JPS5829796A - ガングリオシド誘導体およびその製造法 - Google Patents
ガングリオシド誘導体およびその製造法Info
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- JPS5829796A JPS5829796A JP57136204A JP13620482A JPS5829796A JP S5829796 A JPS5829796 A JP S5829796A JP 57136204 A JP57136204 A JP 57136204A JP 13620482 A JP13620482 A JP 13620482A JP S5829796 A JPS5829796 A JP S5829796A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はガングリオシドの分子内エステル誘導体の製造
方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発
明に係る医薬組成物は、神経系に何らかの損傷を与える
疾患や事故に起因する神経系統の疾病を治療するのに使
用される。
方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発
明に係る医薬組成物は、神経系に何らかの損傷を与える
疾患や事故に起因する神経系統の疾病を治療するのに使
用される。
ガングリオシドはグリコスフィンゴリピドの−ラクトー
スまたはグルコース部分および少なくとも１個のＮ−ア
セチルグルコサミンまたはＮ−ｚセチルガラクトサミン
部分を含んでいる。従って、ガングリオシドの一般的な
構造は次の一般式で表わすことができる： ここで、全ての部分はグリコシド結合によって結合して
いる。
スまたはグルコース部分および少なくとも１個のＮ−ア
セチルグルコサミンまたはＮ−ｚセチルガラクトサミン
部分を含んでいる。従って、ガングリオシドの一般的な
構造は次の一般式で表わすことができる： ここで、全ての部分はグリコシド結合によって結合して
いる。
多数のガンクリオシドが確認されており、それらは特に
神経組織、とりわけ脳組織に豊富にあることが知られて
いる。種々の研究の結果、ガングリオシド中の最も重要
なシアリン酸はＮ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＳＡ
）であり、Ｎ−グリコリルノイラミン酸はさほど重要で
ないことがゎがった。確認されている多数のガングリオ
シドの内、国際的な記号で標識された以下のガンクリオ
シドか、牛の脳組織から抽出されたガングリオシド混合
物中に多量存在することがゎがった：ＧＤ１ｂ（１６％
） ＮＡＳＡ ＮＡＳＡ ＮＡＳＡ ＡＮＡ ＧＤｌａ（４０％） β′ β β β Ｇａ１ｃｘ−３）ｃａ＋ＮＡｃＢ−＋）Ｇａｉ（１−４
）ｃ＋ｃ４１−１）Ｃｅｒココて、Ｇｌｃ ハクルコー
ス、 Ｇａ１ＮＡＣハＮ−７セチルガラクトサミン、Ｇ
ａｌはガラクトース、Ｃｅｒはセラミド、ＮＡＮＡはＮ
−アセチル−ノイラミン酸を表わし、（）中の％は牛の
脳組織から抽出されたガングリオシド混合物中の各ガン
グリオシドの含有量を表わす。
神経組織、とりわけ脳組織に豊富にあることが知られて
いる。種々の研究の結果、ガングリオシド中の最も重要
なシアリン酸はＮ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＳＡ
）であり、Ｎ−グリコリルノイラミン酸はさほど重要で
ないことがゎがった。確認されている多数のガングリオ
シドの内、国際的な記号で標識された以下のガンクリオ
シドか、牛の脳組織から抽出されたガングリオシド混合
物中に多量存在することがゎがった：ＧＤ１ｂ（１６％
） ＮＡＳＡ ＮＡＳＡ ＮＡＳＡ ＡＮＡ ＧＤｌａ（４０％） β′ β β β Ｇａ１ｃｘ−３）ｃａ＋ＮＡｃＢ−＋）Ｇａｉ（１−４
）ｃ＋ｃ４１−１）Ｃｅｒココて、Ｇｌｃ ハクルコー
ス、 Ｇａ１ＮＡＣハＮ−７セチルガラクトサミン、Ｇ
ａｌはガラクトース、Ｃｅｒはセラミド、ＮＡＮＡはＮ
−アセチル−ノイラミン酸を表わし、（）中の％は牛の
脳組織から抽出されたガングリオシド混合物中の各ガン
グリオシドの含有量を表わす。
゛ ガングリオシドが神経系で重要な役割を果してい
ることはよく知られており、また最近、ガンクリオシド
が中枢神経系の病変および末梢神経系の疾病の治療に有
用であることが報告された（Ａｃｔａｐｓｙｃｈｉａｔ
、 ５ｃａｎｄ、、 ５５１０２．１９７７； Ｅｕｒ
。
ることはよく知られており、また最近、ガンクリオシド
が中枢神経系の病変および末梢神経系の疾病の治療に有
用であることが報告された（Ａｃｔａｐｓｙｃｈｉａｔ
、 ５ｃａｎｄ、、 ５５１０２．１９７７； Ｅｕｒ
。
Ｍｅｄ、 Ｐｈ’ｌＳ、、 １３ １ 、 ］ ９７７
； Ｒｉｃ、 Ｓｃｉ、 Ｆ、ｄｕｃ。
； Ｒｉｃ、 Ｓｃｉ、 Ｆ、ｄｕｃ。
Ｐｅｒｍ、 ９１１５ 、１９７８ ；Ａｄｖ、 Ｅｘ
ｐ、 Ｂｉｏｌ 、 ７１２７５ 、１９７６ ； Ｅ
ｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒ、Ｃｌ１ｎ、 Ｎｅｕｒｏ−ｐ
ｈｙｓｉｏ！ 、、 １９ ３５３ 、１９７９ ；
Ｍｉｎｃｒｖａ Ｍｅｄｉｃａ。
ｐ、 Ｂｉｏｌ 、 ７１２７５ 、１９７６ ； Ｅ
ｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒ、Ｃｌ１ｎ、 Ｎｅｕｒｏ−ｐ
ｈｙｓｉｏ！ 、、 １９ ３５３ 、１９７９ ；
Ｍｉｎｃｒｖａ Ｍｅｄｉｃａ。
６ｇ ３２７７．１９７８； Ｍｉｎｅｒｖａ Ｓｔ
ｏｍａｔ、、２７１７７．１ｇ７Ｂ；Ｍｅｄ、ｄｅｌ
Ｌ、ａｖｏｒｏ、６８ ２９６（１９７７）；Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓ、ｉ９７ ２３６，１９８０．。
ｏｍａｔ、、２７１７７．１ｇ７Ｂ；Ｍｅｄ、ｄｅｌ
Ｌ、ａｖｏｒｏ、６８ ２９６（１９７７）；Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓ、ｉ９７ ２３６，１９８０．。
ガングリオシドの治癒作用は、主として神経組織におけ
る成長現象を刺激すること、および神経刺激伝達に関連
する膜酵素、例えば酵素（Ｎ辻。
る成長現象を刺激すること、および神経刺激伝達に関連
する膜酵素、例えば酵素（Ｎ辻。
Ｋ＋）ＡＴＰアーゼを活性化することにあると考えられ
ている（ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、、 １９７．２３６．
１９８０ＨＬｅｏｎら、Ｊ、ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
、、３７ ３５０゜１９８１ ）。
ている（ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ、、 １９７．２３６．
１９８０ＨＬｅｏｎら、Ｊ、ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
、、３７ ３５０゜１９８１ ）。
ガングリオシドで刺激された神経成長は、損傷を受けた
神経組織の治癒および再生を促進することになろう。
神経組織の治癒および再生を促進することになろう。
神経系の疾病を治療するに当たり、ガングリオシドより
効果の大きい化合物を見い出そうとする研究かなされて
来た。
効果の大きい化合物を見い出そうとする研究かなされて
来た。
本発明者らは、ガングリオシドのある種の誘導体が、神
経成長刺激において、および神経刺激伝達に関係してい
る膜酵素、例えば酵素（Ｎａ＋、 Ｋ” ）ＡＴＰアー
ゼを活性化する点に於て、ガングリオシドより活性が強
いことを見い出した。具体的には、ガングリオシドの分
子内エステル誘導体が神経系の疾病を治療するのに特に
有効であり、もとのガングリオシドより活性が強いこと
を見い出した。インビボおよびインビトロ実験の結果、
神経成長刺激において、そしてまた、神経伝達に関与し
ている（ Ｎａ＋、 Ｋ＋） Ａ Ｔ Ｐアーゼ膜酵素
を一活性化する点において、この分子内エステル誘導体
はもとのガンクリオシドよりも優れていることがわかっ
た。
経成長刺激において、および神経刺激伝達に関係してい
る膜酵素、例えば酵素（Ｎａ＋、 Ｋ” ）ＡＴＰアー
ゼを活性化する点に於て、ガングリオシドより活性が強
いことを見い出した。具体的には、ガングリオシドの分
子内エステル誘導体が神経系の疾病を治療するのに特に
有効であり、もとのガングリオシドより活性が強いこと
を見い出した。インビボおよびインビトロ実験の結果、
神経成長刺激において、そしてまた、神経伝達に関与し
ている（ Ｎａ＋、 Ｋ＋） Ａ Ｔ Ｐアーゼ膜酵素
を一活性化する点において、この分子内エステル誘導体
はもとのガンクリオシドよりも優れていることがわかっ
た。
これまでに、ガングリオシドの分子内エステル誘導体と
思われる極く僅かな物質が、極く少量、脳組織から分離
されている。ガングリオシドの分子内エステルは、シア
リン酸のカルボキシル基と一炭水化物部分の１つの炭水
化物または同じガングリオシド分子内のもう１つの隣接
するシアリン酸の水酸基との反応によって形成される（
Ｊ、 ｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓＵｒｙ、 ３４
、１３５１ 、１９８０． Ｂｕｌｌ。
思われる極く僅かな物質が、極く少量、脳組織から分離
されている。ガングリオシドの分子内エステルは、シア
リン酸のカルボキシル基と一炭水化物部分の１つの炭水
化物または同じガングリオシド分子内のもう１つの隣接
するシアリン酸の水酸基との反応によって形成される（
Ｊ、 ｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓＵｒｙ、 ３４
、１３５１ 、１９８０． Ｂｕｌｌ。
ｏｆ Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｍｅｄｉｃｉｒｘｅ、 ３゜１．７０．１９７８’）。
Ｍｅｄｉｃｉｒｘｅ、 ３゜１．７０．１９７８’）。
ガングリオシドの分子内エステル誘導体の構造は、例え
ば次の様に表わすことか出来るが、これは勿論１つの例
示ｌこ過きない。
ば次の様に表わすことか出来るが、これは勿論１つの例
示ｌこ過きない。
上記式〔丁〕において、シアリン酸部分のｋは１１また
はＯＨ、セラミド基中のＲ１はオレイン酸、ステアリン
酸またはリノール酸の様な脂肪酸を表わす。
はＯＨ、セラミド基中のＲ１はオレイン酸、ステアリン
酸またはリノール酸の様な脂肪酸を表わす。
式〔■〕のガングリオシド分子内エステル誘導体は、シ
アリン酸のカルボキシル基が炭水化物部分の１つ、具体
的にはガラクトースの水酸基とエステル結合しているも
のである。−この分子内ニス、デル結合が形成すると、
シアリン酸と炭水化物部分との間の通常のグリコシド結
合と一緒になって、通常５または６員環のラクトン環が
形成される。
アリン酸のカルボキシル基が炭水化物部分の１つ、具体
的にはガラクトースの水酸基とエステル結合しているも
のである。−この分子内ニス、デル結合が形成すると、
シアリン酸と炭水化物部分との間の通常のグリコシド結
合と一緒になって、通常５または６員環のラクトン環が
形成される。
これがガングリオシドの分子内エステル誘導体の構造の
特徴である。式〔■〕は例示的に示したものであり、シ
アリン酸のカルボキシル基が炭水化物部分の１つの水酸
基とエステル結合することによって５員環またはそれよ
り大きいその他のラクトン環が形成し得ることに注意す
べきである。
特徴である。式〔■〕は例示的に示したものであり、シ
アリン酸のカルボキシル基が炭水化物部分の１つの水酸
基とエステル結合することによって５員環またはそれよ
り大きいその他のラクトン環が形成し得ることに注意す
べきである。
既述、した様に、シアリン酸のカルボキシル基が、もと
のガングリオシドにおいてはそのシアリン酸がグリコシ
ド結合によって結合している隣接するシアリン酸とエス
テル結合した場合にも、ガングリオシドの分子内エステ
ル誘導体か形成される。
のガングリオシドにおいてはそのシアリン酸がグリコシ
ド結合によって結合している隣接するシアリン酸とエス
テル結合した場合にも、ガングリオシドの分子内エステ
ル誘導体か形成される。
この場合の構造は下式で表わすことができる：ＩＤ
ここでＲはシアリン酸部分にグリコシド結合している炭
水化物部分を表わす。
水化物部分を表わす。
もう１つのガングリオシド分子内エステル誘導体は下記
の式〔■〕で表わすことができる；２〔■〕 ここでＲ８は隣接するシアリン酸がエステル結合してい
る炭水化物部分を表わす。従って、式〔■〕は、シアリ
ン酸がそれに隣接するシアリン酸にエステル結合してお
り、そしてそれ自体は炭水化物部分にエステル結合して
いるガングリオシド分子内エステル誘導体を表わしてい
る。従って、一般に、炭水化物部分、少なくとも１個の
セラミドおよび少なくとも１個のシアリン酸部分から形
成されており、１個またはそれ以上のシアリン酸が炭水
化物部分にエステル結合しており、そして／または１個
またはそれ以上のシアリン酸が隣接するシアリン酸にエ
ステル結合しているガングリオシド分子内エステル誘導
体であって、上記した化合物の種々の類縁体を形成させ
ることができる。即ち、ガンクリオシドには多数の分子
内エステル誘導体か可能であって、前記したものはその
例示に過きない。
の式〔■〕で表わすことができる；２〔■〕 ここでＲ８は隣接するシアリン酸がエステル結合してい
る炭水化物部分を表わす。従って、式〔■〕は、シアリ
ン酸がそれに隣接するシアリン酸にエステル結合してお
り、そしてそれ自体は炭水化物部分にエステル結合して
いるガングリオシド分子内エステル誘導体を表わしてい
る。従って、一般に、炭水化物部分、少なくとも１個の
セラミドおよび少なくとも１個のシアリン酸部分から形
成されており、１個またはそれ以上のシアリン酸が炭水
化物部分にエステル結合しており、そして／または１個
またはそれ以上のシアリン酸が隣接するシアリン酸にエ
ステル結合しているガングリオシド分子内エステル誘導
体であって、上記した化合物の種々の類縁体を形成させ
ることができる。即ち、ガンクリオシドには多数の分子
内エステル誘導体か可能であって、前記したものはその
例示に過きない。
ガングリオシド分子内エステル誘導体の製造方法として
は、以下のものが知られている：１、ガングリオシドを
酢酸またはトリクロロ酢酸溶液中に入れて放置するだけ
で分子内エステルを生成せしめるもの（Ｓｐｈｉｎｇｏ
ｌｉｐｉｄｓ、 Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉ −ｐｉｄｏｓｅ
ｓ ａｎｄ Ａ１１ｉｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、 Ａ
ｄｖ、Ｅｘｐ。
は、以下のものが知られている：１、ガングリオシドを
酢酸またはトリクロロ酢酸溶液中に入れて放置するだけ
で分子内エステルを生成せしめるもの（Ｓｐｈｉｎｇｏ
ｌｉｐｉｄｓ、 Ｓｐｈｉｎｇｏｌｉ −ｐｉｄｏｓｅ
ｓ ａｎｄ Ａ１１ｉｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、 Ａ
ｄｖ、Ｅｘｐ。
１１３３．１９７７）。この方法によれば、ガングリオ
シドに対して非常に高い比率の酢酸を使用しなければな
らず、また、ガングリオシドを完全に変換することはで
きない。従って、最終的に精製工程が必要であり、これ
は通常イオン交換樹脂、例えばセファデックスを用いて
行なわれる。
シドに対して非常に高い比率の酢酸を使用しなければな
らず、また、ガングリオシドを完全に変換することはで
きない。従って、最終的に精製工程が必要であり、これ
は通常イオン交換樹脂、例えばセファデックスを用いて
行なわれる。
２、水性媒質中での水溶性カルボジイミドとガングリオ
シドとの反応（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、 ４１３
４４．１９７５）。 この方法は、反応が水性媒質中で
行なわれるので、ガングリオシドを完全に変換すること
はできない。この方法は収率か非常に悪く、最終的に分
子内エステル生成物を精製しなければならない。
シドとの反応（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｒｅｓ、 ４１３
４４．１９７５）。 この方法は、反応が水性媒質中で
行なわれるので、ガングリオシドを完全に変換すること
はできない。この方法は収率か非常に悪く、最終的に分
子内エステル生成物を精製しなければならない。
本発明は、高収率でガングリオシド分子内エステル誘導
体を製造するための新規な方法を提供するものである。
体を製造するための新規な方法を提供するものである。
即ちその方法は、ガングリオシドを非水性有機溶媒中、
ラクトン化試薬と無水条件下で反応させることからなる
。本発明で使用される適当な有機溶媒はジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ピリジンお
よびスルホラン並ひにそれらの混合物などである。好適
なラクトン化試薬としては、有機溶媒に可溶のカルボジ
イミド類、例えはジシクロへキシルカルボジイミド、ベ
ンジルイソプロピルカルポジイミド、およびベンジルエ
チルカルボジイミド、２−クロロ−１−メチル−ピリジ
ニウム塩類、エトキシアセチレンおよびウッドワード試
薬（Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３
１−スルホネート）なとが含まれる。ガングリオシドを
水性媒質中でカルボジイミドと反応させる先行技術の方
法では、分子内エステル誘導体の収率は非常に低いが、
非水性媒質中でガングリオシドを反応させる本発明方法
では、所望の分子内エステル誘導体の収率は先行技術に
おける可能な収率よりも高く、実質的に定量的であるこ
とかわかった。本発明方法に於いて使用される出発物質
としてのガングリオシドは、哺乳動物、最も好ましくは
牛の脳組織から抽出される。以Ｆの実施例は、本発り１
方法によるガンクリオシドの分子内エステル誘導体の製
造法を例示するものである。
ラクトン化試薬と無水条件下で反応させることからなる
。本発明で使用される適当な有機溶媒はジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ピリジンお
よびスルホラン並ひにそれらの混合物などである。好適
なラクトン化試薬としては、有機溶媒に可溶のカルボジ
イミド類、例えはジシクロへキシルカルボジイミド、ベ
ンジルイソプロピルカルポジイミド、およびベンジルエ
チルカルボジイミド、２−クロロ−１−メチル−ピリジ
ニウム塩類、エトキシアセチレンおよびウッドワード試
薬（Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３
１−スルホネート）なとが含まれる。ガングリオシドを
水性媒質中でカルボジイミドと反応させる先行技術の方
法では、分子内エステル誘導体の収率は非常に低いが、
非水性媒質中でガングリオシドを反応させる本発明方法
では、所望の分子内エステル誘導体の収率は先行技術に
おける可能な収率よりも高く、実質的に定量的であるこ
とかわかった。本発明方法に於いて使用される出発物質
としてのガングリオシドは、哺乳動物、最も好ましくは
牛の脳組織から抽出される。以Ｆの実施例は、本発り１
方法によるガンクリオシドの分子内エステル誘導体の製
造法を例示するものである。
実施例１
牛の脳からガングリオシド混合物を抽出し、その５ノを
ＤＭＳＯｓＯｙに溶解する。次いで無水のスチレン型樹
脂（スルホン酸）（’５０〜１００メツシュ、■ｒ＋型
）４ｙをこの混合物に加え、全体を室温で３０分間攪拌
する。イオン交換樹脂によるこの処理でガングリオシド
の全てのカルボキシレート基はカルボキシル基（、−Ｃ
ＯＯＨ）に変換される。適当な物理的分析、例えば原子
吸光分析により全てのカルボキシレート基が変換された
かどうかを確認する。次いで樹脂を吸引ｒ過し、溶液を
ジシクロへキシルカルボジイミド１．５２で処理し、１
時間放置する。沈澱したジシクロへキシルウレアをρ過
して除き、残った溶液をアセトン１００ ｍｅで処理す
るとガングリオシドの分子内エステル誘導体が沈澱する
。収量４．６９＜理論値の約９０．〜９５％）。
ＤＭＳＯｓＯｙに溶解する。次いで無水のスチレン型樹
脂（スルホン酸）（’５０〜１００メツシュ、■ｒ＋型
）４ｙをこの混合物に加え、全体を室温で３０分間攪拌
する。イオン交換樹脂によるこの処理でガングリオシド
の全てのカルボキシレート基はカルボキシル基（、−Ｃ
ＯＯＨ）に変換される。適当な物理的分析、例えば原子
吸光分析により全てのカルボキシレート基が変換された
かどうかを確認する。次いで樹脂を吸引ｒ過し、溶液を
ジシクロへキシルカルボジイミド１．５２で処理し、１
時間放置する。沈澱したジシクロへキシルウレアをρ過
して除き、残った溶液をアセトン１００ ｍｅで処理す
るとガングリオシドの分子内エステル誘導体が沈澱する
。収量４．６９＜理論値の約９０．〜９５％）。
分子内エステル誘導体は赤外吸収スペクトルおよび薄層
クロマトグラフィーで確認する。
クロマトグラフィーで確認する。
ＩＲ（ＫＢｒ法） このエステル−ラクトン結合は１７
５０ｃｓ’に吸収を示す。
５０ｃｓ’に吸収を示す。
を用い、Ｃｋ Ｉ ＣＩ！３／ Ｍｅ ０１（／ Ｑ、
３％ＣａＣｚ２（容量比：５５／４５／１０）で展開
した時の分子内エステル混合物のＲ／値は０．７〜０．
８５の範囲にある。この目的生成物のＲ４値は、出発物
質混合物のＲ／値より高い。このクロマトグラフィーの
結果、出発物質が存在しないことがわかる。０．ｌＮＮ
３２Ｃ０３溶液を用いて６０℃で１時間処理するとエス
テル結合が開裂し、出発物質として用いたガングリオシ
ドの混合物が得られる。
３％ＣａＣｚ２（容量比：５５／４５／１０）で展開
した時の分子内エステル混合物のＲ／値は０．７〜０．
８５の範囲にある。この目的生成物のＲ４値は、出発物
質混合物のＲ／値より高い。このクロマトグラフィーの
結果、出発物質が存在しないことがわかる。０．ｌＮＮ
３２Ｃ０３溶液を用いて６０℃で１時間処理するとエス
テル結合が開裂し、出発物質として用いたガングリオシ
ドの混合物が得られる。
実施例２
ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９ｙを蒸留水８
Ｑ ｍｅに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０ ｗＸ ８ （１
００〜２００メツシユのトリエチルアンモニウム型）２
０ｙを充填したカラムを通す。高減圧下で脱水したこの
生成物を、超音波処理浴を使って、トリエチルアミン８
ｍｌを含む無水テトラヒドロフラン２００−に溶かず。
Ｑ ｍｅに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０ ｗＸ ８ （１
００〜２００メツシユのトリエチルアンモニウム型）２
０ｙを充填したカラムを通す。高減圧下で脱水したこの
生成物を、超音波処理浴を使って、トリエチルアミン８
ｍｌを含む無水テトラヒドロフラン２００−に溶かず。
この溶液を、４０ｍＭの２−クロロ−１−メチル−ピリ
ジニウム塩（アニオンは、例えば沃素、トルエン−４−
スルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどで
あってよい）を含有している無水テトラヒドロフラン６
００ｍｅに、絶えず攪拌し、４５°Ｃの一定の温度に保
ちながら、４時間で徐々に添加する。この反応を４５℃
で１８時間行なう。
ジニウム塩（アニオンは、例えば沃素、トルエン−４−
スルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどで
あってよい）を含有している無水テトラヒドロフラン６
００ｍｅに、絶えず攪拌し、４５°Ｃの一定の温度に保
ちながら、４時間で徐々に添加する。この反応を４５℃
で１８時間行なう。
過剰の試薬を濾過し、混合物を窒素気流下で濃縮シ、残
留物をクロロホルム／メタノール（１：１）の混合物９
０−に再溶解し、アセトン４５〇−中で沈澱させる。最
後に生成物を高減圧下で乾燥する。収量７．９ ｙ （
８９，７％）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒
ニクロロホルム／メタノール／ ＣａＣ／２ （０，３
％）（５５：４５：１０）の混合物）の結果、分子内エ
ステル混合物のＲ／値は０．７〜０１８５の範囲にあっ
た。
留物をクロロホルム／メタノール（１：１）の混合物９
０−に再溶解し、アセトン４５〇−中で沈澱させる。最
後に生成物を高減圧下で乾燥する。収量７．９ ｙ （
８９，７％）シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒
ニクロロホルム／メタノール／ ＣａＣ／２ （０，３
％）（５５：４５：１０）の混合物）の結果、分子内エ
ステル混合物のＲ／値は０．７〜０１８５の範囲にあっ
た。
この目的生成物のＲ／値は、出発化合物混合物のＲｆ値
、より６高い。クロマトグラフィーにより、出発物質の
存在しないことがわかる。Ｎａ２ＣＯ３の０、ＩＮ溶液
により、６０℃で１時間処理するとエステル結合が開裂
して、もとのガングリオシド化合物が得られる。
、より６高い。クロマトグラフィーにより、出発物質の
存在しないことがわかる。Ｎａ２ＣＯ３の０、ＩＮ溶液
により、６０℃で１時間処理するとエステル結合が開裂
して、もとのガングリオシド化合物が得られる。
ガングリオシド混合物の分子内エステルまたは内孔エス
テルのＩＲスペクトルをＫＢｒ法で測定したところ、１
７５０ｃｍ’に典型的なエステル吸収を示した。
テルのＩＲスペクトルをＫＢｒ法で測定したところ、１
７５０ｃｍ’に典型的なエステル吸収を示した。
実施例３
ＧＭ、（ナトリウム塩）Ｂｙを蒸留水８０１１ｅに溶解
し、Ｄｏｗｅｘ ５ＱＷｘ ８ （１００〜２００メツ
シユのトリエチルアンモニウム型）１０ｇを充填したカ
ラムに通す。高減圧下で脱水したこの生成物を、超音波
処理浴婆用いて、トリエチルアミン４ ｍｅを含有して
いる無水テトラヒドロ７ラン２ Ｑ Ｏｍｅに溶解する
。
し、Ｄｏｗｅｘ ５ＱＷｘ ８ （１００〜２００メツ
シユのトリエチルアンモニウム型）１０ｇを充填したカ
ラムに通す。高減圧下で脱水したこの生成物を、超音波
処理浴婆用いて、トリエチルアミン４ ｍｅを含有して
いる無水テトラヒドロ７ラン２ Ｑ Ｏｍｅに溶解する
。
この溶液を、２０ｍＭの２−クロロ−１−メチル−ピリ
ジニウム塩（ここで、アニオンは、例えハ沃素、トルエ
ン−４−スルホネート、トリフルオロメタンスルホネー
トなどであってよい）を含有している無水テトラヒドロ
７ラン６００ ｌｌｅに、絶えず攪拌し、４５℃の一定
温度に保ちながら４時間で徐々に添加する。この反応を
４５°Ｃて１８時間行なう。
ジニウム塩（ここで、アニオンは、例えハ沃素、トルエ
ン−４−スルホネート、トリフルオロメタンスルホネー
トなどであってよい）を含有している無水テトラヒドロ
７ラン６００ ｌｌｅに、絶えず攪拌し、４５℃の一定
温度に保ちながら４時間で徐々に添加する。この反応を
４５°Ｃて１８時間行なう。
過剰の試薬を濾過し、混合物を窒素気流中で濃縮し、残
留物をクロロホルム／メタノール（１：１）の混合物８
０ ｍｅに溶解し、アセト７４００ ｍｅ中で沈澱させ
る。最後に生成物を高減圧下で乾燥する。収量７．Ｏｆ
（収率８８．４％）シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（溶媒＝クロロホルム／メタノール／ ＣａＣ１２（０
，３％）（５５：４５：１０）の混合物）の結果、目的
生成物のＲ４値（０，７）は出発物質のそれ（０，６５
）より高かった。このクロマトグラフィーの結果から、
出発物質が含まれていないことがわかる。Ｎａ２ＣＯ３
の０．ＩＮ溶液により６０°Ｃで１時間処理すると、エ
ステル結合か開裂し、もとのガングリオシドか得られる
。ＧＭｌの分子内エステルのＩＲスペクトルをＫＢｒ法
により測定すると、１７５０− に典型的な、エステル
吸収が見られた。
留物をクロロホルム／メタノール（１：１）の混合物８
０ ｍｅに溶解し、アセト７４００ ｍｅ中で沈澱させ
る。最後に生成物を高減圧下で乾燥する。収量７．Ｏｆ
（収率８８．４％）シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（溶媒＝クロロホルム／メタノール／ ＣａＣ１２（０
，３％）（５５：４５：１０）の混合物）の結果、目的
生成物のＲ４値（０，７）は出発物質のそれ（０，６５
）より高かった。このクロマトグラフィーの結果から、
出発物質が含まれていないことがわかる。Ｎａ２ＣＯ３
の０．ＩＮ溶液により６０°Ｃで１時間処理すると、エ
ステル結合か開裂し、もとのガングリオシドか得られる
。ＧＭｌの分子内エステルのＩＲスペクトルをＫＢｒ法
により測定すると、１７５０− に典型的な、エステル
吸収が見られた。
実施例４
ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９ｙを蒸留水８
０ ｒＪに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５Ｑｗｘ ８（１００
〜２００メツンユのピリジニウム型）２０ノを充填した
カラムに通す。高減圧下で脱水したこの生成物を無水テ
トラヒドロフラン８００１１ｅとエトキシアセチレン４
．２ ｙ （６ｏｍＭ）に溶解する。この混合物を３時
間還流する（還流器は一１０℃に冷却し、脱水バルブを
備えつける）。溶媒および過剰のエトキシアセチレンを
除去した後、残留物をクロロホルム／メタノール（１：
１）の混合物８０゜ｅに溶解し、アセトン４００ｔＩ／
中で沈澱させる。
０ ｒＪに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５Ｑｗｘ ８（１００
〜２００メツンユのピリジニウム型）２０ノを充填した
カラムに通す。高減圧下で脱水したこの生成物を無水テ
トラヒドロフラン８００１１ｅとエトキシアセチレン４
．２ ｙ （６ｏｍＭ）に溶解する。この混合物を３時
間還流する（還流器は一１０℃に冷却し、脱水バルブを
備えつける）。溶媒および過剰のエトキシアセチレンを
除去した後、残留物をクロロホルム／メタノール（１：
１）の混合物８０゜ｅに溶解し、アセトン４００ｔＩ／
中で沈澱させる。
収量８．１ｙ（収率９２．０％）
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒＝クロロホル
ム／メタノール／ＣａＣ１２（０，３％）（５５：４５
：１０）の混合物）の結果、分子内エステル混合物のＲ
／値は０．７〜０．８５であった。最終生成物のＲ／値
は出発物質の混合物のＲｆ値より高い。クロマトグラフ
ィーの結果、出発物質が含まれていないことがわかる。
ム／メタノール／ＣａＣ１２（０，３％）（５５：４５
：１０）の混合物）の結果、分子内エステル混合物のＲ
／値は０．７〜０．８５であった。最終生成物のＲ／値
は出発物質の混合物のＲｆ値より高い。クロマトグラフ
ィーの結果、出発物質が含まれていないことがわかる。
Ｎａ ２ Ｃ０３の０．ＩＮ溶液を用いて、６０°Ｃで
１時間処理すると、エステル結合が開裂し、もとのガン
グリオシド化合物が得られる。
１時間処理すると、エステル結合が開裂し、もとのガン
グリオシド化合物が得られる。
ガングリオシド混合物の分子内エステルのＩＲスペクト
ルをＫＢｒ法で測定したところ、１７５０側−１に典型
的なエステル吸収が観察された。
ルをＫＢｒ法で測定したところ、１７５０側−１に典型
的なエステル吸収が観察された。
実施例５
ＧＭｌ（ナトリウム塩）８２を蒸留水８０−に溶解し、
Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ （１００〜２００メツシュの
ピリジニウム型）１０ｙを充填したカラムに通す。この
生成物を高減圧下で脱水し、無水テトラヒドロフラン８
００−とエトキシアセチレン２．１ｙ（３０ｍＭ）に溶
解する。この混合物を３時間還流する（還流管を一１０
℃に冷却し、脱水バルブを取り付ける）。
Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ （１００〜２００メツシュの
ピリジニウム型）１０ｙを充填したカラムに通す。この
生成物を高減圧下で脱水し、無水テトラヒドロフラン８
００−とエトキシアセチレン２．１ｙ（３０ｍＭ）に溶
解する。この混合物を３時間還流する（還流管を一１０
℃に冷却し、脱水バルブを取り付ける）。
溶媒と過剰のエトキシアセチレンを除去した後、残留物
をクロロホルム／メタノール（１：１）の混合物８０−
に溶解し、アセトン４００ｄ中で沈澱させる。収量７．
２９＜収率９１６０％）シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（溶媒＝りｏロホルム／メタ／−ル、／ＣａＣ／２
（０，３％）（５５：４５：１０）の混合物）の結果、
目的生成物のＲ／値（０７０）は出発物質のＲ／値（０
，６５）より高いことかわかった。クロマトグラフィー
により、出発物質は含まれていないことがわかる。Ｎａ
２ＣＯ３の０．ＩＮ溶液で、６０°Ｃで１時間処理する
と、エステル結合が開裂し、もとのガングリオシドか得
られる。
をクロロホルム／メタノール（１：１）の混合物８０−
に溶解し、アセトン４００ｄ中で沈澱させる。収量７．
２９＜収率９１６０％）シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（溶媒＝りｏロホルム／メタ／−ル、／ＣａＣ／２
（０，３％）（５５：４５：１０）の混合物）の結果、
目的生成物のＲ／値（０７０）は出発物質のＲ／値（０
，６５）より高いことかわかった。クロマトグラフィー
により、出発物質は含まれていないことがわかる。Ｎａ
２ＣＯ３の０．ＩＮ溶液で、６０°Ｃで１時間処理する
と、エステル結合が開裂し、もとのガングリオシドか得
られる。
６Ｍ１の分子内エステルのＩＲスペクトルをＫＢｒ法で
測定すると、１７５０σ−１に典型的なエステルの吸収
が観察される。
測定すると、１７５０σ−１に典型的なエステルの吸収
が観察される。
実施例６
ガングリオシド混合物（ナトリウム塩）９ｙを蒸留水８
０ ｍｅに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗｘ ８（１００
〜２００メツシユのピリジニウム型）２０ｙを充填した
カラムに通す。この生成物を高減圧下で脱水し、無水ピ
リジン２００ ｍｅに溶解し、これを、無水ピリジン２
００ ｍｌにツビッタ−イオン・ウッドワード試薬（Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−ス
ルホネート、Ｗｏｏｄｗａｒｄｃｔ ａ＋、、 Ｊ、
、Ａｍ、 ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ８３１０１０〜１０
Ｆ、 ２ 。
０ ｍｅに溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗｘ ８（１００
〜２００メツシユのピリジニウム型）２０ｙを充填した
カラムに通す。この生成物を高減圧下で脱水し、無水ピ
リジン２００ ｍｅに溶解し、これを、無水ピリジン２
００ ｍｌにツビッタ−イオン・ウッドワード試薬（Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−ス
ルホネート、Ｗｏｏｄｗａｒｄｃｔ ａ＋、、 Ｊ、
、Ａｍ、 ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ８３１０１０〜１０
Ｆ、 ２ 。
１９６１ ）５．５２ ｙ（１，０ｍＭ）を入れた懸濁
液に加える。この反応混合物を室温で１０日間攪拌する
。
液に加える。この反応混合物を室温で１０日間攪拌する
。
過剰−の試薬を沖過し、溶媒を完全に除去した後、残留
物をクロロホルム／メタノール（１： １）９０ｍｌに
溶解し、アセトン４５０ ｍｅ中で沈澱させる。
物をクロロホルム／メタノール（１： １）９０ｍｌに
溶解し、アセトン４５０ ｍｅ中で沈澱させる。
収量７．２ｆＣ収率：８１．８％）
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒＝クロロホル
ム／メタノール／ＣａＣ１２（０，３％）（５５：４５
：１０）の混合物）の結果、分子内エステル混合物のＲ
４値は０．７〜０．８５であった。この目的生成物のＲ
／値は出発物質のＲｆ値よりも高い。
ム／メタノール／ＣａＣ１２（０，３％）（５５：４５
：１０）の混合物）の結果、分子内エステル混合物のＲ
４値は０．７〜０．８５であった。この目的生成物のＲ
／値は出発物質のＲｆ値よりも高い。
クロマトグラフィーの結果から、出発物質は含まれてい
ないことがわかる。Ｎａ２ＣＯ３の０．ＩＮ溶液で６０
°Ｃで１時間処理すると、エステル結合が開裂し、もと
のガングリオシド化合物が得られる。
ないことがわかる。Ｎａ２ＣＯ３の０．ＩＮ溶液で６０
°Ｃで１時間処理すると、エステル結合が開裂し、もと
のガングリオシド化合物が得られる。
ガングリオシド混合物の分子内エステルのＩＲスペクト
ルをＫＢｒ法で測定したところ、１７５０ｃｍ’に典型
的なエステル吸収が観察された。
ルをＫＢｒ法で測定したところ、１７５０ｃｍ’に典型
的なエステル吸収が観察された。
実施例７
ＧＭ□（ナトリウム塩）８ｙを蒸留水８Ｑ ｍｅに溶解
し、Ｄｏｗｅｘ ５０ ｗｘ８ （１００〜２００メツ
シュのピリジニウム型）１ｏ２を充填したカラムに通す
。この生成物を高減圧下で脱水し、無水ピリジン２０
ｏ ｍｔに溶解し、これを、無水ピリジン２０ ｏ ｍ
ｅにツビッタ−イオン・ウッドワード試薬１．２６ ｆ
（５＋ｎＭ ）を入れた懸濁液に加える。この反応混
合物を室温で１０日間攪拌する。
し、Ｄｏｗｅｘ ５０ ｗｘ８ （１００〜２００メツ
シュのピリジニウム型）１ｏ２を充填したカラムに通す
。この生成物を高減圧下で脱水し、無水ピリジン２０
ｏ ｍｔに溶解し、これを、無水ピリジン２０ ｏ ｍ
ｅにツビッタ−イオン・ウッドワード試薬１．２６ ｆ
（５＋ｎＭ ）を入れた懸濁液に加える。この反応混
合物を室温で１０日間攪拌する。
過剰の試薬を沖過し、溶媒を完全に除去してから残留物
をクロロホルム／メタノール（１：１）混合物８０＋Ｉ
Ｉｅに溶解し、アセトン４００ ｍｅ中で沈澱を析出さ
せる。収量６．３ｙ（収率ニア９．５９ｏ’）’ｉ Ｉ
Ｊ ｔｙゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒ニクｏｏホ
ルム／メタノール／ ＣａＣｚ２ （０：３％）（５５
：４５：１０）の混合物）の結果、目的生成物のＲ／値
（０，７０）は出発物質Ｒ／値（０，６５）より高いこ
とがわかった。このクロマトグラフィーにより、出発物
質は含まれていないことがわかる。
をクロロホルム／メタノール（１：１）混合物８０＋Ｉ
Ｉｅに溶解し、アセトン４００ ｍｅ中で沈澱を析出さ
せる。収量６．３ｙ（収率ニア９．５９ｏ’）’ｉ Ｉ
Ｊ ｔｙゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒ニクｏｏホ
ルム／メタノール／ ＣａＣｚ２ （０：３％）（５５
：４５：１０）の混合物）の結果、目的生成物のＲ／値
（０，７０）は出発物質Ｒ／値（０，６５）より高いこ
とがわかった。このクロマトグラフィーにより、出発物
質は含まれていないことがわかる。
Ｎａ２ｃｏ３（７） ０． Ｉ Ｎ溶液で、６０℃で１
時間処理すると、エステル結合が開裂し、もとのガング
リオシドが得られる。
時間処理すると、エステル結合が開裂し、もとのガング
リオシドが得られる。
６Ｍ１の分子内エステルのＩＲスペクトルヲＫＢｒ法で
測定したところ、１７５０ｃｍ に典型的なエステ
ル吸収が観察された。
測定したところ、１７５０ｃｍ に典型的なエステ
ル吸収が観察された。
ガングリオシドの分子内エステル誘導体およびその製造
方法は先行文献に記載されているが、この分子内エステ
ル誘導体の生物学的活性または医薬としての利用可能性
については何ら記載されていない。本発明者らは、ガン
グリオシドの分子内エステル誘導体は神経系の疾病を治
癒する極めて高い活性を有し、その活性はガングリオシ
ド自体よりもずっと高いことを見い出した。即ち、ガン
グリオシドの分子内ニーステル誘導体は、病気または事
故に起因する末梢系および中枢神経系の疾病を包含する
種々の神経障害の治療に使用することができる。この化
合物はまた、神経に影響を与える手術、例えば痔核手術
の後の術後療法に使用することができる。
方法は先行文献に記載されているが、この分子内エステ
ル誘導体の生物学的活性または医薬としての利用可能性
については何ら記載されていない。本発明者らは、ガン
グリオシドの分子内エステル誘導体は神経系の疾病を治
癒する極めて高い活性を有し、その活性はガングリオシ
ド自体よりもずっと高いことを見い出した。即ち、ガン
グリオシドの分子内ニーステル誘導体は、病気または事
故に起因する末梢系および中枢神経系の疾病を包含する
種々の神経障害の治療に使用することができる。この化
合物はまた、神経に影響を与える手術、例えば痔核手術
の後の術後療法に使用することができる。
本発明に係るガングリオシド分子内エステル誘導体の優
れた薬理学的性質を、以下に列挙する試験法により、ガ
ングリオシドと比較、評価することかてきる＝１．好ク
ローム性セルライン（ＰＣｌ３）における軸索成長、２
．ノイロン膜（Ｎａ＋に＋）Ａ−Ｉ’Ｐアーゼ活性、３
．眩輝（ｄａｚｚｌ ｉｎｇ ）後のエレクトロレチノ
クラムの回復。
れた薬理学的性質を、以下に列挙する試験法により、ガ
ングリオシドと比較、評価することかてきる＝１．好ク
ローム性セルライン（ＰＣｌ３）における軸索成長、２
．ノイロン膜（Ｎａ＋に＋）Ａ−Ｉ’Ｐアーゼ活性、３
．眩輝（ｄａｚｚｌ ｉｎｇ ）後のエレクトロレチノ
クラムの回復。
イロンの分化と考えられており、ガングリオシド分子が
上記効果を発揮する生化学的機構はインビトロで細胞培
養モデルを評価することにより研究することができる（
ＰＣｌ３はＤｒ、Ｐ、 Ｃａｌ １ｓｓａｎ。
上記効果を発揮する生化学的機構はインビトロで細胞培
養モデルを評価することにより研究することができる（
ＰＣｌ３はＤｒ、Ｐ、 Ｃａｌ １ｓｓａｎ。
（Ｃ，Ｎ、Ｒ，−Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ ｄｉ Ｂｉ
ｏｌｏｇｉａＣｅｌｌｕｌａｒｅ−ローマ、イタリア国
）から供給されたＩＡサブクローンから誘導した）（Ｇ
ａｎｇｌｉｏ−ｓｉｄｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉ
ｃａｌ ａｎｄ ＮｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒＦｕｎｃ
ｔｉｏｎ、 Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｐ
ａｉｒ”、Ｅｄ。
ｏｌｏｇｉａＣｅｌｌｕｌａｒｅ−ローマ、イタリア国
）から供給されたＩＡサブクローンから誘導した）（Ｇ
ａｎｇｌｉｏ−ｓｉｄｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉ
ｃａｌ ａｎｄ ＮｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒＦｕｎｃ
ｔｉｏｎ、 Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｐ
ａｉｒ”、Ｅｄ。
ｂｙ ＭｏＭ、 Ｒａｐｐｏｒｔ ａｎｄ Ａ、Ｇｏｒ
ｉｏ、 ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、
１９８１ ）ｏ こノモテルテは、ガングリオシド
またはガングリオシド分子内エステル誘導体を神経成長
因子（ＮＧＦ）、軸索成長を刺激するためのｐｃよ。分
化の特異的誘導物質と共にＰ ＣＩ２培養培地に添加す
る。次いてガングリオシドによって刺激される軸索成長
をガンクリオシド分子内エステル誘導体によって刺激さ
れるそれと比較することかできる。
ｉｏ、 ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、
１９８１ ）ｏ こノモテルテは、ガングリオシド
またはガングリオシド分子内エステル誘導体を神経成長
因子（ＮＧＦ）、軸索成長を刺激するためのｐｃよ。分
化の特異的誘導物質と共にＰ ＣＩ２培養培地に添加す
る。次いてガングリオシドによって刺激される軸索成長
をガンクリオシド分子内エステル誘導体によって刺激さ
れるそれと比較することかできる。
具体的には、セル（１００，０００／プレート）をヘラ
ウス（）ｌｅｒａｅｕｓ ）インキュベータ（５％ｃｏ
２．９５％の水分を含んだ空気）中、３７℃に保持し、
コラーゲン被覆組織培養、６０ｍのインテグリド’７フ
ル：１７・プＬ／ −ト（Ｉｎｔｅｇｒｉｄ Ｆａｌｃ
ｏｎＰｌａｔｅｓ ）に置いた（以下の培養培地の存在
下：８５％ＲＰＭ １６４Ｑ （Ｇｒｂｃｏ ）、１０
％加熱不活性化馬血清（Ｇｉｂｃｏ）、５％牛脂児血清
（Ｇｉｂｃｏ）、５０Ｕ／ｆｆＩｐペニシリンおよび２
５ ＋ｎＩ／ ｍｅストレプトマイシン）。培地は４８
時間毎に交換した。
ウス（）ｌｅｒａｅｕｓ ）インキュベータ（５％ｃｏ
２．９５％の水分を含んだ空気）中、３７℃に保持し、
コラーゲン被覆組織培養、６０ｍのインテグリド’７フ
ル：１７・プＬ／ −ト（Ｉｎｔｅｇｒｉｄ Ｆａｌｃ
ｏｎＰｌａｔｅｓ ）に置いた（以下の培養培地の存在
下：８５％ＲＰＭ １６４Ｑ （Ｇｒｂｃｏ ）、１０
％加熱不活性化馬血清（Ｇｉｂｃｏ）、５％牛脂児血清
（Ｇｉｂｃｏ）、５０Ｕ／ｆｆＩｐペニシリンおよび２
５ ＋ｎＩ／ ｍｅストレプトマイシン）。培地は４８
時間毎に交換した。
この様な条件下では、細胞は分裂するが軸索を形成しな
い。ＮＧＦ （５０ｎ９／ｍｅ）を添加すると細胞は増
殖をやめ、５〜１ｏ日以内に軸、索を形成し、分化する
。この効果を、５日目およびその後１日おきに軸索を有
する細胞の数を数えることにより評価した。
い。ＮＧＦ （５０ｎ９／ｍｅ）を添加すると細胞は増
殖をやめ、５〜１ｏ日以内に軸、索を形成し、分化する
。この効果を、５日目およびその後１日おきに軸索を有
する細胞の数を数えることにより評価した。
ガングリオシドおよびその誘導体（１ｍＭ）をＮＧＦと
同時に培養培地に添加し、７日目および９日目に軸索を
有する細胞の数を数えることによりその効果を評価した
。
同時に培養培地に添加し、７日目および９日目に軸索を
有する細胞の数を数えることによりその効果を評価した
。
結果 軸索成長についての比較実験の結果を表１に示す
。
。
表１．ＰＣ１゜細胞に於ける軸索成長に及ぼすガ以上の
結果、本発明に係るガングリオシドの分子内エステルは
ノイロン成長刺激作用を有し、この作用は７日目におい
ても９日目においてもガングリオシドよりも強いことが
わかった。
結果、本発明に係るガングリオシドの分子内エステルは
ノイロン成長刺激作用を有し、この作用は７日目におい
ても９日目においてもガングリオシドよりも強いことが
わかった。
ガングリオシドまたはガングリオシド分子内エステルの
脱酵素（Ｎａ＋、に＋）ＡＴＰアーゼ活性化能を、イン
ビトロでのノイロン膜標本で評価スることができる（
Ｊ、 ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、前記）。
脱酵素（Ｎａ＋、に＋）ＡＴＰアーゼ活性化能を、イン
ビトロでのノイロン膜標本で評価スることができる（
Ｊ、 ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、前記）。
ａ）ラット脳の粗ミトコンドリアフラクション（Ｐ２フ
ラクション）の調製 Ｐ２フラクションの調製はＭｏｒｇａｎらの方法に従っ
て行なった（ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａ
ｃｔａ ２４１７３７．１９７１）（全ての操作は０〜
４℃で行なった。Ｘｇ値は平均遠心力を示す）。チャー
ルスリバー系のス、’ｙｐラギュー’Ｊウレイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）雄ラット（体重１５０〜１７
５ｐ）を断頭し、脳を素早く摘出して水冷等張渡で洗浄
した。小脳を切除した後、脳を４倍容量のホモジナイズ
溶液（０，３２Ｍシュクロース含有１ｍＭ燐酸カリウム
緩衝液およびＱ、ｌ ｎＭ ＥＤＴＡニナトリウム、ｐ
１１７．２７）を用い、１２上下ストロークのモータ駆
動テフロン−ガラスホモジナイザー（表示半径すきま、
０．２５ ｍ ； ８００ ｒ、ｐ、ｍ、 ）でホモジ
ナイズした。ホモジネートをホモジナイズ用溶液で１０
％に希釈し、あらい綿布４枚で沖過し、１０００Ｘｆで
１５分間遠心分離した。
ラクション）の調製 Ｐ２フラクションの調製はＭｏｒｇａｎらの方法に従っ
て行なった（ Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａ
ｃｔａ ２４１７３７．１９７１）（全ての操作は０〜
４℃で行なった。Ｘｇ値は平均遠心力を示す）。チャー
ルスリバー系のス、’ｙｐラギュー’Ｊウレイ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）雄ラット（体重１５０〜１７
５ｐ）を断頭し、脳を素早く摘出して水冷等張渡で洗浄
した。小脳を切除した後、脳を４倍容量のホモジナイズ
溶液（０，３２Ｍシュクロース含有１ｍＭ燐酸カリウム
緩衝液およびＱ、ｌ ｎＭ ＥＤＴＡニナトリウム、ｐ
１１７．２７）を用い、１２上下ストロークのモータ駆
動テフロン−ガラスホモジナイザー（表示半径すきま、
０．２５ ｍ ； ８００ ｒ、ｐ、ｍ、 ）でホモジ
ナイズした。ホモジネートをホモジナイズ用溶液で１０
％に希釈し、あらい綿布４枚で沖過し、１０００Ｘｆで
１５分間遠心分離した。
得られたペレットを同じ量のホモジナイズ用溶液で洗浄
し、上記と同じ様に遠心分離した。上澄液を合せて１７
，５００ＸＰで２５分間遠心分離しくこの重力条件は、
フラクションが最も多量の神経終末を含有する様にする
ために選択した）、ペレットを９倍容量のホモジナイズ
溶液で４回洗浄し、その都度１７，５００ｘｐで２５分
間遠心分離した。
し、上記と同じ様に遠心分離した。上澄液を合せて１７
，５００ＸＰで２５分間遠心分離しくこの重力条件は、
フラクションが最も多量の神経終末を含有する様にする
ために選択した）、ペレットを９倍容量のホモジナイズ
溶液で４回洗浄し、その都度１７，５００ｘｐで２５分
間遠心分離した。
「Ｐ２フラクション」と呼ぶ最後のペレットは、主成分
として、破壊されていないミトコンドリアと神経終末を
含んでいる。この最後のペレットを、適量のホモジナイ
ズ用溶液に、前記のテフロン−ガラスホモジナイザーを
用いて均一に再懸濁し、直ちに分析に使用した。貯蔵に
よる不都合を避けるために、常に使用直前に新鮮なＰ２
フラクションを調製した。このＰ２フラクション標本は
ＮｅｕＡｃ／〜蛋白質に結合した３３．９±２．８ （
Ｓ、Ｄ、）のガングリオシド含量を有していた。
として、破壊されていないミトコンドリアと神経終末を
含んでいる。この最後のペレットを、適量のホモジナイ
ズ用溶液に、前記のテフロン−ガラスホモジナイザーを
用いて均一に再懸濁し、直ちに分析に使用した。貯蔵に
よる不都合を避けるために、常に使用直前に新鮮なＰ２
フラクションを調製した。このＰ２フラクション標本は
ＮｅｕＡｃ／〜蛋白質に結合した３３．９±２．８ （
Ｓ、Ｄ、）のガングリオシド含量を有していた。
ｂ）ＡＴＰアーゼ検定
ＡＴＰ７−ゼ活性はＷａｌｌｉｃｋらの方法（Ｊ。
Ｐｈａｒｍ、 Ｅｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒａｐ、 １８９
４３４ 、１９７４）に従い、分光光度法によって測定
した。特に記載しない限り、反応混合物は５０ｍＭシュ
クロース、０．２ｍＭ ＥＤＴＡニナトリウム（ｐＨ７
，４に調節）、１００ ｍＭ ＮａＣｅ 、 ５ ｍＭ
ＭｙＣｚ２．１０ｍＭ ＫＣｌ。
４３４ 、１９７４）に従い、分光光度法によって測定
した。特に記載しない限り、反応混合物は５０ｍＭシュ
クロース、０．２ｍＭ ＥＤＴＡニナトリウム（ｐＨ７
，４に調節）、１００ ｍＭ ＮａＣｅ 、 ５ ｍＭ
ＭｙＣｚ２．１０ｍＭ ＫＣｌ。
２ｍＭホスホ（エノール）ピルベート・モ／カリウム塩
（ＰＥＰ）（ｐＨ７，４に調節）、３ ｍＭ ＡＴＰ。
（ＰＥＰ）（ｐＨ７，４に調節）、３ ｍＭ ＡＴＰ。
５０ｍＭ）リス塩酸ｐＨ７，４，０，３３ｍＭ ＮＡＤ
Ｈ、ピルベート−キナーゼ（ＰＫ）（３０μｙ／Ｉ＋＋
／）およびラクテ、−トープヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
（１０μ）／ｄ）からなり、最終容量は３ｄ、最終ｐＨ
は７．２であった。Ｐ２フラクション５０〜７５μｙ（
蛋白質として）を添加することにより反応を開始した。
Ｈ、ピルベート−キナーゼ（ＰＫ）（３０μｙ／Ｉ＋＋
／）およびラクテ、−トープヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
（１０μ）／ｄ）からなり、最終容量は３ｄ、最終ｐＨ
は７．２であった。Ｐ２フラクション５０〜７５μｙ（
蛋白質として）を添加することにより反応を開始した。
（Ｎａ 、Ｋ ）Ａ’ＩＮ’７−ゼ活性は、全Ａ
−ｒ Ｐアーセと３×１０−５ ウーアバインの存在下
で測定したＭｙ ２＋依存性Ａ Ｔ Ｐアーゼとの差が
ら求めた。個々の検定に要する時間は３〜５分であった
。
−ｒ Ｐアーセと３×１０−５ ウーアバインの存在下
で測定したＭｙ ２＋依存性Ａ Ｔ Ｐアーゼとの差が
ら求めた。個々の検定に要する時間は３〜５分であった
。
Ａ ＴＰアーゼ活性は国際単位（ＩＵ）（加水分解され
たＡ Ｔ Ｐのμモル／蛋白質〜／分）で表わした。
たＡ Ｔ Ｐのμモル／蛋白質〜／分）で表わした。
ガングリオシド誘導体の活性（５ＱＢＭ）はノイロン膜
と３７°Ｃて２時間インキュベートした後測定した。
と３７°Ｃて２時間インキュベートした後測定した。
結果 Ａ Ｔ Ｐアーゼ活性に関する比較実験の結果を
表２に示す。
表２に示す。
表２． ノイロン膜（Ｎａ＋、 Ｋ−’−） Ａ −Ｉ
’ Ｐ ７−ゼに及はすカングリオシト誘導体の影響 以上の実験の結果、本発明に係るガングリオシド分子内
エステル誘導体はノイロン膜酵素（Ｎａ＋。
’ Ｐ ７−ゼに及はすカングリオシト誘導体の影響 以上の実験の結果、本発明に係るガングリオシド分子内
エステル誘導体はノイロン膜酵素（Ｎａ＋。
Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ活性活性全能し、その活性は同じモ
ル濃度条件下のガングリオシドよりすっと高いことかわ
かった。
ル濃度条件下のガングリオシドよりすっと高いことかわ
かった。
響
ガングリオシドまたはガングリオシド分子内エステル誘
導体の、網膜電気活性回復促進能は、家兎に物理的損傷
（眩輝）を５える方法で評価することかできる。このモ
デルに於ては、ガンクリオシドまたはカンクリオシド分
子内エステル誘導体を弁径［］的に（静脈内に）投与す
る（ ” Ｉｎｒ。
導体の、網膜電気活性回復促進能は、家兎に物理的損傷
（眩輝）を５える方法で評価することかできる。このモ
デルに於ては、ガンクリオシドまたはカンクリオシド分
子内エステル誘導体を弁径［］的に（静脈内に）投与す
る（ ” Ｉｎｒ。
Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ 【ｈｅ Ｎｅｕｒｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅＲｃｔ ｉｎａ ’ 、
Ａ＋ｈｅｎｓ、 Ａｕｇｕｓｔ ２８−５ｅ２８−５ｅ
ｐｔｅ 、 １ｇ７ｇ 、 （Ｃｏｒｒｒｎｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎ ） ） （”ＳａｔｅｌｌｉｔｅＭｅｅｔｉ
ｎｇ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ ｏｆ Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ１’ｕｎｃｔｉ
ｏｎｓ ｌｌ Ｃｏｒｔｏｎａ、 Ａｕｇｕｓ
ｔ ２８−３１ 。
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅＲｃｔ ｉｎａ ’ 、
Ａ＋ｈｅｎｓ、 Ａｕｇｕｓｔ ２８−５ｅ２８−５ｅ
ｐｔｅ 、 １ｇ７ｇ 、 （Ｃｏｒｒｒｎｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎ ） ） （”ＳａｔｅｌｌｉｔｅＭｅｅｔｉ
ｎｇ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎｓ ｏｆ Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ１’ｕｎｃｔｉ
ｏｎｓ ｌｌ Ｃｏｒｔｏｎａ、 Ａｕｇｕｓ
ｔ ２８−３１ 。
１ ｇ７５ 、 （Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ）
）。
）。
シーラント産雄家兎を使用した（“１ｎｔ、 Ｓｙｍｐ
ｏｎ ｃｈｅ Ｎｅｕｒｏｃｂｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｒ
ｔｈｅ Ｒｅｔｉｎａ、八ｔｈｅｎｓ 、 Ａｕ
ｇｕｓｔ ２８ − Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １
、 ］−９７９）。
ｏｎ ｃｈｅ Ｎｅｕｒｏｃｂｅｍｉｓｔｒｙ Ｏｒ
ｔｈｅ Ｒｅｔｉｎａ、八ｔｈｅｎｓ 、 Ａｕ
ｇｕｓｔ ２８ − Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １
、 ］−９７９）。
０４％ノベシン（ｎｏｖｅｓ ｉｎｅ ） を局所投
与して角膜麻酔を行なった。弱い吸盤を備えた角膜電極
（Ｉ［Ｃｎｋｅｓによる）を付けてエレクトロレチノク
ラム（網膜電位図）を記録した。対照電極は前υｆ４域
に皮下挿入した針であった。以下の装置を使用した：Ａ
Ｃ前増幅器５Ａ２２Ｎ Ｔｃｋｔｒｏｎｉｃｓ （１０
１１ｚＤＣフイルター） ： Ｎｅｕｒｏａｖｅｒａｇ
ｅｒ ］ ］ ７２０１王Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ 分析器
： ＸＹ ｐｌｏｔｔｅｒ ’１’８００１．１ｎ−ｓ
ｅｉ、ｓ記録計： １２７３０ＴＥ Ｂｉｏｍｅｄｉｃ
ａ光中１１激装置。
与して角膜麻酔を行なった。弱い吸盤を備えた角膜電極
（Ｉ［Ｃｎｋｅｓによる）を付けてエレクトロレチノク
ラム（網膜電位図）を記録した。対照電極は前υｆ４域
に皮下挿入した針であった。以下の装置を使用した：Ａ
Ｃ前増幅器５Ａ２２Ｎ Ｔｃｋｔｒｏｎｉｃｓ （１０
１１ｚＤＣフイルター） ： Ｎｅｕｒｏａｖｅｒａｇ
ｅｒ ］ ］ ７２０１王Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ 分析器
： ＸＹ ｐｌｏｔｔｅｒ ’１’８００１．１ｎ−ｓ
ｅｉ、ｓ記録計： １２７３０ＴＥ Ｂｉｏｍｅｄｉｃ
ａ光中１１激装置。
光刺激は、周波数Ｏ５５ヘルツ、１０秒間の０．２ワッ
ト／秒の５回の閃光で行なった。記録のベースタイムは
１００ ｍ５ｅｃであった（、ｐｒｅ’ｓｅｔ ＝５
）。
ト／秒の５回の閃光で行なった。記録のベースタイムは
１００ ｍ５ｅｃであった（、ｐｒｅ’ｓｅｔ ＝５
）。
動物を暗所に３０分間入れ、一定の空気、温度および音
の条件下で暗さに順応させ、以下の測定を行なった。
の条件下で暗さに順応させ、以下の測定を行なった。
１、全ての動物について１５分毎に、３回ベースコント
ロールを測定した。波３＋ｂ（ピークからピーク）の平
均を計算した。
ロールを測定した。波３＋ｂ（ピークからピーク）の平
均を計算した。
２、次いで角膜電極から１αの距離に置いた５ｃｈｏＬ
Ｌ Ｍａｉｎｚ ＫＬｌ ５ＱＢ ラップを使−’Ｄて
、２０分間動物を眩輝（めくらまし）した。
Ｌ Ｍａｉｎｚ ＫＬｌ ５ＱＢ ラップを使−’Ｄて
、２０分間動物を眩輝（めくらまし）した。
この後、眩輝後２０．４ｏおよび６ｎ分後のエレクトロ
レチノクラム（ＥＲＧ）の強さを測定することにより、
ＥＲＧ回復を調へた。これにょって、あるー＼き動物の
基礎状態を査定することができｊこ。
レチノクラム（ＥＲＧ）の強さを測定することにより、
ＥＲＧ回復を調へた。これにょって、あるー＼き動物の
基礎状態を査定することができｊこ。
次いて動物を被験化合物で処理し、３０分後に＋ｌＪ−
ひ眩輝に付し、前記と同じ条件下でＥＲＧを記録した。
ひ眩輝に付し、前記と同じ条件下でＥＲＧを記録した。
被験化合物は３３ナノモル／に９の割合で静脈内注射し
た。
た。
結果 エレクトロレチノグラム回復に関する比験実験の
結果を以下の表３に示す。
結果を以下の表３に示す。
表３ エレクトロレチノグラム回復に及ぼすガングリオ
シド誘導体の影響８ Ｘ使用動物：家兎 投与量： ３３ ｎｍｏｌｅ ／Ｋｖ （静脈注射）以
上の結果から、本発明に係る分子内エステル誘導体はエ
レクトロレチノグラムに於ける回復を促進すること、お
よびその活性は全実験期間中を通じてガングリオシドよ
り強いことかわかった。
シド誘導体の影響８ Ｘ使用動物：家兎 投与量： ３３ ｎｍｏｌｅ ／Ｋｖ （静脈注射）以
上の結果から、本発明に係る分子内エステル誘導体はエ
レクトロレチノグラムに於ける回復を促進すること、お
よびその活性は全実験期間中を通じてガングリオシドよ
り強いことかわかった。
より詳しくは、本発明に係る分子内エステルガングリオ
シド誘導体は、外傷性、圧迫性、退化性または毒素感染
性の障害であって、神経再生刺激および神経筋肉機能の
回復が必要である末梢神経系の障害、および外傷性、酸
素欠乏性、退化性または毒素感染性の障害であって、機
能回復のためにノイロン成長の刺激が必要である中枢神
経系の障害の治療に使用することができる。
シド誘導体は、外傷性、圧迫性、退化性または毒素感染
性の障害であって、神経再生刺激および神経筋肉機能の
回復が必要である末梢神経系の障害、および外傷性、酸
素欠乏性、退化性または毒素感染性の障害であって、機
能回復のためにノイロン成長の刺激が必要である中枢神
経系の障害の治療に使用することができる。
本発明に係るガングリオシド分子内エステル誘導体は神
経系、特に末梢神経障害および中枢神経系の疾病を治す
ための種々の治療に医薬として使用することができる。
経系、特に末梢神経障害および中枢神経系の疾病を治す
ための種々の治療に医薬として使用することができる。
これらの障害には、以前はガングリオシドが使われて来
たか、上記の実験の結果、ガングリオシドの分子内エス
テル誘導体かガングリオシド自体よりもずっと活性の強
いことがわかった。
たか、上記の実験の結果、ガングリオシドの分子内エス
テル誘導体かガングリオシド自体よりもずっと活性の強
いことがわかった。
本発明に係るガングリオシド分子内エステル誘導体は、
筋肉内、皮下、皮肉、静脈内注射またはインフュージョ
ン用医薬製剤の形にして、ヒト及び動物に投Ｉｊ、する
ことができる。この製剤は、本発明の化合物の溶液であ
ってもよく、本発明化合物の凍結乾燥粉末であってもよ
く、そしてまた、それらは薬学的に許容し得る担体や希
釈剤を含んでいてもよく、さらに生体液と等張であって
、同しｐＨの緩衝液の形に調節されていてもよい。投’
ｊ−ｂｋは所望の薬効および所望の投与ルートによって
変わる。投与量は、例えば、１日当たり体重ＩＫｇ当た
り活性化合物０．０５〜５■とし、単位投与肘を体重］
Ｋｇ当たり０．０５〜２＃ｖ／にグとすることかでき
るが、勿論これに限定されるものではない。
筋肉内、皮下、皮肉、静脈内注射またはインフュージョ
ン用医薬製剤の形にして、ヒト及び動物に投Ｉｊ、する
ことができる。この製剤は、本発明の化合物の溶液であ
ってもよく、本発明化合物の凍結乾燥粉末であってもよ
く、そしてまた、それらは薬学的に許容し得る担体や希
釈剤を含んでいてもよく、さらに生体液と等張であって
、同しｐＨの緩衝液の形に調節されていてもよい。投’
ｊ−ｂｋは所望の薬効および所望の投与ルートによって
変わる。投与量は、例えば、１日当たり体重ＩＫｇ当た
り活性化合物０．０５〜５■とし、単位投与肘を体重］
Ｋｇ当たり０．０５〜２＃ｖ／にグとすることかでき
るが、勿論これに限定されるものではない。
本発明に係る医薬製剤は、通常種々のガングリオシド分
子内エステル誘導体の混合物を使って製造されるが、単
一の活性成分だけを含むものであってもよい。
子内エステル誘導体の混合物を使って製造されるが、単
一の活性成分だけを含むものであってもよい。
以下に、神経系の障害の治療用として溶液の形に製剤化
される医薬製剤の例を挙げる。
される医薬製剤の例を挙げる。
製剤例１２ｍｅのアンプル
活性成分５＃ｖおよび塩化ナトリウム１６〜にパイロジ
エンを含まない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液（ｐＨ
６）を加えて２−とする。
エンを含まない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液（ｐＨ
６）を加えて２−とする。
製剤例２２ｍｅのアンプル
活性成分５（ｌｖおよび塩化すｌ−ＩＪウム１６〜にパ
イロジエンを含まない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液
（ｐＨ６）を加えて２Ｉ＋Ｉｅとする。
イロジエンを含まない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液
（ｐＨ６）を加えて２Ｉ＋Ｉｅとする。
製剤例３４−のバイアル
活性成分１００■および塩化ナトリウム３２Ｔｎｇにパ
イロジエンを含まない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液
（ｐＨ６）を加えて４ｄとする。
イロジエンを含まない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液
（ｐＨ６）を加えて４ｄとする。
以上の製剤は、前記のルートのいずれかで、ヒト及び動
物に直接投与することかできる。型番こ、この製剤は活
性物質を約２％から約５０％含ませることができる。
物に直接投与することかできる。型番こ、この製剤は活
性物質を約２％から約５０％含ませることができる。
神経系の障害の治療に使用できるその他の医薬組成物の
例を更に以下に示す。以下の製剤は２木のバイアルから
なっている。活性成分を含んで（、ｚる１番目のバイア
ルには、薬学的に許容し得る賦形剤、例えばグリシンお
よびマンニットと共に、約１０〜約９０重量％の活性成
分の凍結乾燥粉末か入っている。２番目の溶媒用バイア
ルには、所望１ｊの溶媒、例えは塩化ナトリウムおよび
クエン酸塩緩衝液を入れる。投与直前に２本のバイアル
σ〕内容物を混合し、凍結乾燥活性物質粉末を素早く溶
解して注射溶液とする。ガンクリオシド分そ内エステル
誘導体は溶液状態より凍結乾燥状態の方が安定であるの
で、この様な剤型は前記したものより、より好ましいも
のである。
例を更に以下に示す。以下の製剤は２木のバイアルから
なっている。活性成分を含んで（、ｚる１番目のバイア
ルには、薬学的に許容し得る賦形剤、例えばグリシンお
よびマンニットと共に、約１０〜約９０重量％の活性成
分の凍結乾燥粉末か入っている。２番目の溶媒用バイア
ルには、所望１ｊの溶媒、例えは塩化ナトリウムおよび
クエン酸塩緩衝液を入れる。投与直前に２本のバイアル
σ〕内容物を混合し、凍結乾燥活性物質粉末を素早く溶
解して注射溶液とする。ガンクリオシド分そ内エステル
誘導体は溶液状態より凍結乾燥状態の方が安定であるの
で、この様な剤型は前記したものより、より好ましいも
のである。
製剤例４
ａ、活性物質５〜およびグリシン３０〜の凍結乾燥物を
入れた２ ｍｌアンプル。
入れた２ ｍｌアンプル。
ｂ、塩化ナトリウム１６■にパイロジエンヲ含まない蒸
留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて２ ｍｌとした
液を入れた２ ｍｌアンプル。
留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて２ ｍｌとした
液を入れた２ ｍｌアンプル。
製剤例５
ａ、活性物質５〜およびマンニット４０〜の凍結乾燥物
を入れた３ ｍｌアンプル。
を入れた３ ｍｌアンプル。
ｂ、 塩化ナトリウム１６〜にパイロジエンを含まな
い蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて’；２ ｍ
ｅとした液を入れた２１１ｅアンプル。
い蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて’；２ ｍ
ｅとした液を入れた２１１ｅアンプル。
製剤例６
ａ、活性物質５０−およびグリシン２５〜の凍結乾燥物
を入れた３ ｎ＋ｅアンプル。
を入れた３ ｎ＋ｅアンプル。
ｂ、塩化ナトリウム２４ｆｆＩＦにパイロジエンを含ま
ない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて３−とし
ｔ二液を入れた３−アンプル。
ない蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて３−とし
ｔ二液を入れた３−アンプル。
製剤例７
ａ、活性物質５０〜およびマンニット２０〜の凍結乾燥
物を入れた３Ｍ！アンプル。
物を入れた３Ｍ！アンプル。
ｂ、 塩化ナトリウム２４■にパイロジエンヲ含まな
い蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて３−とした
液を入れた３ ｍｌアンプル。
い蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液を加えて３−とした
液を入れた３ ｍｌアンプル。
製剤例８
ａ、活性物質１００■およびグリシン５０■の凍結乾燥
物を入れた５ｄバイアル。
物を入れた５ｄバイアル。
ｂ、 塩化ナトリウム３２■にパイロジエンを含まな
い蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６）を加えて
４ｄとした液を入れた４ ｍｌアンプル。
い蒸留水を使ったクエン酸塩緩衝液（ｐＨ６）を加えて
４ｄとした液を入れた４ ｍｌアンプル。
製剤例９
ａ、活性物質１００〜および７ンニツト４０〜Ｑ）凍結
乾燥物を入れた５ ｍｅバイアル。
乾燥物を入れた５ ｍｅバイアル。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ガンクリオシド分子内エステル誘導体の製造法であ
って、（ａ）哺乳動物から得たガングリオシドまたはガ
ンクリオシド混合物を非水性有機溶媒に溶解し、（ｂ）
イオン交換によって該ガングリオシドのカルボキシレー
ト基をカルボキシル基またはその塩に変換し、（Ｃ）得
られたガングリオシドまたはガングリオシド混合物をラ
クトン化試薬と反応させてガングリオシド分子内に少な
くとも１個のラクトン結合を形成させることを特徴とす
る製造法。 ２、工程（ａ）においてガングリオシドまたはガングリ
オシド混合物を牛の脳から抽出する第１項に記載の製造
法。 ３、有機溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、スルホラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンおよびピリジンからなる群から選ばれる第１項に
記載の製造法。 ４、 ラクトン化試薬が有機溶媒に可溶のカルボジイミ
ド類、２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム塩類、エ
トキシアセチレンおよびＮ−エチル−５−フェニルイソ
オキサゾリウム−３−スルホネートからなる群から選ば
れる第１項に記載の製造法。 ５、−カルボジイミドがジシクロへキシルカルボジイミ
ド、ペンジルイソプロピル力ルポジイミドマタはベンジ
ルエチルカルボジイミドである第４項に記載の製造法。 ６、工程（Ｃ）において得られるガングリオシド分子内
エステル誘導体をアセトンで沈澱せしめる第１項に記載
の製造法。 ７、 （ａ）炭水化物部分、少なくとも１個のセラミ
ド部分および少なくとも１個の酸部分からなり、（ｂ）
該炭水化物部分は少なくとも１個のＮ−アセチルガラク
トサミンまたはＮ−アセチルグルコサミン部分と少なく
とも１個のグルコースまたはガラクトース部分を含んで
おり、（Ｃ）該酸部分は少なくとも１個のＮ−アセチル
−ノイラミン酸またはＮ−クリコリルノイラミン酸を含
んでおり、（ｄ）少なくとも１個の該酸部分のカルボキ
シル基か１個の該炭水化物または１個の酸部分の水酸基
とエステル結合してラクトン環を形成している、ことを
特徴とするガングリオシド分子内エステル誘導体の少な
くとも１種を必須成分とする神経障害治療剤。 ８、神経再生刺激および神経筋肉機能の回復が必要とさ
れる外傷性、圧迫性、退化性または毒素感染性の末梢神
経障害の治療に有用な第７項に記載の治療剤。 ９、機能回復のためのノイロン成長刺激が必要とされる
外傷性、酸素欠乏性、退化性または毒素感染性の中枢神
経障害の治療に有用な第７項に記載の治療剤。 ） １０、該ガングリオシド分子内エステル誘導体の炭水化
物部分の構造が下記式： ％式％（） 〔式中、Ｇａｌはガラクトース部分、Ｇａ１ＮＡＣはＮ
−アセチルガラクトサミン部分、Ｇｌｃはグルコース部
分、Ｃｅｒはセラミド部分を表わす〕で表わされる第７
項に記載の治療剤。 １１、該ガングリオシド分子内エステル誘導体か、少な
くとも１個のガラクトース部分と結合している少なくと
も１個のＮ−アセチル−ノイラミン酸を含んでいる第１
０項に記載の治療剤。 １２、 （ａ）少なくとも１個の該ガングリオシド分子
内エステル誘導体の構造が下記式： ％式％（） 〔式中、ＮＡＮＡはＮ−アセチル−ノイラミン酸部分を
表わし、Ｇａ １− Ｇａ’Ｉ ＮＡＣ、Ｇｌ ｃ 、
Ｃｅ ｒは前記と同意義である〕 で表わされ、（ｂ）上記式においてＮＡ ＮＡがＧａｌ
にエステル結合しているものである第７項に記載の治療
剤。 １３、該酸部分がＮ−アセチル−ノイラミン酸である第
７項に記載の治療剤。 １４、炭水化物部分がガラクトース、グルコースおよび
Ｎ−アセチルガラクトサミン部分からなる第７項に記載
の治療剤。 １５、該ガングリオシド分子内エステル誘導体が式： ％式％（） （） （） 〔式中、Ｇａｌ 、 Ｇａ１ＮＡＣ，Ｇｌｃ％Ｃｅｒお
よびＮＡＮＡは前記と同意義であり、少なくとも１個の
ＮＡＮＡ部分はガラクトース部分および／または隣接す
るＮＡＮＡ部分の水酸基と結合してラクトン環を形成し
ている〕 で示される化合物の混合物である第７項に記載の治療剤
。 １６、 注射剤の形の第７項〜第１５項のいずれかに記
載の治療剤。 １７、担体または希釈剤として塩化ナトリウムおよびク
エン酸塩緩衝剤を含有している第１６項に記載の治療剤
。 １８、ガングリオシド分子内エステル誘導体の含量が約
２〜約５０重量％である第１６項に記載の治療剤。 １９、ガングリオシド分子内エステル誘導体の凍結乾燥
粉末および固形成分を含有している第１容器と溶媒系を
含有している第２容器からなり、用時内容物を混合して
使用する第１６項に記載の治療剤。 ２０、第２容器に塩化ナトリウムおよびクエン酸塩緩衝
液が含まれている第１９項に記載の治療剤。 ２１、固形成分かグリシンである第１９項に記載の治療
剤。 ２２、固形成分がマンニットである第１９項に記載の治
療剤。 ２３、第１容器に約１０〜約９０重量％のガングリオシ
ド分子内エステル誘導体が含まれている第１９項に記載
の治療剤。 ２４、 （ａ）ＩＩＪ乳動物から得たガングリオシドま
たはガングリオシド混合物を非水性有機溶媒に溶解し、
（＋））イオン交換によって該ガングリオシドのカルボ
キシレート基をカルボキシル基またはその塩に変換し、
（Ｃ）得られたガンクリオシドまたはガングリオシド混
合物をラクトン化試薬と反応させてガングリオシド分子
内に少なくとも１個のラクトン結合を形成させることに
より製造され、（イ）炭水化物部分、少なくとも１個の
セラミド部分および少なくとも１個の酸部分からなり、
（ロ）該炭水化物部分は少なくとも１個のＮ−アセチル
ガラクトサミンまたはＮ−アセチルグルコサミン部分と
少なくとも１個のグルコースまたはガラクトース部分を
含んでおり、（ハ）該酸部分は少なくとも１個のＮ−ア
セチル−ノイラミン酸またはＮ−グリコリルノイラミン
酸を含んでおり、に）少なくとも１個の該酸部分のカル
ボキシル基が１個の該炭水化物または１個の酸部分の水
酸基とエステル結合してラクトン環を形成している、こ
とを特徴とするガンクリオシド分子内エステル誘導体。
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| JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY=1980 * |
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