯｆ）および沃化カ
リウムの結晶数個を加える。２４時間還流したのちその
混合物を冷却し、−過し、そして溶媒を蒸発させると油
状物が得られる。 この油状物を水（３００ｍ）とともに１０分間攪拌し、
そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水（２回
）、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無
水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒を
蒸発させると油状物が得られ、それをエーテルに溶解し
、そして生成物の塩酸塩［４０Ｆ、 ５６５１． ｍ、
ｐ、 １８７〜１９５・（分解）〕Ｋ変換する。酢酸エ
チル／メタノールから再結晶すると分析用試料（ｍ、ｐ
。 ２１０＠（分解）〕が得られる。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２ｇＮＯ・ＨＣｌとして）計算ｆＩ
Ｉ！７五７７ ７．０８ ４１０実測値！ ７五７５
７１４ ５．９８実施例 ５３ ２’−（２−フロビニル）スピロ〔ベンゾフラン−２Ｃ
５Ｈ）、４’ （２’Ｈ）−イソキノリン〕蓚酸塩スピ
ロ〔インシフラン−２（３Ｈ）、４’ （２’ Ｈ）−
イソキノリン） （７，６ｆ ） 、炭酸カリウム（２
０ｆ）、プロパルギルクロリド（２，？ｆ）および沃化
カリウムの結晶数個を含む混合物を一夜加熱還流する。 この反応混合物を一過し、そして溶媒を除去すると油状
物が得られ、それを水に注ぐ。分離した油状物をり１１
１１ホルムで抽出する０合した抽出液を水（２回）およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物が得
られ、それをエーテルに溶解し、そしてその蓚酸塩に変
換する。酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成
物１７５２（１５５１、ｍ、ｐ。 ９５＠）が固体分として得られる。 元素分析（Ｃ１＠Ｊ７ＮＯ・（ＣＯ２Ｈ）２として）Ｃ
ｆ４ ＨＩＩＧ ）ＪｇＩＩ計算値！ ６９
．０５ ５．２４ １５爽瀾値１ ４９．２４ ａ５
２ 五８５実施例 ５４ τ−（２−Ｎ、Ｎ−ジェチルアζノエチル）スピロ〔（
ンゾ７ラン−２（！５１１）、４’ （２’Ｈ）−イソ
キノリンフジ塩酸塩 ｎ−ブタノール（１００ｍ）中スピロ［インシフ ９
ｙ −２（３Ｈ）、４’ （２’Ｈ） −４７ｄｔ ／
リン］ （７，Ｏｆ）、ジエチルアミノエチルクーリド
（４１Ｆ）、炭酸カリウム（２０ｆ）および沃化カリウ
ムの結晶数個の溶液を一夜加熱還流する。この反応混合
物を一過し、溶媒を除去すると油状物が得られ、それを
水（６００ｍｇ）［注ぎ、そしてエーテルで抽出する。 エーテル層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶
解し、そしてそＯジ塩酸塩に変換する。この塩を酢酸エ
チル／メタノールから再結晶すると生成物４．４０ｆ（
３５１Ｇ、 ｍ、ｐ、１６１＠（分解）〕が白色固体分
として得られる。 元素分析ＣＣ２２Ｈ２ｇＮ２ＣＣ２２Ｈ２トＬテ）計算
値！ ６４５４ ７．５９ ６．８４実側値： 父、
４４ ｚ４５ ４７７実施例 ５５ ２’−（３−Ｎ、Ｎ−Ｊ、＄メチルアイノプロビル）ス
ピロ〔ベンゾ７５）ノー２（３Ｈ）、４’ （２’Ｈ）
−イノキノリンフジ塩酸塩 ｎ−メタノール（１００ｍｇ）中スピロ〔ベンゾフラン
−２（！５Ｉ（）、４’ （２’Ｈ）−イソキノリン）
（５，９ｔ）、３−ジメチルア建ノプロビルクａ９ド（
４，５ｆ ） 、炭酸カリウム（２０Ｆ）および沃化カ
リウムの結晶数個の混合物を一夜加熱還流する。この反
応混合物を一過し、そして溶媒を除去すると油状物が得
られ、それを水（５００ｗｄ）Ｋ注ぎ、そしてエーテル
て抽出する。会した有機相を水（２回）および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物が得られ、それ
をエーテルに溶解し、モしてジ塩酸塩に変換する。この
塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると生成
物（ｍ−ｐ、２５２〜２３４＠）が白色固体分として得
られる。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０・２ＨＣ１として）計算
値１ ６１９ ７．１４ ７．０９実測値！ ６五９５
７２０ ７．０８実施例 ５６ ２’−Ｃ５−Ｎ−メチルアイノプロビル）スピロ〔ベン
ゾ７ランー２（３）り、４’（２’Ｈ）−イソキノリン
フジ塩酸塩 ベンゼン（２００ｍ）Ｋ２’−（Ｓ−Ｎ、Ｎ−ジ／チル
アイノブａビル）スピロ〔インシフラン−２（５Ｈ）、
４’（２’１（）−イソキノリン）（２２，１ｒ）、２
．２．２−トリクロロエチルクロロホ＼ルメート（１ａ
２ｆ）＞！び炭酸カリウＡ（１０ｆ）を加える。１５時
間還流したのちその混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発
させると油状物が得られる。この油状物を冷氷酢酸（１
２５ｍ）Ｋ溶解し、そしてそれに亜鉛末（８５Ｆ）を加
える。その混合物はわずかに昇温する。周囲温度で６時
間攪拌を続行する。濾過したのち過剰の酢酸を減圧下て
除去すると油状物が得られ、それを水（４０Ｏｍ）に溶
解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性ＫＬ、そしてエ
ーテルで抽出する０合し九有機相を水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。濾過したのち溶媒を除去すると油状物が得
られ、それをエーテルに溶解し、そして生成物のジ塩酸
塩（ｌＬＯｆ、４１１）に変換する。この塩を酢酸エチ
ル／メタノールから２回再結晶すると分析用試料が白色
固体分（ｍ、ｐ、２１０〜２１３℃）として得られる。 元素分析＜Ｃ２ＱＨ２４Ｎ２０−２ＨＣＬとして）計算
値＋ ６２．９９ ４８７ ７．３５実測値！ ６
’１．６９ ４７９ ７．０４寮施例 ３７ ２′−アイジノスピロ〔ベンゾフラン−２（！ｔＨ）
、４’（２’Ｈ）−インキノリン〕硝酸塩 ９５−エタノールＣ８０ｄ！＞中スピロ〔ベンゾ７ラン
ー２（！ｉＨ）、４’ （２’Ｈ）−イソキノリン〕Ｃ
４，２ｆ）、５．５−ジメチルピラゾールカルボキサミ
ジン硝酸塩（五６１＞の溶液を７時間加熱還流する。こ
の混合物を真空下で蒸発乾固し、そして粘稠な残留物を
エーテルで摩砕する。−過したのち沈殿を酢酸エチル／
メタノールから２回再結晶すると生成物２−６ ｆ （
４２１１，ｍ、ｐ。 １８８＠）が固体分として得られる。 元素分析（０１７！１１７Ｎ５０・ＨＮｏ、、として）
Ｃ慢 ＨＩ Ｎ− 計算ＩＩＩ ５９．４４ ＆！＄０ １４３７冥欄
値： ５９６９ ＆！＄２ １４４９実施例 ｓ８ ２’−（Ｎ−メチルチオカルバ建ル）スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（５）り、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕無
水ベンゼン（１８ｍｇ）中スピロ（Ｊンゾフラン−２Ｃ
５Ｈ） 、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン）（５，Ｏ
ｔ）の攪拌溶液に無水ベンゼｙ（１０ｍ）中のメチルイ
ソチオシアネート（五１ｆ）を加える。 １時間後に生成物は分離しはじめる。この混合物を一夜
攪拌し、セしてヘキサン（１ａｍ）で希釈する。生成物
を一過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥すゐと固体分
が得られる。この固体分をにンゼンから２回再結晶する
と生成物五〇ｆ（４６−１ｍ、ｐ、１６５〜１４６＠）
が固体分として得られる。 元素分析（ｃ１６ＨＢＩＮ７ｏｓとして）Ｃ哄 Ｈ嚢
Ｎ悌 計算（ｌｉｔ ６９．６４ ５．８５ ９．０３與測
値ｔ ６９．７４ ＆８５ ８．７９実施例 ５９ ’ｚ’ −（Ｎｅ”−ジメチルチオカルノ〈建ル）スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソ
キノリン〕沃化水素酸塩 エタノール（＊、ｓ−）およびメタノール（１０〇−）
中２’−（Ｎ−メチルチオカルノ（Ｚル）スピロ［に／
シフランー２（ｉ５Ｈ）、４’（２’１（）−インキノ
リン］ （５，９？ ’）およびヨードメタン（４，１
ｆ）の溶液を一夜加熱還流する。溶媒を除去すると固体
分（ＥＬｌｆ ）が得られる。この固体分（ｔｏｔ＞を
酢酸エチル／メＩノールから再結晶すると生成物０．６
ｆＣ４０１に、Ｉｎｓｐｍ１８１〜１８２・）が結晶と
して得られる。 元素分析（Ｃ１９Ｉ（、ＱＮ２０Ｂ・ＥＸとして）計算
値１５α４４ ４６８ １９ １！１１１１！ ５α５４ ４．４８ ｉ８集總例
４０ ２′−アイノスビロ〔ベンゾフラン−２（！ＳＲ） 、
４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩 氷酢酸（３０ｍｇ）および水（１２ｍｇ）中スピロ（ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリ
ン） （７，ｏ ｔ ）の攪拌溶液に窒素下０〜５”で
水（１８ｍ）中皿硝酸ナトリウム（４１Ｆ）の溶液を満
願する。添加児了徒この混合物を室温で１時間攪拌する
。その混合物を水（６０ｍｇ）で希釈し、傾斜して分離
し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水（３回）およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。その溶液を一過し、そして濃
縮すると中間体であるニトロソ化合物が油状物（７，Ｉ
Ｆ ）として得られる。この油状物を氷酢酸（８０ｍ
）Ｋ溶解し、そして温度を１５〜２０・で保持しながら
窒素下で酢酸／水（１１１゜１００ｍｇ）中皿鉛末（７
，＊ ｆ ）の攪拌され九溶液に徐々に満願する。添加
完了後この混合物を室温で１時間半攪拌する。つぎにそ
の混合物を一過し、そして亜鉛および無機塩をＩＮｔＪ
［酸で洗浄する。Ｆ液を６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、そしてエーテルで抽出する。合したエーテル
抽出液を水（２回）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。この溶液を濾過し、そして濃縮する
と油状物が得らね、それをエーテルに溶解し、セして化
成物の塩酸塩（４１ｔ、８０１１） Ｋ蜜換する。この
塩を酢酸エチル／メタノールから４回再結晶すると針状
晶（ｍ、ｐ、１９８〜１９９・）が得られる。 元素分析ＣＣ１４Ｈ１６Ｎ２０−ＨＣｌとして）計算値
１ ４＆５４ ５．９３ ９．７０ １２．２８実測＊
Ｉ ６１２５ ５．９１ ９．７５ １２．０９実
施例 ４１ １−シアノメチルスピロ〔ベンゾフラン−２Ｃ５Ｈ）、
４’Ｃ２’Ｈ）−イソキノリン〕無水ジメチルホルムア
ミドにスピロ〔ベンゾフラン−２（ＡＨ）、４’（２’
Ｅ）−イソキノリ／）（１１，Ｏｆ）、訳酸水素ナトリ
ウム（８，４ｔ ）シよびりｗｅアセトニトリル（Ｌｅ
Ｆ）を加え、その混合物ｔ７０＠に４時間加熱する。ジ
メチルホルムアンドを蒸発させると油状物が得られ、そ
れを水（３００ｍ）とともに１５分間攪拌し、つぎにエ
ーテル／ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水（
２回）シよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、つぎに
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。一過したのち溶媒
を蒸発させると油状物が得られ、それは石油エーテル／
エーテルで摩砕すると固化して生成物１（Ｌ６ｆ（８５
−）を灰白色の固体分として与える。分析のために社試
料をヘキサン／ア竜トンから２回再結晶すると小板状晶
が得られる。 元素分析（０１８−６Ｎ２０として） 計算値＋ ７ＥＬ２Ｓ ５．８４ １α１４実測値
１ ７８．１６ ５．８５ １α１７実施例 ４２ ２’−（２−アイノエチル）スピロ〔ベンゾフラン−２
（ＡＨ）、４’（２’）（）−イソキノリンフジ塩酸塩
無水テトラヒドロフラン（１００ｍ）中水素化アルイニ
ウムリチウム（５，３Ｆ）の０１で攪拌された懸濁物に
無水テトラヒトミフラン（５０ｍ）中２′−シアノメチ
ルスピロ〔ベンゾフラン−２（６旦） 、 ４’ （２
’Ｈ）−イソキノリン”：ＪＣ９５ｔ＞の溶液を加える
。この混合物を５時間加熱還流すゐ、その混合物を水浴
で冷却し、無水エーテル（５Ｑ Ｑｍ）で希釈し、飽和
塩化アンモニウム溶液（４０ｍ）を１時間かけて少量ず
つ加える。 有機層を集取し、水（２回）で洗浄し、そして無水硫酸
！ダネシウＡ上で乾燥する。濾過したのち溶媒を蒸発さ
せ為と油状物（７，５？ ）が得られる。この油状物（
＆７ ｆ ’）をエーテルに溶解し、モしてジ塩酸塩に
変換する。その物質をメメノール／ア竜トン／エーテル
から２回再結晶すると生成物五Ｏｔ （６７，５％、ｍ
、ｐ、１５８°（分解）〕が固体分として得られる。 元素分析（Ｃ１ａＨｚｏＮ４０、’２ＨｇｔＬと（して
）ＣＩＩＩＥｍｌ Ｎｍｌ 計算値ｌ６ｔ１９ ｉ８ ７．９５ 実測値！ ６１．５５ １６ ７．６Ｎ実施例 ４３ ２’−（２−グアニジノエチル）スピロ〔にンゾフラン
−２（５Ｈ） 、 ４’ （２’）り一イソキノリン〕
へＺ硫酸塩 エタノール（１５ｗｔ）中２’−（２−アｔノエチル）
スピロ〔インシフラン−２（５Ｈ） 、４’（２’Ｈ）
−イソキノリン）（＆６Ｆ）の溶液に水（２５ｍｇ）中
２−メチル−２−チオプンイド尿素硫酸塩（ｔ８Ｆ）の
溶液を加える。２０時間還流下（１１０°）で攪拌した
のちその混合物を冷却し、そしてエーテル（１００ｍ）
で希釈する。得られた沈殿を集取し、エーテルで洗浄し
、そして乾燥すると生成物Ｃ４，０ｆ、８Ｓｆｌｓ）が
得られる。メタノール／エーテルから再結晶すると分析
用試料（ｍ、ｐ、２３４〜２５９’（分解）〕が灰白色
固体分として得られる。 元素分析（Ｃ１ｔＨ２ｚＮ４０−いａ２ｓｏ４として）
計算値１ ６１４４ ４２４ １５．０８実測ＩＩＩ
６α９６ ４１６ １４．９６実施例 ４４ ６−りＯロー２’−−／ロビオニルスヒａ （ベンゾ７
ランー２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕ジ
ノロロメＩン（５０ｗ１）中６−りａロスピ誼〔ベンゾ
フラン−２（！ＩＨ）、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン（＆Ｏｆ）の冷却溶液にシタ四ロメメン（２〇−）中
のプロピオニルクロリド（２，５ｆ ）を徐徐に満願す
る。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、水（
２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。Ｆ遍したのち溶媒
を除去すると油状物が得られ、それをヘキサン／エーテ
ルで摩砕すると生成物Ｃ６６ｔ、 ９２９Ｋ）が白色固
体金として得られる。分析用試料をヘキサンから再結晶
すると白色固体金（ｍ、ｐ、１０６〜１０７°）が得ら
れる。 元素分析（Ｃ，？Ｈ，ＢｃｔＮｏ２として）計算値＋
６９．６１ ５，５４ ４．２７実測値： ６９．
５７ ５．６１ ４．６８実施例 ４５ ６−／ロローｚ／−フロビルスピロ〔ベンゾフラン−２
（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩テト
ラヒドロフラン（１００ｍｇ）中水紫化アル（ニウムリ
チウム（１４Ｆ）の還流している５ｉｌｉｌ物にテトラ
ヒドロ７ラン（５０ｄ）中の６−クロロ−２７−フロピ
オニルスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ） 、 ４’（
２’Ｈ）−イソキノリン〕（＆１ｔ）を徐ｈｙｃ満願す
る。この反応混合物を４時間加熱還流し、冷却し、そし
て飽和塩化アンモニウム溶ｆｌＥ（１００ｍ）の満願に
よシ反応を止める。その混合物を一過し、エーテルで希
釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し
たＯち溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテ
ルに溶解し、そして生成物の塩酸塩（４０Ｆ、９０１１
）Ｋｍ換する。その塩を酢酸エチル／メタノールから再
結晶すると分析用試料が白色固体金（ｍ、ｐ、２２７〜
２２Ｂ” （分解）〕として得られる。 元素分析（ｃｌ ９Ｈ２ｏＣ１ＮＯ−ＴＩＣｌとして）
ｃｍ Ｈ％ ）ｉｆ！ 計算値！ ６５．１５ １４ ４００実欄値寞 ６５
．５７ ４０６ ４９８′実施例 ４６ ６−ハｌ”−２’−（２−Ｎ、Ｎ−ジェチルアζノエチ
ル）スピロ〔（ンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリンフジ塩酸塩 ｎ−ブタノール中６−タｔＩｏスピロ〔ベンゾフラン−
２（３Ｈ）、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン） （５
，ｔｔ）、２−ジエチルアミノエチルクロリド（５，１
２）、炭酸カリウム（８，Ｑｆ）および沃化カリウムの
結晶数個の混合物を４時間加熱還流すも溶媒を除去する
と油状物が得られ、それを水（６００ｓｄ）中で攪拌し
、そしてエーテルで抽出する。合し九エーテル抽出液を
水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。−過したのち
溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶
解し、そしてそのり塩酸塩に費換する。この塩を酢酸エ
チル／メタノールから２回再結晶すると生成物５．７
ｔ ［６７６４１ｍ、ｐ、 １８８〜１９０°（分解）
〕が白色固体分として得られる。 元素分析＜ ｃ２２Ｈ２ｙｃｚＮｊｏ会２ＨＯＡとして
）（１７＊ Ｈ５Ｉ ＮｌＧ 計算値１ ５９．５５ ４５９ ６．５１実橢値１ ５
９．４７ ４５５ ６．２０実施例 ４７ ６−りａｎ−７−（５−ビイリジノゾａビル）スピロ〔
インシフラン−２（ＳＲ）、 ４’（２’：Ｅｉ）−イ
ソ命ノリン〕ジ塩酸塩 ｎ−プメノール（７５ｍ）中６−クロロスピロ〔ベンゾ
７ランー２（Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリン）（
ｔｓｒ）、５−ビにνジノプロビルクロリド（１８ｆ）
および炭酸カリウム（ＩＣ１）の混合物を３．５時間加
熱還流する。溶媒を除去すると油状物が得られ、それを
水（５００−）中で攪拌し、つぎにエーテルで抽出する
。合した有機相を水（２回）および飽和塩化す）１７ウ
ム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。濾過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ、
それをエーテルに溶解し、そして生成物のり塩酸塩（８
，７Ｆ、７７５Ｇ） Ｋ蜜換する。 この塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると
分析用試料が白色固体分（：１ｌ−１）−２２０〜２２
２°（分解）〕として得られる。 元素分析（ｃ２４ａ２ｐｃｔＮ２ｏ ２ＨＣ１として）
計算値＋ ６１５４ ６．６５ ５．９６実測［！
６’１．Ｏ５６，４５５，８５実施例４７の操作にお
いて３−ピロリジップ■ぜルクロリドを使用することに
よシ、６−り！１ｏ−２’−Ｃ５−ピロリジノプロビル
）スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）
イソキノリン〕が製造できる。 爽絢例 ４８ ６−クロロ−２’−（Ｎ−メチルチオカルパイル）スピ
讃〔ベンゾ７ランー２Ｃ３Ｈ） 、 ４’ （２’Ｈ）
−イソキノリン〕 無水にンゼン（５０１’）中６−りａ■スヒａ〔にンゾ
フラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕
（１α４Ｆ）０攪拌溶液にベンゼン（２５ｍｇ）中のメ
チルインチオシアネート（５，６ｆ）を除徐に満願する
。１時間後に生成物は分離し始めゐ、この反応搗舎物を
周囲温度で１夜攪拌し、ヘキサン（，６０＋ｇ）で希釈
し、冷却し、そして−遥すると生成物（１２，６Ｆ、９
６１１）が固体分として得られゐ。分析用試料をベンゼ
ンから再結晶すると白色固体分（！１．１）、１９５〜
１９６＠）が得られる。 元素分析ＣＣＩ＠Ｈ，７Ｃｍ２０Ｂとして）実測値！
４１５ ４．８８ ａｏ？実施例 ４９ ６−／１２＊−２’−（Ｎ、８−ジメチルチオカルバは
ル）スピー〔インシフラン−２（ＩＨ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリン〕塩酸塩 メタノール（１５０ｍ）およびエタノール（１００！ｌ
１ｌ）中６−り０ロー２’−（Ｎ−メチルチオカルバｉ
ル〕スピロ〔ベンゾ７ランー２（５Ｈ） 、４’（２’
Ｈ）−イソキノリン）（１２，ｏｒ）および舊−ドメタ
ン（７，４ｆ ）の溶液を４時間加熱還流すゐ、真９下
で溶媒を除去すると固体外が得られ、それをエーテルで
摩砕すると生成物（１＆４ｆ、９９１ｊｉ）が固体外と
して得られる０分析用試料を酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶すると白色固体外［ｍ、ｐ、１ａ１〜１８２°
（分解）〕が得られる。 元素分析（Ｃ１？Ｈ１ｙｃＪ！Ｎ２０ａ ＨＩとして）
計算値！ ４６８８ ４．１４ ５７６実−値！
４６Ｊ６ ４０１ ５．５７’！ｌ［ｉ例 ５０ ６−クロロ−２７−［Ｎ／−メチル−Ｎ−（５−ジメチ
ルアミノプロピル）８１１ア電ジノスピロ〔ベンゾフラ
ン−２（３）り、４’（２’Ｈ）−インキノリン］沃化
水素酸塩 無水エタノール（１００ｍ）中６−クロロ−２′−（１
；Ｔ、Ｂ−ジメチルチオカルバ（ル）子ピロトンシアラ
ン−２（３Ｈ）、 ４’（２’）り一イソキノリン〕（
８，Ｏｆ ）の攪拌された懸濁物にエタノール（２０ｍ
）中の３−ジメチルアイノブ訪ピルア建ン（ｉｆｆ）を
満願する。冷却したのちこの反応混合物を真空下で濃縮
するとガム状の固体外が得られ、それを酢酸エチル／メ
タノールから再結晶すると生成物＜６．９ｔ、７８−）
が固体外として得られる。この生成物を酢酸エチル／メ
タノールから再結晶すると針状晶（ｍ、ｐ、 １９０〜
１９１・）が得られる。 元素分析（Ｃ２３Ｈ２９ＣｊＮ４ｏ・ＨＩとして）計算
値１ ５１０７ ５．５？ １ａ５６実測値！ ５
０．８８ ５．５６ １ａ２３実施例 ５１ ６−クロロ−２’−（Ｓ −Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）スピロ〔にンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（２
’Ｈ）−イソキノリン〕ジ塩酸塩 ｎ−プＩノール（３００ｇ１ｔ）中６−クロロスピロ［
ベンゾｙ ５ ｙ −２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］（１４（１）、５−ジメチルアミノプロピ
ルクロリド（１４，３Ｆ）および戻酸カリウム（２５Ｆ
）０混合物を３５時間加熱還流する。溶媒を除去すゐと
油状物が得られ、それを水（６０（１ｍｇ）中で攪拌し
、そしてエーテルで抽出する１合した有機相を水（２回
）および飽和塩化ナトリウム溶液で沈降し、そして無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒を除
去すると油状物（５，Ｏｆ）が得られ、それをエーテル
に溶解し、そしてそのり塩酸塩（ａ８Ｆ、７５１に変換
する。この塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶
すると分析用試料（ｍ、ｐ、２３４〜２３５＠）が得ら
れる。 元素分析ｃｃ２１ｗ２．ｃｔＮ２ｏ ２Ｈｃｔとして）
計算値！ ５ａ、６８ １５５ ６．５２実測値！
Ｓ＆７６ ６．５４ ４４１実施例 ５２ ６−クロロ−２’−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルア建ノー２
−メチルプロピル）スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕ジ蓚酸塩ｎ−プ
！ノール（１００ｍ）中６−クロロスピロ［にンゾ７ラ
ン−２（５１１） 、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン
］５．Ｏｆ、墨−ジメチルア（ノー２−メチルプロピル
クロリド（Ｓ、Ｏｆ）および炭酸カリウム（７，Ｏｆ
） ０混金物を４５時間加熱還流すゐ、溶媒を除去する
と油状物が得られ、それを水（４００ｍ）中で攪拌し、
そしてエーテルで抽出する０合した有機相を水（２回）
および飽和塩化ナトリウム溶液で沈降し、そして無水５
ＩＬａ＆マグネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒
を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶解し
、そして生成物のジ蓚酸塩Ｃ７，４ｆ、７５Ｓ）に質換
する。この塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶
すると分析用試料が白色固体分（ｍ、ｐ、１９０〜１９
１＠）として得られる。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｃ１Ｎ２０・２（Ｃ’０２Ｈ）
２として）ｆｉｌｍ Ｉ ５６６７ ５．６７ ５．
０９実測値！ ５ｉ０ ５．９０ ４．６２第１頁の
続き ２１１００ ３０７１００ ） ０発 明 者 ラリ−ディビス アメリカ合衆国ニューシャーシ ー州０８８５７サージヤンツビル・ ピー・オー・ボックス１２９ ０発 明 者 ジョゼフ・トーマス・クラインアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー州０８８０７ブリツジウオーター ・ヴアンダーヴイーアロード３１
ン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｉ（）−イソキノ１Ｊン】
７の誘導体は、後記反応式ｚ〜ＮＫ略記された過程によ
り窒素が置換されていない化合物７から製造される。 タタし式中＊Ｒ’ｈ低級アルキル、シクロアルまたは０
であり、ＲＩＤは低級アルキルであり、ＨａＬは塩Ｘま
たは臭素であシ、ｙｉｉ水累またはメトキシであシ、そ
してＸは水素またはハロゲンである。 反応式■のカルホキサミン１１を製造するためには最初
にもとの化合物７を酸受容体たとえば炭酸ナトリウムま
たはカリウムｔたはＲ酸水素ナトリウムまたはカリウム
好ましくは炭酸カリウムの存在下でハロゲノ化炭化水Ｘ
＃媒たとえばジクロロメタン、トリクロロメタンマタハ
シクロロエタン好ましくはトリクロロメタン中、適当な
変換速度を保鉦する温度好ましくはその系のＲ流温度で
ハロゲン化シア／ユたとえは臭化シアンまたは塩化シア
ン好ましくは臭化シアンを用いて処理するとＮ−シアノ
銹導体１ｏが５６− 得られる。そのようにして得られたＮ−シアノ化合物上
」−をつぎに極性非プロトン性溶媒たとえばジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミドまたはへキサメチル
ホスホルアばド好ｔしくはジメチルホルムγばド中、酸
受容体たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムまた線炭
鹸水素ナトリウムままたはカリウム好ましくはに＆ナト
リウムの存在下で約２５＠〜約１１０℃好ましくａ約１
ｏｓ℃の反応温度てヒドロキシルアゼン塩酸塩と接触さ
せる。 反応式ｌのＨ−アＵ１導体１８を製造するためには、ア
ルカン酸たとえば酢酸またはプロピオン酸（酢酸が好ま
しい）中でアルカリ金楓亜硝酸塩九とえは亜硝酸す）
ＩＪウムまたは亜硝酸カリウム（亜硝酸ナトリウムが好
ましい）を用いて２′−非ａｔｍスピロ〔ベンゾフラン
イソキノリン〕７をニトロソ化するとＮ−ニトロソ訪導
体１７が得られ、それを水性酢酸または水性プロピオン
酸中で金属にとえは亜鉛または錫（亜鉛が好ましい）Ｋ
より還元すると１８が得られる。ニトロソ化および還元
が行われる反応温度はその過程を貫尾よく行うために決
定的ではない、約０＠〜約２５℃の範囲の反応温度が好
ましい。 反応弐塁に示され九Ｎ−非置換イソキノリン７のＮ−オ
キサリル１６およびＮ−アシル（アルカノイル、シクロ
アルキルカルボニルおよびアロイル）誘導体１３を製造
するためには、もとのスピロ〔ベンゾフランイソキノリ
ン）７をハロゲン化炭化水素溶媒たとえばジクロロメタ
ンを九はトリクロロメタン中酸捕捉剤たとえは炭酸水素
ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウムま九はカリ
ウムまたｔｉｔ第５第５イアインエハトリエチルアｉン
、トリメチルアミンまたはピリジンの存在下でそれぞれ
アルキルオキサリルハライドまたはアシルハライド好ま
しくはクロリドと縮奮させる。前者の過程すなわちオキ
サリル訪導体１６を合成するだめの過程では、トリクロ
ロメタンおよび炭酸水素ナトリウムが好ましい溶媒およ
び酸捕捉剤である。後者の過程すなわちアシル銹導体１
３を合成するための過程では、好ましい溶媒および酸捕
捉剤はジクロロメタンおよびトリエチルアミンでｌる。 その縮合鉱約２５℃で円１ＩＩＦＣ進行する。Ｎ−オキ
サリル化合物の場合には反応の完結を促進するためＫそ
の混合物を加熱還流することができる。 基本のスピロ〔ベンゾ７ランー２（５Ｈ）、４’（２’
Ｈ）−イソキノリンフ工のアシル訪導体１５７なわキシ
である）、または０である〕の化合物を還流しているエ
ーテル性溶媒たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン中でアルカリ金属アルイニウム
水素化物たとえば水素化アルずニウムリチウムまた唸水
累化アルイニウムナトリウムによシ還元すると基本上記
に示されたとおりである）のＮ−アルキル、Ｎ−シクロ
アルキルアルキルおよびＮ−アラルキル誘導体が得られ
る。テトラヒドロフラン中の水素化アルイニウムリテウ
ムが好ましい。 ただし式中、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｌ
ｇおよびＲ１４は低級アルキルであｆ）、Ｈ４およびＲ
５はそれらが結合している窒素原子と一緒になって７ｍ 式’ＪＣＨ２）Ｈ（ただし式中、ｎは０または１である
）の基を形成し、 Ｈａｔは塩素または臭素であり、Ｙ
は水素またはメトキシであり、そして又は水素またはハ
ロゲンであり、ｍは０である。 反応式ＩＫＵスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンユの２′−誘導体を合成
するための別の過程が示されている。基本のイソキノリ
ン７のアルケニル１９およびアルキニル２１誘導体を合
成するためには、２′−非置換前駆体７をアルカノール
たとえばエタノール、２−プロパノールまたはｎ−ブタ
ノール好ましくはｎ−ブタノール中酸受容体たとえば炭
酸ナトリウムまたはカリウムまたは炭酸水嵩ナトリウム
またはカリウム好ましくは炭酸カリウム、および置換促
進剤たとえば沃化カリウムの存在下でそれぞれアルケニ
ルおよびアルキニルハライド」および１旦と接触させる
。その反応温度は厳密には臨界的ではない。しかしなが
ら適当な変換速度を確保するためにその反応物を加熱還
流するのが好ましい。 塩基性化合物りのジアルキルアミノアルキル誘導体２５
を製造するためには、Ｎ−非ｔＩＩＬ換イソキノリンｌ
を置換促進剤たとえば沃化カリウムヲ含有するアルカノ
ールたとえばエタノール、２−プロパツールまたｉｎ−
ブタノール甲酸捕捉剤たとえば灰ばナトリウムまたはカ
リウムまたは炭酸水素ナトリウムまたはカリウムの存在
下でアばノγルキルハライド２２（クロリドが好ましい
）で処理する・ｎ−ブタノールは好ましい溶媒であり、
そして炭酸カリウムは好ましい酸受容体である・反応温
度は決定的でれないが、適度な速さの変換を確実にする
ためにその系の還流温度で反応を行うのが好ましい。 スピロ〔ｋンゾフランイソキノリン〕ｌのジアルキルア
はノアルキル誘導体２３を芳香族炭化水素溶媒たとえば
ベンゼン、トルエンまたはキシレン（ベンゼンが好まし
い）中酸受容体たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウム
、または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム（炭酸カリ
ウムが好ましい）の存在下で２．２．２− トリクロロ
エチルクロロホルメートで処理し、つぎにそのようにし
て生成した中間体をアルカン酸たとえば酢酸またはプロ
ピオン酸（酢酸が好ましい）中で金＾たとえば亜鉛また
は錫（亜鉛が好ましい）を用いて処理することにより脱
アルキル化ｊ、６と７のモノアルキルアばノアルキル誘
導体２５が得られる。その反応温度は決定的で蝶ないが
、初期の反応社一般的にその反応混合物の還流温度で行
われ、そして最終段階は一般的に室温付近で行われる。 基本のインキノリン７のＮ−アばジノ誘導体」を生成す
るためには、環状アインユを水性アルカノールたとえば
水性エタノールまたは水性２−７’０パノール（水性エ
タノールが好ましく、９５％エタノールが最も好ましい
）中でその反応混合物の儂流温度において５．５−ジメ
チルピラゾールカルボキサミジンニトレートで処理する
。この反応はまたさらに低い温度でも４易に進行する。 しかしながら高められた温度では適当な変換速度が確実
に得られる。 スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ） 、４’（２’Ｈ）
−イソキノリン７の別の誘導体は反応式■に示された方
法によシ製造される。 ただし式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｈ６およびＲ７＃′ｉ低級ア
ルキルであシ、Ｈａｔは塩素また＃ｉ臭具象あり、Ｘは
水素またはハロゲ／であシ、そしてＹ祉水素またはメト
キシである。 Ｎが置換されていないもとの化合物７のアイノアルキル
紡導体２８を製造するためＫは、第２級アばン７を酸受
容体たとえば炭酸ナトリウムまた蝶カリウムまた燻炭酸
水素ナトリウムまたはカリウム好ましく祉炭酸水累ナト
リウムを富有する極性の非プロトン性溶媒たとえばジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはへキサ
メチルホスホルアミド好まシくハジメテルホルムアｉド
中でシアノアルキルハライド２６好ましくはクロリドで
処理するとシアノアルキル誘導体２７が得られ、っぎＫ
それをエーテル性溶媒たとえばジエチルエーテル、テト
ラヒドロ７ランま之はジオキサン中のアルカリ金ニウム
ナトリウムま六は水素化アルイニウムリチウム好ましく
はテトラヒドロフラン中の水素化アルタニウムリチウム
で還元する。シアノアルキル化および還元は一般的にそ
の反応系の還流温間で行われる。しかしながらこの温度
は厳密には臨界的でなく、反応はさらに低い温度におい
ても円滑に進行する。 スピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕７のアイノアルキ
ル誘導体２８は適当な溶媒中で２−メチル−２−チオプ
ソイド成木＆Ｌ 敗ｔａを用いて処理することによシグ
アニジノアルキル誘導体２９に変換される。適当な溶媒
としては水性アルカノールたとえば水性エタノールおよ
び水性２−プロパツールを記載することができ、水性エ
タノールが好ましい、変換を促進するためには反応混合
物をその系の還流温度で加熱するのが好ましい。 スピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕７のａ、ｓ−：）
アルキルチオカルバミル誘導体３３は基本化合物７をア
ルキルイソチオシアネート５０と縮合させてＮ−アルキ
ルチオカルバミル銹導体５１となし、そのようにして生
成したチオカルバミル化合物５１をアルキルハライド３
２でアルキル化すること罠よシ製造される。 その縮合は芳香族炭化水Ｘ溶媒たとえばベンゼン、トル
エンまたをユキシレン好ましくはベンセン中周囲温度で
便利に行われる。そのアルキル化は一般的にはアルカノ
ールたとえばメタノール、エタノールまたは２−プロパ
ツールまたはそれらの混合物（メタノールおよびエタノ
ールの混合物が好ましい）中でその反応混合物の還流温
浸において行われ、その温度ｔこおいて変換は適当な速
度で進行する。 基本化合物７のアばノアルキルアイジノ銹導体３５を製
造するためには、スピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕
３３を適当な溶媒中その系の還流温度でジアルキルアｚ
ノアルキルアイン５４で処理する。適当な溶媒にはアル
カノールたとえばメタノール、エタノールおよび２−プ
ロパツールが含まれる。エタノールが好ましい。 その反応は一層低い温度においても充分に進行するが・
、反応速度を促進するためＫさらに高い温度が使用され
る。 必要な２．３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−イソキノロン３
はＧ、ＧｒｅｔｂＪ氏ら（「Ｊ、ｏｒｇ、ｏｈｅｍ、Ｊ
第５３巻＄４９４負（１９６３年）〕Ｋより開示された
方法によるかまたはそれに関連した方法によシ容易に入
手できるばンズアルデヒドから製造することができる０
反応式Ｖを参照されたい。 ト ド ただし式中、Ｒは低級アルキルまたはベンゾイルテアシ
、そしてＹは水素またはメトキシである。 たとえニ３．４−ジメト午ジベンズアルデヒド３６（Ｙ
はメトキシである）をウォルフーキシュナーまたはクレ
メンゼンの方法にょシ還元して５，４−ジメトキシトル
エン３７（Ｙはメトキシである）を生成し、それをフリ
ーデル−クラフッの方法によりアシル化して４，５−ジ
メトキシ−２−メチルアセトフェノン３８（Ｙはメトキ
シである）となし、そして次亜ハロゲン酸塩によシ酸化
して４．５−ジメトキシ−２−メチル安息香［５９（Ｙ
はメトキシである）を生成する・その酸３９（Ｙはメト
キシである）をエステル化するとエチル４．５−ジメト
キシ−２−メチルベノゾエート４０（Ｙｉｔメトキシで
ある）が得られ、それをＮ−ブロモイミドにょシ息素化
するとエテル２−ブロモメチル−５，４−ジメトキシベ
ンゾニー）４１（Ｙはメトキシである）が得られ、そし
てザルコシン４２ （Ｒハメチルである）のエステル化
によシ製造されたザルコシ／エテルエステル４５（Ｒは
メチルである）と縮合させるとＮ−（２−カルボエトキ
シ−４，５−ジメトキシベンジル）ザルコシンエチルエ
ステル４４（Ｒはメチルであり、セしてＹはメトキシで
ある）が得られ、そして環化すると２．３− ：）ヒド
ロ−６，７−シメトキシー４（ＩＨ）インキノロ１５（
Ｒはメチルであり、Ｙはメトキシである）が得られる。 必要なグＩＪ ニヤ試薬４は商東上入手できるか容易に
得られる２−フルオロベンジルハライドから通常の方法
によシ製造される。反応式■を参照され丸い。 反応式■ ただし式中、Ｘは水素またはノ・ロゲンであり、セして
Ｈａｔは塩素または臭素である。 たとえｔｆ４−クロロ−６−フルオロトルエン４５（ｘ
は４−ＯＬである）および臭素を照射すると４−ノロｕ
−６−フルオロベンジルプロミド４７（ｘは４−ＯＬで
あシ、そしてＨａＬはＢｒである）が得られ、それを通
常の条件下すなわちエーテル性溶媒たとえばジエチルエ
ーテル中開始剤たとえば沃素の存在下でマグネシウムと
接触させるとグリニヤ試栗４（Ｘは４−ａｔであり、Ｈ
ａＬはＢｒである）が得られる。 本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕はそれら
が哺乳動物において利尿作用を引き起こす能力を有する
ために利尿剤として有用である。 利尿活性はＯ，Ｍ、Ｋａｇ＆ＷＩＬおよびＭ、Ｊ、Ｋａ
１ｍ両氏（１”Ａｒｃｈ、工ｎｔｅｒｎ、Ｐｈａｒｍａ
ａｏａｙｎｅＪ第１５７巻＠２４１頁（１９６２年）〕
によシ記載されたのと同様の方法によシラン）において
測定される。試験化合物を一群のラットに経口投与し、
そして排泄された尿の平均容量および放出されたナトリ
ウムを測定する１体重ｋｔあたシ既知の利尿剤である尿
Ｘ１Ｆをラットの正の対照ｐＫ経口投与し、そして排泄
された尿の平均容量および放出されたナトリウムを測定
する。数棟の本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリ
ン〕ならびに標準的な利尿剤の利尿活性は表１に示され
、それは試験群において排泄された尿の平均容１または
放出されたす） ＩＪウムの対照群において排泄された
尿の平均容量ま九紘放出されたナトリウムに対する割合
として表わされる（１よυも大きい割合は利尿活性を示
している）。 表 Ｉ 利尿作用 放出された 投与量 の発現（試ナトリウム ２′−カルボキサイドオキシム スピロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）、 ５０ １．
０ １．５４’（２’ｌりインキノリン〕塩酸 塩 ２′−メチルスピロ〔ベンジン ラン−２（５ＥＩ）、４’（２’Ｈ）−イソ １５
１．０ ２．５キノリン〕塩酸塩 ６−７′−ジメトキシ−２′−プロ ピルスピロ〔ベンゾフラン−５０１，４１，０２（５Ｈ
）、４’（２’Ｈ）−インキノリン〕 ６−り四ロー２’−（５−ピペ リジノプロピル）−スピロｒ、＜ １０ １．６
３．４ンゾ７ラン−２（５ＥＩ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリン〕ジ塩酸塩 ６−クロロ−２’−（３−Ｍ、Ｈ −ジメチルアイノー２−メチ゛５ １．１ ２．
０ルプロビル）−スピロ〔イン シフラン−２（渾）＊４’（ｚ’ａ） −イソキノリン
〕ジ蓚酸塩 ６７′−ジメトキシ−２’−（３ ン−２（５ＥＩ）、４’（２’）Ｉ）−イソキノリン〕
ジ塩ｌＩ２塩 一イソキノリン〕ジ塩酸塩 イノキノリン〕ジ塩酸塩 塩酸塩 ソキノリン〕ジ塩酸塩 ソキノリン〕硝酸塩 ２’−（２−アイノエチルトス 塩酸塩 エタタリン酸 ６４ ２．５チエ
ニル酸 ６４ １．８ヒドロクロ四チ
アジド ５Ｑ １．９アイロ
リド ５０ １．４利尿作用
は本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリン］を１日
あたシ体重ｋｐＴｏたシα０１〜１００叩の有効な経口
的、非経口的または静脈内投与量でそのような治療を必
要とする対象に投与した場合に達成される。特に有効な
量は１日あ′たシ体重ｋｙあたシ約２５■である。し力
１しながら特定の対象に対しては個人的な要求により、
また上記の化合物を投与するかまた拡投与を指示する人
の専門的判断により特定の投与量範囲を真節丁べきであ
る。さらに本明細書中に記載された投与量は例として示
されているだけであシ、それは本発明の範囲壇たは実施
をいかなる程度にも限定するものではないことを理解す
べきである。 本発明のスピロ〔インシフランイソキノリノ〕はまたそ
れらが哺乳動物において血圧を低下させる能力を有する
九めに抗高崩圧剤として有用である。抗高血圧活性祉ム
、８ｃｈｗａｒｔｍ氏（ＩＩ）Ｉ′Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉ
ｎ ＰｈａｒｍａｃｏｘｏｇｙＪ第１巻（アブレト／−
センチュリーーノロ７ツ社１９７１年発行）第１５５頁
に記載された間接的なテイルカフ法（ｔａｉｌ−Ｏｕｆ
ｆ ｍｅｔｈｏａ） Ｋよる自然の高血圧ラットにおい
て測定される。この方法によシ５匹から成るラットの群
に試験化合物を５日間経口投与し、そして同数のラット
から成る対照群と比較する。投与の３８目に血圧の低下
を測定する。 抗高血圧活性は数株の本発明の化合物に関してこの方法
で得られた平均の動脈血圧の低下（ｍｎＨｇ）として表
わされ、それは表ＭＶＣ示される。 表 ■ ２’−（５，４，５−）リメトキシベンジルスビロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、 ５０ ２９４’
（２’１（）−イソキノリン〕塩酸塩２’−（２−プロ
ピニル）−スピロ 〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（２憤）−５０２フ
イノキノリン〕蓚酸堪 ４−（２−フルオロベンジル）＠− ６，７−シメトキシー２−メチル−５０２６１，２，３
，４−テトラヒドロ−４−イソキノリツール ２’−（２−グアニジノエチル）− スピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、 Ｓｏ
１９４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕へば硫酸
塩 ｂ ／ ｙ ／−ジメトキシスピロ〔はンゾフラン−２
（す）、４’（２’Ｈ）−イソキ ５０ ２５
ノリン〕マレイン酸塩 ピロ（ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イ
ソキノリ／〕ジ塩酸塩 ２’−（Ｎ−メチルチオカルパイル） クロニジン ５０μｇ／ｋｇ ２０グ
アネチジン ５０ ２０血圧の低下は
本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリン〕を１日あ
たシ体重ｋｙあたりα０１〜５０■の有効な経口的、非
経口的または静脈内投与量としてそのような治療を必要
とする対象に投与した場合に達成される０％に好ましい
有効量は１日あたシ体重ｋＰあ九シ約２５■である。し
かしながら特定の対象に対しては個人的な要求により、
また上記の化合物を投与するかまたは投与を指示する人
の専門的な判ｌｒＫよシ特定の投与量範囲を詞節すべき
である。さらに本明細書中に記載された投与量は例とし
て示されているだけであシ、それは本発明の範囲または
実施をいかなる程度にも限定するものでＬないことを理
解すべきである。 本発明のスピロ〔はンゾフランインキノリンｊはまたそ
れらが哺乳動物において痙彎を抑制する能力を有するた
めに鎮痙剤としても有用である。 ｍｕ活性はり、 Ａ、Ｗｏｏｄ’ｂｕｒｙおよびＵ 、
Ｄ 、 Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ両氏〔「ムｒｏｈ、Ｉｎｔ
ｅｒｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｊ第９２巻第９７１
（１９５２年）〕Ｋよシ記載されたのと同様の方法に
よシ雄性マウスにおいて側足される。 試験化合物をベヒクル中で６匹から成るマウスの群に腹
腔内投与しｔそして最大上の電気ショック作用から保護
されたマウスの数すなわち伸筋の緊張を示さないマウス
の数を投与後３０分、６０分および１２０分の間隔で観
察する。Ｍ痙活性はベヒクルのみを投与され７’（マウ
スから成る対照群の最大上電気ショック作用と比較して
、試験群の最大上電気ショック作用の規格化された抑制
パーセントとして表わされる。数種の本発明のスピロ〔
インシフランイソキノリン〕の鎮痙活性は表１１［Ｋ示
される。 表 ■ ２（５ＥＩ）、４’（２’Ｈ） −（ツキ／りン〕塩酸
４０．９ ５０塩 ジ堪＃Ｒ堪 クロロジアゼボヤシド（４Ｉ！準物質） ａ
ｏ ５０ジアゼパム（標準物質）
１．７ ５０痙彎抑制は本発明のスピロ〔
ベンゾフランイソキノリン〕を１日あたシ体重ｋｔあた
シＣＬＯ１〜１００ｍ１ｇの有効な経口的、非経口的ま
たは静脈内投与量でそのような治療を必要とする対象に
投与した場合に達成さ、れる、特に有効な量は１日あた
シ体重に１あたシ約２５８９である。しかしながら特建
の対象に対して社個人的な要求により、そして上記の化
合物を投与するかまたは投与を指示する人の専門的な判
断によシｂｘの投与量範囲を調節すべきである。さらに
本明細書中に記載された投与量は例として示されている
だけであシ、それは本発明の範囲また祉実施をいかなる
程度にも限定するもので扛ないことを理解すべきである
。 本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリンＪはそれら
が哺乳動物において疼痛を軽減する能力を有するために
鎮痛剤として有用である−それは鎮痛作用に対する標準
的検定法であるマウスにおけるフェニル−パラ−キノン
捻転試験において証明される（ ［Ｐｒｏｏ ｌ１８ｏ
ｏ 、Ｆｉｘｐｔｌ 、ＢｉＯ’１． Ｍｅｄ、Ｊ第９
５巻第７２９）ｉ （１９５３年）〕１表ｆＶＫは本発
明の数種の化合物の鎮痛作用が示されておシ、それはフ
ェニル−パラ−キノンによシ引き起こされた捻転の抑制
パーセントとして表わされる。 表 ■ ２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸
２５ ５１塩 スピロ〔ベンゾフラン−２（狙）、４’（２’Ｈ）
２５ ５５−イソキノリン〕塩酸塩 −イソキノリンｊ塩酸塩 ２ξエチルスピロ〔イ／ソフランー ２（５Ｈ）、４’（２ヤ）−イソキノリン〕塩酸ｔ！
２５ ６５ノリン〕蓚酸塩 ン千ノリン」塩酸塩 ２′−アずジノスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４
’（２’Ｈ）−イソキノリン〕硝酸 ２５ ３４
塩 ２’−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアイノーロ４−（２−フ
ルオロベンジル）−６，７−シメトキシー２−メチル−
１，２，３，４２５５５−テトラヒドロ−４−イソキノ
リツール２’−（Ｎ−メチルチオカルバばルースピロ〔
ベンゾ７ランー２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−２５６０
インキノリン】 ６′１７′−ジメトキシスピロ〔ベンゾフラン−２（！
ＩＦｉ）、４’＜２’Ｈ）−イソキノリンＪ ２
５ ５２マレイン酸塩 ６−クロロ−２’−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルアイノー２
−メチルプロピル）スピ ２５ ６２０〔ベンゾ
７う７−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ） −イソキノリン
フジ修酸塩 ６１７フージメトキシー２′−プロピル−スピロ〔ベン
ゾフラン−２（５［（）、４’（２’Ｈ） ２
５ ５５−イソキノリ７】塩酸塩 ６−７′−ジメトキシ−２／−（Ｎ／−メチル−Ｎ−（
１−ジメチルアぐノブロビル）、） ２５ ４
６アイジノスビロ〔ベンゾフラン−２（５ＥＩ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンノジ硝酸塩６′−クロロ
−２’−（２−Ｎ、Ｎ−ジエテジ塩酸塩 塩 プロポキシフェン 五９ ５０はンタゾ
シン １．３ ５０＠痛作用の生起
は本発明のスピロ〔ベンゾフランイソキノリ／〕を１日
あ九り体重ｋｙあたりα０１〜１００■の有効な経口的
、非経口的または静脈内設４ｆでそのような治療を套被
とする対象に投与した場合に達成される。特に有効な量
は１日あたり体重ｋｇあたシ約２５属９である・しかし
ながら特定の対象に対しては個人的な要求によシ、そし
て上記の化合ｖＪを投与するかまたは投与を指示する人
の専門的な判ＷｆＴＫよシ特定の投与量範囲を調節すべ
きである。さらに本明細書中に記載された投与量は例と
して示されているだけであシ、それは本発明の範囲また
は実施をいかなる程度にも限定するものではないことを
理解すべきである。 本発明をさらＫよく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらＫより限定されるも
ので社ない。すべての温度は摂氏（′Ｃ）によシ示され
る・ 実施例 １ ２−ベンジル−４−（２−フルオロベンジル）−１，２
，５，４−テトラヒドロ−４−インキノリノール塩酸塩 無水エーテル（２５ｍ）中マグネシウム削片（２，７Ｆ
）および沃素の結晶１個の懸濁物に２−フルオロベンジ
ルクロリド全ｉｔ １４．５ ｆのうちの数イソリット
ルを加える。熱風ガンを用いて反応を開始させたのち残
夛の２−フルオロベンジルクロリドをエーテル（７５ｄ
）中の溶液として満願する。添加完了後その反応混合物
を１５分閲慮流する。エーテル（１００ｄ）中２−ベン
ジルー２．３−ジヒドロ−４（１）り一インキノロン（
２五７ｆ）の溶液を室温で満願する。生成した粒状の沈
殿を室温で攪拌し、−過し、そしてエーテルで洗浄する
。塩化アンセニウム溶液とともに室温で１時間攪拌する
ことによりその固体分を加水分解し、ついでエーテルで
抽出する。そのエーテル溶液を飽和塩化ナトリウム浴液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥したの
ち、エーテルを除去すると褐色油状物が得られる。この
油状物をエーテルに溶ＭＬ、そしてエーテル性塩化水素
に加えると塩酸塩が得られる。アセトノそしてイソプロ
パツール／メタノールから再結晶すると生成物１五９
ｔ （３６％、ｍ、ｐ、１９２〜１９４°）が得られる
。 元素分析（０２５Ｈ２２ＦＮ０１０１として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値ニア１．９５ ６１１５ 五６５実−ＩＩｉＬ
： ７１．６８ ４１４ ３．６６実施例 ２ Ｎ−インジルスピロ〔インシフラン−２（３Ｈ）。 ４’Ｃ２’Ｈ＞−イソキノリン〕塩酸塩前もって炎乾燥
した２５０−の三頚丸底フラスコに水素化ナトリウム（
Ｑ、５２Ｐ％５０％＋７）油分散物）を入れ、そして窒
素気流中でヘキサンで洗浄する。ジメチルホルムアミド
（１０ｄ）およびベンゼン（２０ｍ）の溶液を加え、つ
いでインゼ／（３０ｍ）中の２−にンジルー４−（２−
フルオロベンジル） −１，２，５，４−テトラヒドロ
−４−インキノリノール（Ａ４ｆ）を室温で満願する。 ５日間還流したのちトルエン（２０ｄ）を加え、そして
さらに５日間還流を続行する。９９％水素化ナトリウム
α２５ｆを追加し、そしてその混合物を一夜還流する。 この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、セしてベンゼンで
抽出する。インゼン抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する・ベ
ンゼンを除去すると褐色油状物が得られる。この油状物
をエーテルに溶解し、−過しｔそしてエーテル性塩化水
素を加えると黄褐色粉末が得られる。インゾロパノール
／メタノールから再結晶すると生成物１．９ｔ（５３％
％ｍ、ｐ、２１４〜２１６＠）が固体分として得られる
。 元素分析（０２ｓＨ２１ＮＯ・ｍａｔとして）計算値ニ
ア５．９１ ６．１１ 五８５実測値ニア５．９７
６．１３ 五８２実施例 ３ ４−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−１，２，
Ｌ４−テトラヒト胃−４−イソキノリツール塩酸塩 無水エーテル（５０ｍ）中マグネシウムの削片１９６ｆ
）および１個の沃素結晶の懸濁物に２−フルオロベノジ
ルノロリド数イソリットルを加える。熱風ガンを用いて
反応を開始したのち、全部で２７．２ Ｆの２−フルオ
ａはンジルクロリドのうちの残シの部分をエーテル（５
０１１ｔ）中の溶液として満願する。添加完了後その反
応混合物を２時間還流する。エーテル（１０Ｍ）中２−
メチル−２，５−ジヒドロ−４（ＩＨ）−イソキノロン
（２４，１）の溶液を室温で満願するＯ生成する粒状の
沈殿を室温で１時間攪拌し、許過し、そしてエーテルで
洗浄する。塩化アンモニウム溶液とともに１時間室温で
攪拌することＫよシその固体分を加水分解し、ついでエ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を飽和塩化ナト１７
）Ａ溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する
一エーテルを除去すると波状物２ａ６Ｖが得られる。油
状物の一部（５ｆ）をエーテルに溶解し、濾過し、そし
てエーテル性塩化水累を加えると生成物５．５ｆ（９７
％、Ｉｎ、ｐ、１０５°）が白色粉末として得られる。 元素分析（ｃ１７Ｈ１６１ＰＮｏ−ＨＯｔとして）計算
値： ６６．５４ ６．２２ ４．５５実測値： ６６
．２５ ６．５２ ４．５１実織例 ４ ２１−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’
（２’Ｈ）−イソ中ノリン〕塙酸塩 前もって炎乾燥した５００ｍの三頻丸底フラスコに水素
化ナトリウム（２，９８Ｆ、５０％）油分散物）を入れ
セして窒素気流中ヘキサ７で洗ベンゼン＜ １ｏ ｏ−
）中の４−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−インキノリノール（
１５Ｆ）を満願する。ジメチルホルムアばド（５０ｗｌ
）ｔｍ、ｔ。 そしてその混合物を加熱還流する。水素化ナトリウム（
９９％、１．５Ｆ）を加え、つぎにトルエン（１００Ｗ
Ｉｔ）およびジメチルホルムアミド（３０−）を加え、
そしてその混合物を４８時間加熱還流する。この反応混
合物を冷却し、水に注ぎ、そしてエーテルで抽出する。 エーテル抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。エーテルを除去す
ると波状物が得られる。この波状物をエーテルに浴解し
％−過し、そしてエーテル性基化水素を加えると結晶が
得られる。インプロパツール／エーテルから再結晶する
と生成物＆２ｆＣ５９％、ｍ−ｐ、２１４〜２１５°）
が固体外として得られる。 元素分析（０１ｙＨ１ｙＮｏ・ａＯＺとして）計算値：
７０．９５ ６．３０ ４．８７実測ｉ： ７［Ｌ６
５ ６．４６ ４．７６実施例 ５ Ｎ−フェノキシカルボニルスピロ〔ベンシフラフ −２
（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）イソキノリン〕前もって炎乾
燥した２０００−の丸底フラスコにジクロロメタン（７
００ａｄ）中のＮ゛−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２
１（）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン）（３２，５？
）を加える。これにフェニルクロロホルメート（２０ｍ
）を加える。その混合物を一夜攪拌する・溶媒を除去す
ると油状物が得られる。ｎ−プロパツールで摩砕し、つ
いでそのようにして生成した固体外４．Ｏｆを酢酸エチ
ルから再結晶すると生成物２．６ｒ（６９，７％＠
ｍ、１ｐ、１２８つが得られる。 元素分析（０２５Ｈ１９ＮＯ！＋として）計算値： ７
７．２９ ５．５６ Ａ９２実ｍ値： ７７．１２
５．４５ ５．７８実施例 ６ ２′−エトキシカルボニルスピロ（へ／ソフラン２（！
５Ｈ）、４’（２’Ｈ）イソキノリンフ２′−メチルス
ピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）イソ
キノリン） （２６，１？ ’）およびエチルクロロホ
ルメート（１２，４Ｆ）の溶液をベンゼン（２７５ｙｄ
’）中で一夜加熱還流する。この反応混合物を水で３＠
、そして飽和塩化す） ＩＪウム溶液で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上′で乾燥する。濾過したＯち溶
媒を除去すると生成物２４ｆ（７６％、ｍ、ｐ、６５〜
７５°）が固体外として得られる。この試料をヘキサン
から５回再結晶すると生成物（ｍ、ｐ、８９〜９ｏつが
得られる。 元素分析（０１ｑＨ１ｑＮＯｓとして）計算値ニア５７
６ ６．１９ ４．５５実測値ニア五６３６．３５ ４
．５１ 実施例 ７ ２′−シアノスピロ〔ベンゾフラン−２（甜）１４’（
２’Ｈ）−イソキノリ／〕 りｏｏホルＡ （５０ｄ）中２’−メチルスピロ〔ベン
ゾフラン−２（３）ｆ）、４’（２”Ｈ）−イソキノリ
ン） （５，５ｆ ）の溶液をクロロホルム（６０ｙｄ
＞中炭酸カリウム（１５Ｆ）および臭化シアン（２，６
Ｆ ）の還流している混合物に滴加する。 この反応混合物を５時間還流下で攪拌する。濾過したの
ちそのクロロホルム溶液を水およヒ飽和塩化す） ＩＪ
ウム溶液で洗浄し、そして無水懺酸マグネシウム上で乾
燥する。溶媒を真空下で除去すると油状物が得られ、そ
れをヘキサンで摩砕すると結晶化して生成物５．０ｆ（
８６％、ｍ、ｐ。 ６５〜７６°）が固体分とし°Ｃ得られる０分析用試料
は無水エタノールから再結晶（２回）することＫよシ製
造され、白色針状晶（！ＩＩ−ｐｅ１０２〜１〇五５＠
）が得られる・ 元素分析（０１ｙＨ１４Ｎ２０として）計算値： ７７
．８４ ５．３８ １Ｑ、６８実副値ニアａ０８ ５．
４２ １α７０実施例 ８ ２′−カルボキサイドオキシムスピロ〔ベンゾ７ランー
２（３Ｂ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩ジ
メチルホルム子〈ド（２５ｄ）Ｋ２’−シアノスピロ〔
ベンゾフラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−イソキノ
リン）（９，２Ｆ）、ヒドロキシルアゼン塩酸塩（４，
５ｆ ）および炭酸す） ＩＪウム（１２，７ｆ）を加
える。１０５１で２時間攪拌したのちその混合物を冷却
し、真空下で濃縮すると油状物が得られ、それを水とと
もに攪拌し、そしてニーデルで抽出する。合したエーテ
ル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 Ｐ：ＪＭしたのち溶媒を蒸発させると油状物が得られ、
それをエーテルに溶解し、そしてその塩酸塩Ｃ２，７ｆ
、２７％）に変換する。この塩を酢酸エチル／メタノー
ルから２回再結晶すると生成物（ｍ、ｐ、１８４〜１８
５°（分解）〕が固体分として得られる。 元素分析（０１７Ｈ１７Ｎ！！０２・ＵＯＺとして）計
算値： ６１．５５ ５．４７ １２．６７実測値７６
１．５３ ５．５４ １２．６６実施例 ９ ４−（２−フルオロベンジル） −６，７−シメトキシ
ー２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イ
ンキノリノール 無水エーテル（，５０ｍ）中マグネシウム削片（１，５
Ｆ）および沃素の結晶数個の懸濁物に無水エーテル＜２
０７）中の２−フルオロベ／ジルクロリド（ａ７Ｆ）を
滴加する。添加完了後との反応混合物を３０分間還流す
る。テトラヒドロフラン（１００ｍ）中６．７−シメト
キシー２−メチル−２，３−ジヒドロ−４（ＩＨ）−イ
ソキノロン（ａＳ ｔ ）の溶液を滴加する。添加完了
後この反応混合物を５時間加熱還流する。その反応混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液５００ｄ中で１時間攪拌
し、そしてエーテルで抽出する１合し友エーテル抽出液
を水（２回）で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。Ｐ遇し
たのち溶媒を除去すると固体分が得られ、それをエーテ
ルで摩砕すると生成物９．８ ｆ （７４％、ｍ、ｐ。 ５９〜６４＠）が固体分として得られる。試料をエーテ
ルから２回結晶化すると固体分（ｍ−ｐ。 １１７〜１１Ｂ＠）が得られろ。 元素分析（０１９Ｈ２２ＦＮＯｓとして）計算ｆ＠ ：
６ａ８６ ６．６９ ４．２３実１１［： ６ａ６３
６．５５ ４．４２実施例 １０ ｂ ／、 ｙ ／−ジメトキシ−２′−メチルスピロ〔
べ／シフランー２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノ
リンｊ塩酸塩トルエン（５０ｍ）およびジメチルホルム
アミド（２５ｍ）中４−（２−フルオロベンジル）−６
，７−シメトキシー２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−４−イソキノリツール） （１７，４ｔ）の
溶液をトルエン（１８０ｍ）およびジメｆ ｋ ｙｌｃ
ｋ Ａ フイＦ（４０ｙｄ’）中水素化ナトリウＡＣ
５，１ｆ、５０％油分散物を勅もってヘキサンで洗浄す
る）の懸濁物に満願する。この反応混合物を１．５時間
加熱還流する。冷却稜この反応混合物を水（１：１）中
で攪拌し、そしてクロロホルムで抽出する一合した有機
抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。Ｆ遇したのち
ｆｌＩｔＩＸを除去すると油状物が得られ、それをエー
テルＫｌｌ解し、そしてその塩酸塩１２．２ ｔ （６
６％、ｌ１ｌ−１）、１３０〜１３５＠（分解）〕Ｋ変
換する。試料を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶
すると生成物（１ｍ、ｐ、１８４〜１８５＠（分解）〕
が白色固体分として得られる。 元素分析（０１９Ｈ２１ＮＯ５・Ｈａｔとして）計算値
： ６５．６０ ６．３９ ４．０３実勧値：６５．５
１ ４６１ 五９６実施例 １１ ６ ’＋ ７ ’−ジメトキシ−２′−エトキシカルボ
ニルスピロ〔ベンゾフラン−２（ＳＭ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリン〕 無水イ／ゼンＣ，４００ｄ）中６７、７ ／−ジメトキ
シ−２′−メチルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリ？〕（２α６２）、エチル
クロロホルメート（ＩＱ、９ｆ）および炭酸カリウム（
２０Ｆ）の混合物を一夜加熱還流する。 この反応混合物を冷却し、そして水（２００Ｔａりとと
も［１５分間攪拌する。有機相を水、希塩酸および飽和
塩化す） ＩＪウム浩液で洗紗し、そして無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒を除去すると
生成物１４．９ ｔが油状物として得られる０分析用試
料は溶出剤として酢酸エチルを、そして抽出剤としてク
ロロホルムを使用してシリカゲルの乾式カラムに七〇油
状物２．Ｏｆを通すことによシ得られる。溶媒を除去す
ると油状物１．８ｔが得られ、それは石油エーテルを加
えて冷所に放置すると結晶化して固体分（ｍ、ｐ、７２
〜７６°）を与える。この固体分をヘキサンから再結晶
すると白色結晶（ｍ、ｐ。 ７５〜７６＠）が得られる。 元素分析（０２１Ｈ２ｓＮＯｓとして）０％
五％ Ｎ％ 計算値： ６ａ２７ ６．２８ 五７９実測値＝６１
１０５ ６．５１ 五７５実施例 １２ ６／、７／−ジメトキシスピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｉ（）。 ４’（２’Ｈ）−イソキノリンフマレイノ酸塩ｎ−プロ
パツール（１５０ｍ）中６′、７′−ジメトキシー２′
−エトキシカルボニルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
）、、ａ’（２’ｕ）−イソキノリン〕（４，２ｆ ）
、水酸化カリウム（７，Ｏｆ ）および水（７，０ｍ
）の混合物を４時間加熱還流する。 溶媒を減圧下で除去すると油状物が得られ、それを水（
３００ｄ）中で攪拌し、つぎにクロロホルムで抽出する
０合した有機相を水および飽和塩化す） ＩＪウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 Ｐ遇したのち溶媒を除去すると生成物１１Ｆ（８１％）
が油状物として得られ、それをエーテルに溶解し、そし
てそのマレインａ１塩（１，９ｔｓ ｍ、Ｉ）−１６５
〜１６７°）に変換する。この物質を酢酸エチル／メタ
ノールから２回再結晶すると白色固体分ｔ ４ ｔ （
ｍ、ｐ。 １８０〜１８１°（分解）〕が得られる。 元素分析（０１ｓＨ１９ＮＯｘ・０４Ｈ４０４として）
計算値７６３．９１ ５．６１ １３９実測値：６五９
４ ５．６６ Ａ５０実＃６ｉ例 １３ ６１、７ ／−ジメトキシ−２′−プロピルスピロ〔ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’ａ）−イソキノリ
ン〕塩酸塩 ジクロロメタン（５０ｍ）中６′、７′−ジメトキシス
ピロ〔ベンゾ７ランー２（３Ｈ）、４’（２’ｆｌ）−
イソキノリン） （５，５？ ）およびトリエチルアば
ン（２，Ｏｔ）の冷却溶液にジクロロタン中のプロピオ
ニルクロリド（１，８Ｆ）を徐々に満願する・周囲温度
で２時間攪拌したのちこの反応混合物を水（２回）およ
び飽和塩化す） ＩＪウム浴液て洗浄し、そして無水硫
酸マグネシウム上で乾燥する一Ｐ遇したのち溶媒を除去
すると固体分（４７ｔ）が得られ、それをテトラヒドロ
ンラン（５０ｍ）に溶解し、そしてテトラヒドロ７ラン
（１００ｍ）中水素化アルズニウムリチウム（１，４ｆ
）の還流している懸濁物に徐々に満願する・６時間還流
したのちこの反応混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１００ｓｄ）を満願することＫよシ反応を止め
る。この混合物をＰ遇し、エーテルで希釈し、水（２回
）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水
硫酸！グネシウム上で乾燥する。−過し九のち溶媒を除
去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶解し、そ
してその塩酸塩’５２ｆ（７６％）Ｋ変換する。この塩
を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると固体分
（ｍ、、ｐ。 １７１／１７２°（分解）が得られる。 元素分析（Ｃ！２１ｍ２５Ｎ０５・ＨＯｔとして）計算
値：６７．１０ ４９７ ３７３ 実測値： ６７．２６ ４９６ １７１実施例 １４ ｂ ／、 ７ ／−ジメトキシ−２’−（５−Ｎ、Ｎ−
ジメテルアｉノブロピル）スピロ（ベンゾフラン−２（
５Ｈ）。 ４’（２’Ｈ） −イソキノリン〕ジ塩酸塩ｎ−ブタノ
ール（１００ｍ）中６′、７′−ジメトキシスピロ〔イ
ンシフラン−２（３Ｈ）、４’（２憶）−イソキノリン
）（５，Ｏｆ）、３−ジメチルアミノプロピルクロリド
（４，１ｒ）ｓ炭酸カリウム（ａ（１）および沃化カリ
ウムの結晶数個から成る混合物を４時間加熱還流する。 溶媒を除去すると油状物が得られ、それを水中で攪拌し
、そしてエーテルで抽出する０合した有機相を水（２回
）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。 −過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ、それを
エーテルに溶解し、そして生成物のジ塩酸塩４．３ｆ（
５６％）Ｋ変換する。この塩を酢酸エテル／メタノール
から２回結晶化する゛と分析用試料が白色固体分（ｍ、
９．２００〜２０２＠（分解）〕として得られる。 元素分析（０２！５Ｈ５ＯＮ２０！！・２ｙｘｏｔとし
て）計算値：６ＣＬ６５ ７．０Ｂ ６．１５実測値
： ６０．３８ ７．１８ ４０５実施例 １５ ２’−（、２−Ｎ、Ｎ−ジエチルアばノエチル）−ｂ
１．７ ／−ジメトキシスピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｅ）。 ４’（２’１ｌｌ）−イソキノリ／スジ蓚酸塩ｎ−ブタ
ノール（１００ｍ）中６′、７′−ジメトキシスピロ〔
ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２〜）−インキノリ
ン）（４，６ｔ）、ｚ−ジエチルアミノエチルクロリド
（４，２ｆ ）−炭酸カリウム（ａ。 ｆ）および沃化カリウムの結晶数個を含む混合物を４時
間加熱還流する。溶媒を除去すると油状物が得られ、そ
れを水中で攪拌し、そしてエーテルで抽出する。合した
有機相を水（２回）および飽和塩化す） ＩＪウム溶液
で洗浄し、七して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 −過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ亀それを
エーテルＫｆ＃解し、そして生成物のジ蓚酸塩＆７ｆ（
７８％）に変換する。その塩を酢酸エテル／メタノール
から２回再結晶すると分析用試料が白色固体分（ｍ、ｐ
、１７５〜１７７°（分解）〕として得られる。 元素分析（０２４Ｈｓ２ＮｔＯｒ２（ＯＯｚＨ）２とし
て計算値： ５ｅｂＳ２ ＆２９ ４．８６実測
値： ５７．８７ ６．３０４．７８実施例 １６ ６′、７′−ジメトキシ−２／、 （Ｍ／−メチル−Ｎ
−（３−ジメチルアイノブロピル）〕アゼジノスピロ〔
ベンゾ７ランー２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−インキノ
リン〕ジ硝酸塩 無水エタノール（１０Ｑｄ）中６′、７′−ジメトキシ
−２”” （Ｎ、Ｓ−ジメチルチオカルバイル）スピロ
〔ベンゾフラン−２（３）１）、４’（２’Ｈ）−イソ
キノリン〕沃化水素酸塩（＆８ｆ）（Ｄ攪拌された懸濁
物にエタノール（２０ｓｄ）中の５−ジメテルアイノブ
ロビルアイン（１９Ｆ）を徐々に満願する。この反応混
合物を２時間加熱還流する。冷却後こＯ反応混合物を真
空下で濃縮するとエーテルで摩砕し九のちに黄色固体分
（９，４ｔ）が得られる。その固体分をクロロホルム（
７５ｍ）、エタノール（１００Ｂｇ）、水（６０Ｍｔ）
および３Ｍ硝酸（２５ｍｇ）に浴解し、そして硝酸銀（
９ｔ）を徐々に加える。沈殿した沃化鈑を集取し九のち
この混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥し、そして真
空下で濃縮すると酢酸エチルで摩砕したのちに生成物４
９ｆ（７，２％）が固体分として得られる。その固体分
を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると分析用
試料が白色針状晶（ｍ、ｐ、１４８〜１５０°（分解）
Ｊとして得られる。 元素分析（０２ｓＨｓｓＭ４０ｓ・２回ＭＯ５として）
計算値：５五１８ ４４３ １４．８９実１１Ｊｆ［：
５２．９５ １１ １４．７２実總例１６の操作におい
て２−ジメチルアずノエテルアばンを使用すると％ ６
’１７’−ジメトキシ−２＄−（ｘｌ−メチル−Ｍ−２
−（ジメチルアイノエチル）〕アイジノスピロ〔ベンゾ
フラン−２（３１１）、４’（２’Ｉりイソキノリン〕
を製造することができる。 爽繍例 １７ ４−（４−り寵−−２−フルオａベンジル）−２−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリツ
ール 無水エーテル（２００ｓａｇ）中マグネシウム削片（１
５，７Ｆ）および沃素の結晶数個を含む懸濁物に無水エ
ーテルＣ２ＱＱｄ）中の４−１ ＊ 。 −２−フルオロベンジルプロゼド（１４４Ｏｆ）をエー
テルの還流を保持するような速度で徐々に満願する。添
加完了後この反応混合物を２時間加熱還流する。無水エ
ーテル（２０（１ｗＪ）中２−メチル−２，５−ンヒド
ロー４（１１）−イソキノロン（７［１２Ｆ）の溶液を
徐々に満願する。 添加が完了したのちこの反応混合物を３時間加熱還流す
る。その反応混合物を冷却したのち飽和塩化アンモニウ
ム１．５を中て攪拌し１七してエーテルで抽出する１合
したエーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム士で乾
燥する。濾過したのち溶媒を除去すると固体分が得られ
、それを石油エーテルで摩砕すると生成物１０９．５ｆ
（８２％、ｍ、ｐ、１１３〜１１６” ）が得られる。 分析用試料を無水エーテルから再結晶すると針状晶（ｍ
＊ｐｓ１１６〜１１７°）が得られる。 元ｓ分析（０９；Ｈ１７０ｔＦｌｉＯとして）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値： ６４７７ ５．６０ ４．５８実１１Ｊ＠［
：６瓜８１ ５．５５ ４．５６実施例 １８ ６−クロロ−２′−メチルスピロ〔ヘンシフラン−２（
５ａ）、４’（ｚ’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩トルエ
ン（６５ＮＩｔ）およヒシメテルホルムアイド（１０ｍ
）中４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノ
リツール（１αｏｆ）の溶液をトルエフＣ６５ｄ）中水
素化ナトリウム（５０％５１２ｆｓ前もってヘキサンで
洗浄する）の懸濁物に満願する。添加完了後その混合物
を還流せしめ１そしてジメチルホルムアイド（５５ｄ）
を徐々に満願する。この反応混合物を４時間加熱還流す
る。溶媒を除去すると油状物が得られ、それを水（５０
０ｍｇ）中で攪拌し、そしてクロロホルムで抽出する。 合した有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄しｔそして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する・−
過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエ
ーテルに溶解し、そして生成物の＠酸塩に変換する。そ
の塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成物
６８ＰＣ６０％、 ｍ、ｐ。 １９６〜１９９＠）が白色固体分として得られる。分析
用試料を２回再結晶すると由色固体分（ｍ−ｐ。 ２０α５〜２０２°（分解）〕が得られる。 元素分析（０１７Ｅ、６０１Ｍ０−ＨＣ：ｊｔとして）
０％ Ｎ％ Ｎ％ 計舞値：６五５６ ５．５２ ４．５５実仙」値：６五
２０ Ｓ５９ ４．５０実施例 １９ ６−クロロ岬２′−フエノキシカルボニルスビロ〔ベン
ゾフラン−２（３１１）、４’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン〕 ジクロロメタン（１５０ｄ）中６−クロロー２′−メチ
ルスピロ〔ベンゾフラン−２（１）、４’（２’Ｈ）−
イソキノリン）（五〇Ｆ）の水冷溶液にジクロロメタン
（２０ｙｄ）中のフェニルクロロホルメート（五７Ｆ）
を徐々に満願する。この混合物を周囲温度で一夜攪拌す
る。溶媒を真空下で除去すると橙色油状物が得られ、そ
れをヘキサンで摩砕すると固化する１分析用試料をヘキ
サンから２回再結晶すると生成物６．６ｔＣ９９％、ｍ
＊ ｐ −１５８〜１４０＠）が固体分として得られ
る一元素分析（ｏＢｕｌ、ｏｚａｏ、５として）０％
Ｎ％ Ｎ％ 計算値ニアα５（１４，６Ａ 五５８実測値ニアα５
６ ４７２ 五３５ 実施例 ２０ ６−クロロスピロ〔ベンゾフラン−２（３１，４ｔ２’
Ｈ）−イソキノリ／〕塩ｒＲ壇 ｎ−プロパツール（２５０ｍ）中６−クロロー２′−フ
ェノキシカルボニルスピロ〔ベンソフラ７−２（３Ｈ）
、４’（２’Ｈ）−イソキノリン）（２５，Ｏｆ）、水
酸化カリウム（２ＨＭ）および水（２５−）の混合物を
４時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去すると固体分
が得られ、それを水（５００ｄ）とともに攪拌し、そし
てエーテルで抽出する０台したエーテル抽出液を３Ｎ塩
酸で洗浄し、そして飽和炭酸ナトリウム浴液で塩基性に
する・分離した物質をエーテルで抽出し、飽和塩化す）
ＩＪウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。ｐ過したのち溶媒を除去すると生成物１
五５ｆ（７８％）が固体分として得られる。この固体分
の一部（４，Ｏｆ）をエーテルに１￥！解し、そして生
成物の塩酸塩（４，５Ｆ）に変換する０分析用試料を酢
酸エテル／メタノールから２回再結晶する（ ｍ、１．
２３８〜２５９＠（分解）〕。 元素分析（０１６Ｈ１４０ｔＮＯ・Ｈｏｔとして）計算
値： ６２．５５ ４．９１ ４．５５実Ｉｎ ｊ ６
２．５５ ４９３ ４．４７実施例 ２１ ４−りｏｏ−２’−エチルオキサリルスピロ〔ベンゾフ
ラン−２（１）、４’（２’Ｈ）−イノキノリンフクロ
ロホルム（５０ｍ）中６−りｏｏｘビ。 〔ベンゾ７ランー２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン（＆Ｏｆ）および炭酸水素ナトリウム（１０ｆ）
の攪拌された混合物にクロロホルム（１５ｍｇ）中のエ
チルオキサリルスロリドＣ４８Ｆ）を徐々に満願する。 この反応混合物を４５時間加熱還流する。冷却後その反
応混合物をＰ遇し。 そして真空下で濃縮すると油状物が得られ、それを−７
８°でヘキサンを用いて摩砕すると生成物６．２ｆ（９
５％）が白色固体分として得られる・分析用試料をヘキ
サンから再結晶すると針状昌（ｍ−ｐ−１２７〜１２８
°）が得られる。 元素分析（Ｃ２０Ｈ１８ＣｔＮＯ４として）計算［：６
４゜６０ ４．８８ 五７７実測値−：６４．４４
４．９２ 五５９実施例 ２２ スピロ（ベンゾフラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−
インキノリン）ｔｍ酸塩 ｎ−プロパツール（２５０ｍ）および水（６ｍ）中Ｎ−
フェノキシカルボニルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ
）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕（１ｉ７１）およ
び水酸化カリウム（２０ｔ）の溶液を２４時間加熱還流
する。溶媒を蒸発させると油状物が得られる。水（３０
０ｍ）をその油状物に加える０分離した油状物をクロロ
ホルムで抽出する。有機層を集取し、水および飽和塩化
す） ＩＪウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を除去すると固体分が得られ、
それを塩酸塩に変換する。 イソプロパツール／メタノールから再結晶すると生成物
５．５ＦＣ５２％、ｍｌ−２２９〜２３０°）が得られ
る・ 元素分析（０１４Ｈ１ｇＭＯ・ｍａｔとして）計算値：
７０．２０ ５．８９ ５．１２実−ｊ値： ６９．
９３ ５，９０ ５．０４実施例 ２５ ２’−（シクロプロピルカルボニル）スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（ｓａＬ４’（ｚ’ａ）−イソキノリン〕ジク
ロロメタン（５５ｍ＞中スピロ〔ベンゾフラン−２（５
Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン’）Ｃ６，５ｆ）
およびトリエチルアずン（３２ｆ）の冷却溶液にジクロ
ロメタン（２０ａｄ）中のシクロプロピルカルボニルク
ロリド（五５Ｆ）を滴加する。この反応混合物を水（２
回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物（
ａ２Ｆ）が得られる・その五〇ｆをヘキサンで摩砕する
と固体分（２，ＯＦ）が得られ、七れをヘキサンから再
結晶すると生成物１．６Ｆ（５４％％ｍ−１）、 １２
４〜１２５°）が結晶として得られる・元素分析（０２
０Ｈ１９ＮＯ２として）計算値！ ７ａ６６ ＆２７
４．５？実測値： ７ａ４６ ４４５ ４．５８実施
例 ２４ シフラン−２（ＡＭ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン
〕塩Ｓ！塩 前もって炎乾燥した５００−の四頚丸底フラスコｋ 水
嵩化アルイニウムリチウム（ｔ３ｆ）シよび無水テトラ
ヒドロ７ラン（１００ｍ）を加える。この還流している
攪拌懸濁物に無水テトラヒドロフラン（５５ｍ）中の２
′−シクロプロピルカルボニルスピロ〔ヘンシフラン−
２（３Ｈ）。 ４’Ｃ２’Ｈ）−イソキノリン） （５，２ｔ ）を滴
加する。２４時間還流したのちこの反応混合物を冷却し
、そして飽和塩化アンモニウム溶液１０〇−を滴加する
ととＫよシ反応を止めるーこの反応混合物を一過し、エ
ーテルで希釈し、そして有機層を水（２回）および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物が得られ、
それをエーテルＫｍ解し、そしてその塩酸塩に変換する
。酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成物１２
ｆ（５８％、！ｎｏｐ＊２４０〜２４２つが得られる。 元素分析（０２０Ｈ２１Ｎｏ−Ｈｏｔとして）計算値−
７五２７ ＆７６ ４．２７実測値ニア五２４ ６．
８５ ４．４０実施例 ２５ ２′−フロピオニルスピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
。 ４’（２’Ｈ）−インキノリンｊ ジクロロメタン（５５ｍ）中スピロ（ベンゾフラン−２
（！５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリン〕（＆Ｏｔ
）およびトリエチルアずン（ＡｌＦ）の冷却浴液にジク
ロロメタン（２０ｍ）中のプロピオニルクロリド（２，
８ｆ）を滴加する−２４時間還流し九のちこの反応混合
物を水（２回）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。この溶液を一
過し、そして溶媒を除去すると油状物（６８Ｆ）が得ら
れる。この油状物２．０ｔをヘキサンで摩砕すると固体
分が得られ、それをヘキサンから再結晶すると生成物１
．０ｆ（５０％、ｍ、ｐ、９７〜９８°）が得られる。 元素分析（０１？Ｈ１？ＮＯ２として）計算値７７７．
７９ ６’５３ ４．７８実６９ｊｍ ： ７７．６６
６，６１ ４．８０実施例 ２６ ２’−（ｎ−プロピル）スピロ〔ヘンシフラン−２（Ａ
Ｈ）、４’（２’り一イソキノリン〕塩酸塩前もって炎
乾燥した５００ｄの四頚丸底フラスコに水素化アル（ニ
ウムリチウム（１，２ｆ ）および無水テトラヒドロフ
ラン（１００ｍ）を加える。この還流している攪拌懸濁
物に無水テトラヒドロフラン（５５ｍ１）中の２７−プ
ロピオニルスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（
２’Ｈ） −イソキノリン）（４，８Ｆ）を満願する。 ２４時間還流したのちこの反応混合物を冷却し、飽和塩
化アンモニウム溶液（１００ｍ）を満願することにより
反応を止める。その反応混合物’ｋＰ遇し、エーテルで
希釈し、そして有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテ
ルに溶解し、そしてその塩＃塩Ｋｆ換する。酢酸エテル
／メタノールから再結晶すると生成物２．９ｆ（５７％
、ｍ、ｐ、２５４〜２５５” ）が白色固体分として得
られる。 元素分析（ｃ１９ａ２１ｎｏ−ａａｚとして）０％
Ｈ％ Ｎ％ 計算他： ７２．２５ ７．０２ ４．４４実測値：
７２．０５ ＆９８ ４．５７実施例 ２７ ２′−アセチルスピロ〔ベンゾフラン−２（１）、４’
（２ｋ）−イソキノリン〕 ジクロロメタン（５５ｄ）中スピロ（ベンゾフラン−２
（３Ｈ）、４’（２’Ｈ） −イア ｊＰ ／すｙ）（
ａＯｔ）およびトリエチルアイン（４，１ｆ ’）の冷
却浴液にジクロロメタン（２０ｄ）中のアセチルクロリ
ド（Ａ２Ｆ）を満願する・周囲温度で２０時間したのち
この反応混合物を水（２Ｎ）、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を除去すると固体分（４２Ｆ）が得られ、その２．
５ｔを酢酸エチルから再結晶すると生成物１．４ｆ（５
６％、ｍ、ｐ、１４１〜１４２＠）が得られる。 元素分析（０＋ａＨ１ｙ）ｉ０２として）計算値： ７
７．５９ ４１３ ５．０２実側値： ７６．９９ ６
．２１ ５．０４実施例 ２８ ２′−エチルスピロ〔ベンゾフラン−ｚ（５Ｈ）、４ｔ
ｚ’ａ）−イソキノリン〕塩酸塩 前もって炎乾燥した５００ｄの四頚丸底フラスコＫ 水
素化アルばニウムリブラム（１，Ｏｆ）および無水テト
ラヒドロフラン（１０Ｄｄ）を加えるーこの還流してい
る懸濁物に無−水テトラヒドロ７ラン（３５ｍ）中の２
′−アセチルスピロ（ベンゾフラｙ −２（５１）ｅ４
’（２′Ｈ）−イソキノリン〕（五７１）を満願する。 ２４時間還流したのちこの反応混合物を冷却し、そして
飽和塩化アンモニウム浴液７０−の満願によ）＆応を止
める。−ｆ：の反応混合物を一過し、エーテルで希釈し
、そして有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムとで乾燥する。 溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶
解しｔそしてその壇！！＃塩に変換する。酢酸エチル／
メタノールから再結晶すると生成物２．：１（５６％、
ｍ、ｐ。 ２２０〜２２２”）が結晶として得られる。 元素分析（０Ｈ３Ｈ１９ＮＯ−Ｈｏｔとして）計算値：
７１．６５ ６．６８ ４６４実測値： ７１．２８
６．６９ ４．６８実施例 ２９ ２’−（３，４，５〜トリメトキシベンゾイル）スピロ
〔ペンゾフラ／−２（５Ｂ）ｓ４’（２’Ｈ）−イソキ
ノリン〕 無水ジクロ０メタン（１００ｍｇ）中スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリンＪ（
ａＯｆ）およびトリエチルアぐ／（４，Ｏｆ）の冷却溶
液に無水ジクロロメタン（５０ｍ）中！１，４．５−
）リメトキシベンゾイルノロリト（９，５ｆ ”）の浴
液を満願する・周囲温度で２４時間攪拌したのちこの混
合物を水（２回）、飽和塩化す） ＩＪウム浴液で洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し
たのち溶媒を蒸発させると油状物が得られ、それはへキ
サンで摩砕すると固化する。その固体分をヘキサン−／
メタノールから２回再結晶すると生成物１０．０ｆＣ６
６％、ｍ、ｐ・１２２＠（分解）〕が侍られる０ 元素分析（０２６Ｈ２５ＮＯ５として）計算値ニア２．
３７ ５．８５ 五２５実側−： ７２．０６ ６．
４０ ２．９４実施例 ５０ ２’−（３，４，５−トリメトキシベンジル）スピロ〔
ベンシフラフ −２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキ
ノリンフ塩ＩＮ塩 無水テトラヒドロフラン中水素化アルばニウムリチウム
（１，９Ｆ）の還流している懸濁物に無水テトラヒドロ
フラン（５０＃ｌＩｌり中２′−（５，４，５−）リメ
トキシインゾイル）スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
、４’（２’Ｈ）−イノキノリン〕（１０，Ｏｆ ）の
溶液を満願する。７０＠で２０時間還流したのちその混
合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液１００ｄを用
いて反応を止め、エーテル２００−で希釈し、そしてｐ
遇する。 Ｐ液の有機相を水（２回）、飽和塩化す） ＩＪウム溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する・Ｐ遇
したのち溶媒を蒸発させると油状物が得られ、それをエ
ーテルに溶解し、そしてその塩ｅＩＲ塩に変換する。こ
の塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成物
４．０ｆ（４０％、ｍ、ｐ、２１０’）が得られる。 元素分析（０２６Ｈ２７ＮＯ４・ａｏｚとして）ｗｌｇ
イ１： ６＆７９ ごに２２ ごＬＯ９
実側値： ６８．７２ ＆２９ ＆１Ｂ実施例 ３
１ ２’−（２−７”（ル）スピロ〔イ／シフラン−２Ｃ５
Ｈ’）、４’ （２’Ｈ）−インキノリンフ氷水浴中で
冷却されたジクロロメタン（４〇−）中スピロ〔ベンゾ
フラン−２（ＡＨ）、４’ （２’！（）−イソキノリ
ン〕（α８Ｆ）およびトリエチルアミン（４，１ｆ）の
ｌＩｉ［Ｋジクロロメタン（２〇−）中２−７ｔｔイル
クーリド（５，３Ｆ）の溶液を満願すゐ、添加が完了し
たのちこの反応混合物を周囲温度で−・夜攪拌する。そ
の反応混合物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過する。 Ｆｌａｔ蒸発させると生成物（７，（１，４ｓ−）＞１
油秋物として得られる。その油状物の１郁をエーテルで
摩砕すると固体分（！！１−Ｔｌ−約１−０’）＞１得
られる。 実施例 ３１Ａ ２’−（２−フラニルメチル）スピロ〔インシフラン−
２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリンフ塩酸塩テ
トラヒドロフラン（１００ｍ）中水素化アルイニウムリ
チウム（１６Ｆ）０還流している懸濁物に無水テトラヒ
ドロフラン中２’−（２−フロイル）スピロ〔インシフ
ラン−２（ＡＨ）、４’（２’Ｈ）−イノキノリン）、
（７，Ｏｆ）の溶液を満願する。 ２４時間還流したのちその反応混合物を冷却し、そして
飽和塩化アンモニウム溶ｆｌｃ７０４）Ｃ）満願によ）
反応を止める。この反応混合物を一過し、エーテルで希
釈し、有機層を水（２回）、飽和塩化ナトリウム溶液て
洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶
媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶解
し、そしてその塩酸塩に変換する。アセトン／エーテル
から再結晶すると生成物五ＩＦ（４２１１Ｇ、ｒｎ、ｐ
、９ｓ・（分解）〕が結晶として得られる。 元素分析（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ！・ａＣｔとして）計算値
宜 ７ｔ２Ｂ ５．７０ 五９６実測値！ ７１
．１１ ｉ５ ４２８実施例 ６２ ２’−（３−メチル−２−ブテニル）スピロ〔インシフ
ラン−２（ＳＢ） 、４’ （２’ Ｈ）−イソキノリ
ン〕塩酸塩 ｎ−プメノール（１００ｍｇ）Ｋスピロ〔ベンゾフラン
−２（３Ｈ）、４’（２’：Ｅｉ）−イソキノリン）（
Ｓ、Ｏｆ）、１−プロモー３−メチル−２−ブテン（４
，５Ｆ）、無水炭酸カリウム（２αＯｆ）および沃化カ
リウムの結晶数個を加える。２４時間還流したのちその
混合物を冷却し、−過し、そして溶媒を蒸発させると油
状物が得られる。 この油状物を水（３００ｍ）とともに１０分間攪拌し、
そしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水（２回
）、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無
水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒を
蒸発させると油状物が得られ、それをエーテルに溶解し
、そして生成物の塩酸塩［４０Ｆ、 ５６５１． ｍ、
ｐ、 １８７〜１９５・（分解）〕Ｋ変換する。酢酸エ
チル／メタノールから再結晶すると分析用試料（ｍ、ｐ
。 ２１０＠（分解）〕が得られる。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２ｇＮＯ・ＨＣｌとして）計算ｆＩ
Ｉ！７五７７ ７．０８ ４１０実測値！ ７五７５
７１４ ５．９８実施例 ５３ ２’−（２−フロビニル）スピロ〔ベンゾフラン−２Ｃ
５Ｈ）、４’ （２’Ｈ）−イソキノリン〕蓚酸塩スピ
ロ〔インシフラン−２（３Ｈ）、４’ （２’ Ｈ）−
イソキノリン） （７，６ｆ ） 、炭酸カリウム（２
０ｆ）、プロパルギルクロリド（２，？ｆ）および沃化
カリウムの結晶数個を含む混合物を一夜加熱還流する。 この反応混合物を一過し、そして溶媒を除去すると油状
物が得られ、それを水に注ぐ。分離した油状物をり１１
１１ホルムで抽出する０合した抽出液を水（２回）およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物が得
られ、それをエーテルに溶解し、そしてその蓚酸塩に変
換する。酢酸エチル／メタノールから再結晶すると生成
物１７５２（１５５１、ｍ、ｐ。 ９５＠）が固体分として得られる。 元素分析（Ｃ１＠Ｊ７ＮＯ・（ＣＯ２Ｈ）２として）Ｃ
ｆ４ ＨＩＩＧ ）ＪｇＩＩ計算値！ ６９
．０５ ５．２４ １５爽瀾値１ ４９．２４ ａ５
２ 五８５実施例 ５４ τ−（２−Ｎ、Ｎ−ジェチルアζノエチル）スピロ〔（
ンゾ７ラン−２（！５１１）、４’ （２’Ｈ）−イソ
キノリンフジ塩酸塩 ｎ−ブタノール（１００ｍ）中スピロ［インシフ ９
ｙ −２（３Ｈ）、４’ （２’Ｈ） −４７ｄｔ ／
リン］ （７，Ｏｆ）、ジエチルアミノエチルクーリド
（４１Ｆ）、炭酸カリウム（２０ｆ）および沃化カリウ
ムの結晶数個の溶液を一夜加熱還流する。この反応混合
物を一過し、溶媒を除去すると油状物が得られ、それを
水（６００ｍｇ）［注ぎ、そしてエーテルで抽出する。 エーテル層を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。 溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶
解し、そしてそＯジ塩酸塩に変換する。この塩を酢酸エ
チル／メタノールから再結晶すると生成物４．４０ｆ（
３５１Ｇ、 ｍ、ｐ、１６１＠（分解）〕が白色固体分
として得られる。 元素分析ＣＣ２２Ｈ２ｇＮ２ＣＣ２２Ｈ２トＬテ）計算
値！ ６４５４ ７．５９ ６．８４実側値： 父、
４４ ｚ４５ ４７７実施例 ５５ ２’−（３−Ｎ、Ｎ−Ｊ、＄メチルアイノプロビル）ス
ピロ〔ベンゾ７５）ノー２（３Ｈ）、４’ （２’Ｈ）
−イノキノリンフジ塩酸塩 ｎ−メタノール（１００ｍｇ）中スピロ〔ベンゾフラン
−２（！５Ｉ（）、４’ （２’Ｈ）−イソキノリン）
（５，９ｔ）、３−ジメチルア建ノプロビルクａ９ド（
４，５ｆ ） 、炭酸カリウム（２０Ｆ）および沃化カ
リウムの結晶数個の混合物を一夜加熱還流する。この反
応混合物を一過し、そして溶媒を除去すると油状物が得
られ、それを水（５００ｗｄ）Ｋ注ぎ、そしてエーテル
て抽出する。会した有機相を水（２回）および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。溶媒を除去すると油状物が得られ、それ
をエーテルに溶解し、モしてジ塩酸塩に変換する。この
塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると生成
物（ｍ−ｐ、２５２〜２３４＠）が白色固体分として得
られる。 元素分析（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２０・２ＨＣ１として）計算
値１ ６１９ ７．１４ ７．０９実測値！ ６五９５
７２０ ７．０８実施例 ５６ ２’−Ｃ５−Ｎ−メチルアイノプロビル）スピロ〔ベン
ゾ７ランー２（３）り、４’（２’Ｈ）−イソキノリン
フジ塩酸塩 ベンゼン（２００ｍ）Ｋ２’−（Ｓ−Ｎ、Ｎ−ジ／チル
アイノブａビル）スピロ〔インシフラン−２（５Ｈ）、
４’（２’１（）−イソキノリン）（２２，１ｒ）、２
．２．２−トリクロロエチルクロロホ＼ルメート（１ａ
２ｆ）＞！び炭酸カリウＡ（１０ｆ）を加える。１５時
間還流したのちその混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発
させると油状物が得られる。この油状物を冷氷酢酸（１
２５ｍ）Ｋ溶解し、そしてそれに亜鉛末（８５Ｆ）を加
える。その混合物はわずかに昇温する。周囲温度で６時
間攪拌を続行する。濾過したのち過剰の酢酸を減圧下て
除去すると油状物が得られ、それを水（４０Ｏｍ）に溶
解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性ＫＬ、そしてエ
ーテルで抽出する０合し九有機相を水および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。濾過したのち溶媒を除去すると油状物が得
られ、それをエーテルに溶解し、そして生成物のジ塩酸
塩（ｌＬＯｆ、４１１）に変換する。この塩を酢酸エチ
ル／メタノールから２回再結晶すると分析用試料が白色
固体分（ｍ、ｐ、２１０〜２１３℃）として得られる。 元素分析＜Ｃ２ＱＨ２４Ｎ２０−２ＨＣＬとして）計算
値＋ ６２．９９ ４８７ ７．３５実測値！ ６
’１．６９ ４７９ ７．０４寮施例 ３７ ２′−アイジノスピロ〔ベンゾフラン−２（！ｔＨ）
、４’（２’Ｈ）−インキノリン〕硝酸塩 ９５−エタノールＣ８０ｄ！＞中スピロ〔ベンゾ７ラン
ー２（！ｉＨ）、４’ （２’Ｈ）−イソキノリン〕Ｃ
４，２ｆ）、５．５−ジメチルピラゾールカルボキサミ
ジン硝酸塩（五６１＞の溶液を７時間加熱還流する。こ
の混合物を真空下で蒸発乾固し、そして粘稠な残留物を
エーテルで摩砕する。−過したのち沈殿を酢酸エチル／
メタノールから２回再結晶すると生成物２−６ ｆ （
４２１１，ｍ、ｐ。 １８８＠）が固体分として得られる。 元素分析（０１７！１１７Ｎ５０・ＨＮｏ、、として）
Ｃ慢 ＨＩ Ｎ− 計算ＩＩＩ ５９．４４ ＆！＄０ １４３７冥欄
値： ５９６９ ＆！＄２ １４４９実施例 ｓ８ ２’−（Ｎ−メチルチオカルバ建ル）スピロ〔ベンゾフ
ラン−２（５）り、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕無
水ベンゼン（１８ｍｇ）中スピロ（Ｊンゾフラン−２Ｃ
５Ｈ） 、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン）（５，Ｏ
ｔ）の攪拌溶液に無水ベンゼｙ（１０ｍ）中のメチルイ
ソチオシアネート（五１ｆ）を加える。 １時間後に生成物は分離しはじめる。この混合物を一夜
攪拌し、セしてヘキサン（１ａｍ）で希釈する。生成物
を一過し、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥すゐと固体分
が得られる。この固体分をにンゼンから２回再結晶する
と生成物五〇ｆ（４６−１ｍ、ｐ、１６５〜１４６＠）
が固体分として得られる。 元素分析（ｃ１６ＨＢＩＮ７ｏｓとして）Ｃ哄 Ｈ嚢
Ｎ悌 計算（ｌｉｔ ６９．６４ ５．８５ ９．０３與測
値ｔ ６９．７４ ＆８５ ８．７９実施例 ５９ ’ｚ’ −（Ｎｅ”−ジメチルチオカルノ〈建ル）スピ
ロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソ
キノリン〕沃化水素酸塩 エタノール（＊、ｓ−）およびメタノール（１０〇−）
中２’−（Ｎ−メチルチオカルノ（Ｚル）スピロ［に／
シフランー２（ｉ５Ｈ）、４’（２’１（）−インキノ
リン］ （５，９？ ’）およびヨードメタン（４，１
ｆ）の溶液を一夜加熱還流する。溶媒を除去すると固体
分（ＥＬｌｆ ）が得られる。この固体分（ｔｏｔ＞を
酢酸エチル／メＩノールから再結晶すると生成物０．６
ｆＣ４０１に、Ｉｎｓｐｍ１８１〜１８２・）が結晶と
して得られる。 元素分析（Ｃ１９Ｉ（、ＱＮ２０Ｂ・ＥＸとして）計算
値１５α４４ ４６８ １９ １！１１１１！ ５α５４ ４．４８ ｉ８集總例
４０ ２′−アイノスビロ〔ベンゾフラン−２（！ＳＲ） 、
４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩 氷酢酸（３０ｍｇ）および水（１２ｍｇ）中スピロ（ベ
ンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリ
ン） （７，ｏ ｔ ）の攪拌溶液に窒素下０〜５”で
水（１８ｍ）中皿硝酸ナトリウム（４１Ｆ）の溶液を満
願する。添加児了徒この混合物を室温で１時間攪拌する
。その混合物を水（６０ｍｇ）で希釈し、傾斜して分離
し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水（３回）およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。その溶液を一過し、そして濃
縮すると中間体であるニトロソ化合物が油状物（７，Ｉ
Ｆ ）として得られる。この油状物を氷酢酸（８０ｍ
）Ｋ溶解し、そして温度を１５〜２０・で保持しながら
窒素下で酢酸／水（１１１゜１００ｍｇ）中皿鉛末（７
，＊ ｆ ）の攪拌され九溶液に徐々に満願する。添加
完了後この混合物を室温で１時間半攪拌する。つぎにそ
の混合物を一過し、そして亜鉛および無機塩をＩＮｔＪ
［酸で洗浄する。Ｆ液を６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩
基性にし、そしてエーテルで抽出する。合したエーテル
抽出液を水（２回）で洗浄し、そして無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。この溶液を濾過し、そして濃縮する
と油状物が得らね、それをエーテルに溶解し、セして化
成物の塩酸塩（４１ｔ、８０１１） Ｋ蜜換する。この
塩を酢酸エチル／メタノールから４回再結晶すると針状
晶（ｍ、ｐ、１９８〜１９９・）が得られる。 元素分析ＣＣ１４Ｈ１６Ｎ２０−ＨＣｌとして）計算値
１ ４＆５４ ５．９３ ９．７０ １２．２８実測＊
Ｉ ６１２５ ５．９１ ９．７５ １２．０９実
施例 ４１ １−シアノメチルスピロ〔ベンゾフラン−２Ｃ５Ｈ）、
４’Ｃ２’Ｈ）−イソキノリン〕無水ジメチルホルムア
ミドにスピロ〔ベンゾフラン−２（ＡＨ）、４’（２’
Ｅ）−イソキノリ／）（１１，Ｏｆ）、訳酸水素ナトリ
ウム（８，４ｔ ）シよびりｗｅアセトニトリル（Ｌｅ
Ｆ）を加え、その混合物ｔ７０＠に４時間加熱する。ジ
メチルホルムアンドを蒸発させると油状物が得られ、そ
れを水（３００ｍ）とともに１５分間攪拌し、つぎにエ
ーテル／ジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を水（
２回）シよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、つぎに
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。一過したのち溶媒
を蒸発させると油状物が得られ、それは石油エーテル／
エーテルで摩砕すると固化して生成物１（Ｌ６ｆ（８５
−）を灰白色の固体分として与える。分析のために社試
料をヘキサン／ア竜トンから２回再結晶すると小板状晶
が得られる。 元素分析（０１８−６Ｎ２０として） 計算値＋ ７ＥＬ２Ｓ ５．８４ １α１４実測値
１ ７８．１６ ５．８５ １α１７実施例 ４２ ２’−（２−アイノエチル）スピロ〔ベンゾフラン−２
（ＡＨ）、４’（２’）（）−イソキノリンフジ塩酸塩
無水テトラヒドロフラン（１００ｍ）中水素化アルイニ
ウムリチウム（５，３Ｆ）の０１で攪拌された懸濁物に
無水テトラヒトミフラン（５０ｍ）中２′−シアノメチ
ルスピロ〔ベンゾフラン−２（６旦） 、 ４’ （２
’Ｈ）−イソキノリン”：ＪＣ９５ｔ＞の溶液を加える
。この混合物を５時間加熱還流すゐ、その混合物を水浴
で冷却し、無水エーテル（５Ｑ Ｑｍ）で希釈し、飽和
塩化アンモニウム溶液（４０ｍ）を１時間かけて少量ず
つ加える。 有機層を集取し、水（２回）で洗浄し、そして無水硫酸
！ダネシウＡ上で乾燥する。濾過したのち溶媒を蒸発さ
せ為と油状物（７，５？ ）が得られる。この油状物（
＆７ ｆ ’）をエーテルに溶解し、モしてジ塩酸塩に
変換する。その物質をメメノール／ア竜トン／エーテル
から２回再結晶すると生成物五Ｏｔ （６７，５％、ｍ
、ｐ、１５８°（分解）〕が固体分として得られる。 元素分析（Ｃ１ａＨｚｏＮ４０、’２ＨｇｔＬと（して
）ＣＩＩＩＥｍｌ Ｎｍｌ 計算値ｌ６ｔ１９ ｉ８ ７．９５ 実測値！ ６１．５５ １６ ７．６Ｎ実施例 ４３ ２’−（２−グアニジノエチル）スピロ〔にンゾフラン
−２（５Ｈ） 、 ４’ （２’）り一イソキノリン〕
へＺ硫酸塩 エタノール（１５ｗｔ）中２’−（２−アｔノエチル）
スピロ〔インシフラン−２（５Ｈ） 、４’（２’Ｈ）
−イソキノリン）（＆６Ｆ）の溶液に水（２５ｍｇ）中
２−メチル−２−チオプンイド尿素硫酸塩（ｔ８Ｆ）の
溶液を加える。２０時間還流下（１１０°）で攪拌した
のちその混合物を冷却し、そしてエーテル（１００ｍ）
で希釈する。得られた沈殿を集取し、エーテルで洗浄し
、そして乾燥すると生成物Ｃ４，０ｆ、８Ｓｆｌｓ）が
得られる。メタノール／エーテルから再結晶すると分析
用試料（ｍ、ｐ、２３４〜２５９’（分解）〕が灰白色
固体分として得られる。 元素分析（Ｃ１ｔＨ２ｚＮ４０−いａ２ｓｏ４として）
計算値１ ６１４４ ４２４ １５．０８実測ＩＩＩ
６α９６ ４１６ １４．９６実施例 ４４ ６−りＯロー２’−−／ロビオニルスヒａ （ベンゾ７
ランー２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕ジ
ノロロメＩン（５０ｗ１）中６−りａロスピ誼〔ベンゾ
フラン−２（！ＩＨ）、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリ
ン（＆Ｏｆ）の冷却溶液にシタ四ロメメン（２〇−）中
のプロピオニルクロリド（２，５ｆ ）を徐徐に満願す
る。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、水（
２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。Ｆ遍したのち溶媒
を除去すると油状物が得られ、それをヘキサン／エーテ
ルで摩砕すると生成物Ｃ６６ｔ、 ９２９Ｋ）が白色固
体金として得られる。分析用試料をヘキサンから再結晶
すると白色固体金（ｍ、ｐ、１０６〜１０７°）が得ら
れる。 元素分析（Ｃ，？Ｈ，ＢｃｔＮｏ２として）計算値＋
６９．６１ ５，５４ ４．２７実測値： ６９．
５７ ５．６１ ４．６８実施例 ４５ ６−／ロローｚ／−フロビルスピロ〔ベンゾフラン−２
（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕塩酸塩テト
ラヒドロフラン（１００ｍｇ）中水紫化アル（ニウムリ
チウム（１４Ｆ）の還流している５ｉｌｉｌ物にテトラ
ヒドロ７ラン（５０ｄ）中の６−クロロ−２７−フロピ
オニルスピロ〔ベンゾフラン−２（５Ｈ） 、 ４’（
２’Ｈ）−イソキノリン〕（＆１ｔ）を徐ｈｙｃ満願す
る。この反応混合物を４時間加熱還流し、冷却し、そし
て飽和塩化アンモニウム溶ｆｌＥ（１００ｍ）の満願に
よシ反応を止める。その混合物を一過し、エーテルで希
釈し、水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過し
たＯち溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテ
ルに溶解し、そして生成物の塩酸塩（４０Ｆ、９０１１
）Ｋｍ換する。その塩を酢酸エチル／メタノールから再
結晶すると分析用試料が白色固体金（ｍ、ｐ、２２７〜
２２Ｂ” （分解）〕として得られる。 元素分析（ｃｌ ９Ｈ２ｏＣ１ＮＯ−ＴＩＣｌとして）
ｃｍ Ｈ％ ）ｉｆ！ 計算値！ ６５．１５ １４ ４００実欄値寞 ６５
．５７ ４０６ ４９８′実施例 ４６ ６−ハｌ”−２’−（２−Ｎ、Ｎ−ジェチルアζノエチ
ル）スピロ〔（ンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリンフジ塩酸塩 ｎ−ブタノール中６−タｔＩｏスピロ〔ベンゾフラン−
２（３Ｈ）、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン） （５
，ｔｔ）、２−ジエチルアミノエチルクロリド（５，１
２）、炭酸カリウム（８，Ｑｆ）および沃化カリウムの
結晶数個の混合物を４時間加熱還流すも溶媒を除去する
と油状物が得られ、それを水（６００ｓｄ）中で攪拌し
、そしてエーテルで抽出する。合し九エーテル抽出液を
水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そ
して無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。−過したのち
溶媒を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶
解し、そしてそのり塩酸塩に費換する。この塩を酢酸エ
チル／メタノールから２回再結晶すると生成物５．７
ｔ ［６７６４１ｍ、ｐ、 １８８〜１９０°（分解）
〕が白色固体分として得られる。 元素分析＜ ｃ２２Ｈ２ｙｃｚＮｊｏ会２ＨＯＡとして
）（１７＊ Ｈ５Ｉ ＮｌＧ 計算値１ ５９．５５ ４５９ ６．５１実橢値１ ５
９．４７ ４５５ ６．２０実施例 ４７ ６−りａｎ−７−（５−ビイリジノゾａビル）スピロ〔
インシフラン−２（ＳＲ）、 ４’（２’：Ｅｉ）−イ
ソ命ノリン〕ジ塩酸塩 ｎ−プメノール（７５ｍ）中６−クロロスピロ〔ベンゾ
７ランー２（Ｈ）、４’（２’Ｈ）−インキノリン）（
ｔｓｒ）、５−ビにνジノプロビルクロリド（１８ｆ）
および炭酸カリウム（ＩＣ１）の混合物を３．５時間加
熱還流する。溶媒を除去すると油状物が得られ、それを
水（５００−）中で攪拌し、つぎにエーテルで抽出する
。合した有機相を水（２回）および飽和塩化す）１７ウ
ム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。濾過したのち溶媒を除去すると油状物が得られ、
それをエーテルに溶解し、そして生成物のり塩酸塩（８
，７Ｆ、７７５Ｇ） Ｋ蜜換する。 この塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶すると
分析用試料が白色固体分（：１ｌ−１）−２２０〜２２
２°（分解）〕として得られる。 元素分析（ｃ２４ａ２ｐｃｔＮ２ｏ ２ＨＣ１として）
計算値＋ ６１５４ ６．６５ ５．９６実測［！
６’１．Ｏ５６，４５５，８５実施例４７の操作にお
いて３−ピロリジップ■ぜルクロリドを使用することに
よシ、６−り！１ｏ−２’−Ｃ５−ピロリジノプロビル
）スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）
イソキノリン〕が製造できる。 爽絢例 ４８ ６−クロロ−２’−（Ｎ−メチルチオカルパイル）スピ
讃〔ベンゾ７ランー２Ｃ３Ｈ） 、 ４’ （２’Ｈ）
−イソキノリン〕 無水にンゼン（５０１’）中６−りａ■スヒａ〔にンゾ
フラン−２（３Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕
（１α４Ｆ）０攪拌溶液にベンゼン（２５ｍｇ）中のメ
チルインチオシアネート（５，６ｆ）を除徐に満願する
。１時間後に生成物は分離し始めゐ、この反応搗舎物を
周囲温度で１夜攪拌し、ヘキサン（，６０＋ｇ）で希釈
し、冷却し、そして−遥すると生成物（１２，６Ｆ、９
６１１）が固体分として得られゐ。分析用試料をベンゼ
ンから再結晶すると白色固体分（！１．１）、１９５〜
１９６＠）が得られる。 元素分析ＣＣＩ＠Ｈ，７Ｃｍ２０Ｂとして）実測値！
４１５ ４．８８ ａｏ？実施例 ４９ ６−／１２＊−２’−（Ｎ、８−ジメチルチオカルバは
ル）スピー〔インシフラン−２（ＩＨ）、４’（２’Ｈ
）−イソキノリン〕塩酸塩 メタノール（１５０ｍ）およびエタノール（１００！ｌ
１ｌ）中６−り０ロー２’−（Ｎ−メチルチオカルバｉ
ル〕スピロ〔ベンゾ７ランー２（５Ｈ） 、４’（２’
Ｈ）−イソキノリン）（１２，ｏｒ）および舊−ドメタ
ン（７，４ｆ ）の溶液を４時間加熱還流すゐ、真９下
で溶媒を除去すると固体外が得られ、それをエーテルで
摩砕すると生成物（１＆４ｆ、９９１ｊｉ）が固体外と
して得られる０分析用試料を酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶すると白色固体外［ｍ、ｐ、１ａ１〜１８２°
（分解）〕が得られる。 元素分析（Ｃ１？Ｈ１ｙｃＪ！Ｎ２０ａ ＨＩとして）
計算値！ ４６８８ ４．１４ ５７６実−値！
４６Ｊ６ ４０１ ５．５７’！ｌ［ｉ例 ５０ ６−クロロ−２７−［Ｎ／−メチル−Ｎ−（５−ジメチ
ルアミノプロピル）８１１ア電ジノスピロ〔ベンゾフラ
ン−２（３）り、４’（２’Ｈ）−インキノリン］沃化
水素酸塩 無水エタノール（１００ｍ）中６−クロロ−２′−（１
；Ｔ、Ｂ−ジメチルチオカルバ（ル）子ピロトンシアラ
ン−２（３Ｈ）、 ４’（２’）り一イソキノリン〕（
８，Ｏｆ ）の攪拌された懸濁物にエタノール（２０ｍ
）中の３−ジメチルアイノブ訪ピルア建ン（ｉｆｆ）を
満願する。冷却したのちこの反応混合物を真空下で濃縮
するとガム状の固体外が得られ、それを酢酸エチル／メ
タノールから再結晶すると生成物＜６．９ｔ、７８−）
が固体外として得られる。この生成物を酢酸エチル／メ
タノールから再結晶すると針状晶（ｍ、ｐ、 １９０〜
１９１・）が得られる。 元素分析（Ｃ２３Ｈ２９ＣｊＮ４ｏ・ＨＩとして）計算
値１ ５１０７ ５．５？ １ａ５６実測値！ ５
０．８８ ５．５６ １ａ２３実施例 ５１ ６−クロロ−２’−（Ｓ −Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプ
ロピル）スピロ〔にンゾフラン−２（５Ｈ）、４’（２
’Ｈ）−イソキノリン〕ジ塩酸塩 ｎ−プＩノール（３００ｇ１ｔ）中６−クロロスピロ［
ベンゾｙ ５ ｙ −２（５Ｈ）、４’（２’Ｈ）−イ
ソキノリン］（１４（１）、５−ジメチルアミノプロピ
ルクロリド（１４，３Ｆ）および戻酸カリウム（２５Ｆ
）０混合物を３５時間加熱還流する。溶媒を除去すゐと
油状物が得られ、それを水（６０（１ｍｇ）中で攪拌し
、そしてエーテルで抽出する１合した有機相を水（２回
）および飽和塩化ナトリウム溶液で沈降し、そして無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒を除
去すると油状物（５，Ｏｆ）が得られ、それをエーテル
に溶解し、そしてそのり塩酸塩（ａ８Ｆ、７５１に変換
する。この塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶
すると分析用試料（ｍ、ｐ、２３４〜２３５＠）が得ら
れる。 元素分析ｃｃ２１ｗ２．ｃｔＮ２ｏ ２Ｈｃｔとして）
計算値！ ５ａ、６８ １５５ ６．５２実測値！
Ｓ＆７６ ６．５４ ４４１実施例 ５２ ６−クロロ−２’−（５−Ｎ、Ｎ−ジメチルア建ノー２
−メチルプロピル）スピロ〔ベンゾフラン−２（３Ｈ）
、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン〕ジ蓚酸塩ｎ−プ
！ノール（１００ｍ）中６−クロロスピロ［にンゾ７ラ
ン−２（５１１） 、 ４’（２’Ｈ）−イソキノリン
］５．Ｏｆ、墨−ジメチルア（ノー２−メチルプロピル
クロリド（Ｓ、Ｏｆ）および炭酸カリウム（７，Ｏｆ
） ０混金物を４５時間加熱還流すゐ、溶媒を除去する
と油状物が得られ、それを水（４００ｍ）中で攪拌し、
そしてエーテルで抽出する０合した有機相を水（２回）
および飽和塩化ナトリウム溶液で沈降し、そして無水５
ＩＬａ＆マグネシウム上で乾燥する。濾過したのち溶媒
を除去すると油状物が得られ、それをエーテルに溶解し
、そして生成物のジ蓚酸塩Ｃ７，４ｆ、７５Ｓ）に質換
する。この塩を酢酸エチル／メタノールから２回再結晶
すると分析用試料が白色固体分（ｍ、ｐ、１９０〜１９
１＠）として得られる。 元素分析（Ｃ２２Ｈ２７Ｃ１Ｎ２０・２（Ｃ’０２Ｈ）
２として）ｆｉｌｍ Ｉ ５６６７ ５．６７ ５．
０９実測値！ ５ｉ０ ５．９０ ４．６２第１頁の
続き ２１１００ ３０７１００ ） ０発 明 者 ラリ−ディビス アメリカ合衆国ニューシャーシ ー州０８８５７サージヤンツビル・ ピー・オー・ボックス１２９ ０発 明 者 ジョゼフ・トーマス・クラインアメリカ
合衆国ニューシャーシ ー州０８８０７ブリツジウオーター ・ヴアンダーヴイーアロード３１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 （ただし式中、Ｙは水素またはメトキシであシ、Ｘは水
素またはハ冨ゲンであり、Ｒは水素、低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級ア
ルキル、シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル
。 ξ覧。。％０ＯＯＦＩ （ただし式中、１１は低級アル
キルｔた社フェニルである） 、０００００Ｒ２（友〔
ただし式中、Ｒｉは水素また社低級アルキルであ、り、
ｍａｏまたは１であシ、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立
して水素または低級アルキルであるか、またはＲ４シよ
びＲ５はそれらが結合してい為窒素黒子と一緒になって
式ＭＪＯＨ２）ｎ（ただし式中、ｎはＯｌた社１である
）の基を形成する〕、（。ヨ２ ）ｐＩＨＯＭＨ２（た
だし式中、ｐは２である）％（ＯＨ２）、ＯＮ（九だし
式中、ｑだし式中ｔＲ’ａ低級アルキルであシ、そして
１は（ＯＨ２）ｒｌｉＲ４ＲＩ （ただし式中、Ｒ４お
よびＲ５は上記に定義されたと１？６であシ、そしてｒ
は２ｔたは３である）である〕である）の化合物、それ
らの互変異性体、幾何異性体および光学的対掌体または
Ｒがシクロアルキルカルボニル−低級アルカノイル、
ｏｃｏ−、０ＯＯＲ１（ただし式中、Ｈｌは上記のとお
シである）、中、Ｒ４は上記のとおｐである）以外の基
である場合にはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２） Ｒが水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルまたはシクロアルキル低級アルキルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 Ｓ） Ｒがシクロアルキルカルボニルまたは低級アル
カノイルである特許請求の範囲第１項記載の化合物０ ４） Ｒが０ＯＯＲ１（ただし式中、１１は低級アル
キルまたはフェニルである）ｔたは０ＯＯＯＯＲ２（た
だし式中、Ｒ２は低級アルキルである）であるた紘メト
キシである）である特許請求の範囲たはメトキシである
）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７） Ｒがζ’Ｌｃｏ−である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １３） ＲがｏｏＨ２−である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ？） ＲがＮｏである特許請求の範囲ｊｆ！１項記載
の化合物。 １０）ＲがＭＢ２である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 １１）Ｒが■である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 １２） Ｒカ０Ｈ２０Ｒ５Ｈ（ＯＨ２）！、１ＮＲ４
Ｒ５（７’ｊ タｌ、 式中、Ｒ１は水素または低級ア
ルキルであシ、ｍはＯｆたヰ１であシ Ｒ４およびＢＳ
はそれぞれ独立して水素また紘低級アルキルであるか、
またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素原子
上−緒罠なって式Ｍ′３ＪＯＨ２）。（ただし式中、ｎ
は０または１である）の基を形成する〕である特許請求
の範囲第１項記載の化合物・譬Ｈ １３）Ｒが（ＯＨ２）ｐＮＨＯＮＨ２（ただし式中、ｐ
は２である）である特許請求の範囲第１項記載の化１４
）ＲがδＮＨＲ８（ただし式中％Ｒ７ｈ水素または低級
アルキルであシ、そしてＢ８１ｉ水素または（ＯＨ２）
ｒＮＲ４Ｒ１（ただし式中、Ｒ４およびＲ５社それぞれ
独立して水素また線低級アルキルであるか、またはＲ４
およびＲ５はそれらが結合している窒８原子と一緒にな
って式’ＪｙＣＨ２）。 （ただし式中、ｎは０または１である）の基を形成し、
そしてｒは２または３である〕である）である特許請求
の範囲第１項記載の化合物、・ １５）゛・ＲがＣ０Ｈ２）＋１ＯＮＣただし式中、ｑは
Ｏｌたは１である）である特許請求の範囲第１項記載は
低級アルキルである）である特許請求の範囲Ｗｃ１項記
載の化合物・ １７）式 （ただし式中、Ｒは低級アルキルまたはベンジルであり
ＳＸ＃′ｉ、水Ｘまたはハロゲンであシ、Ｙｄ水累また
はメトキシである）の化合物。 １８）ｘが塩素または弗素である特許請求の範囲第１７
項記載の化合物。 １９）薬学的に許容しうる担体とともに特許請求の範囲
第１〜１６項記載の化合物またはその治療上許賽しうる
塩を活性成分として含有す、る薬学的組成物・ ２０）医薬として使用するための特許請求の範囲第１〜
１６項記載の化合物。 ２１）式 （ただし式中、Ｙは水素また株メトキシであシ、Ｘは水
素またはハロゲンであり、ｘは水素１低級アルキル、低
級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル低級ア
ルキル、シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル
、ＤＯＯ，ｓ ０ＯＯＲ’ （タタシ式中、Ｒ’ Ｂ
低Ｗｋ ７ ルＩＯＨ キシである）、Ｈａ２、Ｎ０１ＯＮＨ２，０Ｈ２０Ｒ’
Ｈ（ＯＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５〔ただし式中、１５は水素ま
たは低級アルキルであシ、ｗｈａｔたは１であシ、Ｒ４
およびＲ５はそれぞれ独立して水Ｘまたは低級アルキル
であるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結だし式中
、Ｒ７は低級アルキルであシ、そしてＨａは（ＯＨ２）
ｒＮＲ’Ｒｓ（ｆｔ−ｆｅ Ｌ 式’Ｐ、Ｒ’オ！ヒＲ
５は上記に定義されたとおシであり、そしてｒは２また
は５である）である〕である）のイし合物、それらの互
変異性体、幾何異性体および光学的対掌体ｉたはＲがシ
クロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、ヘー 、
ＱＱＱＲｌ（ただし式中Ｒ１は上記のとおシである）、
０００００Ｒ２（ただし式中Ｒ２は上記のとおシでのと
おりである）％ＮＯ％（ＯＨ２）（１’Ｎ （ただし式
中、ｑは０である）および０ＮＨＲ４（ただし弐゛中、
Ｒ６Ｂ上記のとおりである）以外の基である場合にはそ
れらの薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するにあたり
、 ａ）式主 ！ （ただし式中、ＸおよびＹは前記に定義されたとおυで
あシ、そしてＲは低級アルキルまたはベンジルである）
の化合物を塩基の存在下で積比して式ｌ （ただし式中、Ｒは低級アルキルまたＬべ／ジルである
）の化合物を得、 ｂ）場合によシ式ｉ（ただし式中％ＸおよびＹｌｉ上記
に定義されたとおりであ夛、ナしてＲは低級アルキルま
たはベンジルである）の化合物を低級アルキルハロホル
メートまたはフェニルハロホルメートと反応させて武５
（ただし式中、Ｒはアルコキシカルボニルまたはフェノ
キシカルボニルである）の化合物を得。 Ｃ）場合によ）式Σ（ただし式中、Ｒはアルコキシカル
ボニルまたはフェノキシカルボニルである）の化合物音
加水分解して式５（ただし式中、Ｒは水素である）の化
合物ｔ−得、である）の化合−をハロゲン化シアンで処
理して式５（ただし式中、Ｒはシアンである）の化合物
を得、そして得られた化合物をヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させて式５（ただし式中、Ｒは−ｅＨＯＨであ
る）の化合物を得、ｅ）場合によシ式５（ただし式中％
Ｒは水素である）の化合物をアルカリ金属亜硝酸塩でニ
トロン化して式５（ただし式中、Ｒは−Ｎ。 である）の化合物を得、 ｆ）場合によシ式５（ただし式中、Ｒは−Ｎ。 である）の化合物を金属を用いて還元して式５（ただし
式中、Ｒは−ＮＨ２である）の化合物を得、 ｇ）場合により式５（ただし式中、Ｒは水素である）の
化合物をアルキルオキサリルハライドと縮合させて式Σ
〔ただし式中、Ｒは基♀−ｇ −ｃ −０ＲＩＱ （ただし式中、Ｒ１０は低級アル
キルである）である〕の化合物を得、 ｈ）場合により、式互（九だし式中、Ｒは水曾 累である）の化合物を弐Ｒ’−０−Ｈａｔ（ただし、式
シである）または乃であり、そしてＨａｔｉｉ塩素を九
は臭素である〕のアシルノ・ライドと曾 縮合させて式互〔ただし式中、Ｒは−Ｃ−Ｒ？（ただし
式中、Ｒ９は前記に定義されたとおりである）である〕
の化合物を得、 １）場合により式Σ〔ただし式中、Ｒは基−３−１９（
７’ｃだし式中、Ｒ９は前記に定義されたとお夛である
）である〕の化合物を還元して式５（ただし式中％Ｒは
−Ｃ！Ｈ２Ｒ？である）の化合物を得ｔ ｊ）場合により式中（ただし式中、Ｒは水素である）の
化合物を式Ｈａｔ−ＯＨＲＩ １Ｑ）ｊＩＬ−ＣＲ１５
Ｈ１４Ｑアルケ二Ａ、 ／％ライドまたは式Ｈａｔ−Ｏ
ＨＲ１１ｏｌ−ａＲ１５（ただし式中、Ｒ１１，１１１
２％Ｒ１’およびＲ１４は低級アルキルである）のアル
キニルノーライドと反応させてそれぞれ式ｌ（ただし式
中、Ｒは−ＣＨＲ１’ ＣＲ１２−ＣＲ１１ｓＲ１’
オｊ （Ｊ −ｃＨｕ１１０＝ＯＲ１！ｌ テある）の
化合物を得、 ｋ）場合によシ式１（ただし式中％Ｒは水素である）の
化合物を式ＨａＡＯＨ２０Ｒ３Ｈ（ＯＨ２）ｍＮＲ’Ｒ
５（ただし式中、Ｒ５，Ｒ４、およびＲ５は低級アルキ
ルでおるかまた（ｄ、 Ｒ４およびＨ５ｉそれらが結合
している窒業原子と一緒になって弐Ｎ、ＪＧｔ２）ｎ（
ただし式中、Ｌｆｉは０または１である）の基を形成し
、 Ｈａｔは塩素また杖臭累であり一そしてｍＦｉｏま
たは１である〕のアンノアルキルハライドと反応させて
式ｉ（ただし式中、Ｒは基−０町ＯＲふＨ（０１２）工
ＮＲ４Ｒ５である）の化合物を得、 １）場合により式互〔ただし式中、Ｒは−ｃａ２ｏＲ５
ａ（ａａ２）］ｌ［１ＮｕＱｔ５ ＜： ＊ ｆｅ シ
式中、Ｒ５％Ｒ４％Ｒ５は低級アルキルであり、そして
ｍｕｏまたＦｉｌである）である〕の化合物を２．２．
２− ）リクロロエチルクロロホルメートで処理し、つ
いでそのようにして生成した中間体を金属で処理するこ
とＫよ〕脱アルキル化して式Σ（ただし式中、Ｒは−ｃ
Ｈ２０Ｒ５Ｈ（ＣＨ２）ｍＮＨＲ’ テｈる）の化合物
を得− ｍ）場合〈よシ式Σ（ただし式中、Ｒは水嵩である）の
化合物を３．５−ジメチルピラゾールカルボ中サイジン
ニトレートと反応させてシＨ 式５（ただし式中、Ｒは一〇−ＮＨ２である）の化合物
を得、 ｎ）場合によシ式ｉ（ただし式中、Ｒは水嵩である）の
化合物を式Ｈａｔ（ＯＨ２）ｎＯＮ （ｆｃだし式中、
ＨａＡは臭素または塩素であシ、そしてｎは整数１〜６
である）のシアノアルキルと反応させて式１（ただし式
中、Ｒは（ＯＨ２）ｎＣＮである）の化合物を得、そし
てそのようにして得られ良化合物をアルカリ金属アルカ
リ金属水素化物で還元して式５（ただし式中、Ｒは−（
ＯＨ２）ｎＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を得、０）場
合により式５〔ただし式中、Ｒは−（ＯＨ２）ｎＯＨ２
Ｎｆ１２（ただし式中、ｎは整数１〜６である）である
】の化合物を２−メチル−２−チオプソイドｍｇｍｍ塩
と反応させて式１（ただし式中、Ｒ紘−（ＯＨ２）ｎＯ
ＪＮＨ−０−ＮＨ２である）の化合物を得、 ｐ）場合によす式５（ただし式中、ｒｔｈ水素である）
の化合物をアルキルイソチオシアネートとａ−＆させて
Ｎ−アルキルチオ力ルバンル篩導体に変換し、そしてそ
のようにして止紐アルキルである）である〕の化合物を
得、ある）である〕の化合物を弐Ｈ２Ｍ（ＯＨ２）ｒＮ
Ｒ４Ｒ５（ただし式中、Ｒ４およびＲ５拡低級アルキル
であり、そしてｒは整数１〜５である）のジアルキルア
イノアルキルアぜンと反応させてＲ５（えよいや１、ゆ
−ｇ−０゜ヨ２３１８．４□５（ただし式中、Ｒ４，Ｒ
”およびｒは前Ｗｃ２に尾義されたとおりであシ、そし
てＲ７は低級アルキルである）である〕の化合物を得る
ことがら成る前記の式を有する化合物の製造法。 ２２）式スの化合物がアルカリ金属水素化物の存在下で
環化される特許請求の範囲８１４２１項記載の方法− ２３）上記のアルカリ金属水嵩化物が水嵩イしナトリウ
ムである特許請求Ｏ範り第２２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/290,987 US4374137A (en) | 1981-08-07 | 1981-08-07 | Spiro[benzofuranisoquinoline]s and their use as pharmaceuticals |
| US290987 | 1981-08-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838286A true JPS5838286A (ja) | 1983-03-05 |
Family
ID=23118351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57136426A Pending JPS5838286A (ja) | 1981-08-07 | 1982-08-06 | スピロ〔ベンゾフラン−２（３ｈ），４′（２′ｈ）−イソキノリン〕化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4374137A (ja) |
| EP (1) | EP0071919A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5838286A (ja) |
| CA (1) | CA1197851A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01255507A (ja) * | 1988-04-06 | 1989-10-12 | Fujita Corp | 長スパンスラブ用プレストレス導入半プレキヤストコンクリート部材の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962259A (en) * | 1973-12-12 | 1976-06-08 | American Hoechst Corporation | 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran]s and derivatives thereof |
| US4166119A (en) * | 1978-04-14 | 1979-08-28 | American Hoechst Corporation | Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines |
| US4166120A (en) * | 1978-04-14 | 1979-08-28 | American Hoechst Corporation | Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines |
| FR2498603A1 (fr) * | 1981-01-29 | 1982-07-30 | Delalande Sa | Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1981
- 1981-08-07 US US06/290,987 patent/US4374137A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-31 EP EP82106930A patent/EP0071919A3/en not_active Withdrawn
- 1982-08-06 JP JP57136426A patent/JPS5838286A/ja active Pending
- 1982-08-06 CA CA000408853A patent/CA1197851A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01255507A (ja) * | 1988-04-06 | 1989-10-12 | Fujita Corp | 長スパンスラブ用プレストレス導入半プレキヤストコンクリート部材の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0071919A3 (en) | 1983-08-24 |
| US4374137A (en) | 1983-02-15 |
| CA1197851A (en) | 1985-12-10 |
| EP0071919A2 (en) | 1983-02-16 |
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