JPS5824570A - 2,4−ジヒドロキシ−ピリミジンの製造法 - Google Patents
2,4−ジヒドロキシ−ピリミジンの製造法Info
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- JPS5824570A JPS5824570A JP57125225A JP12522582A JPS5824570A JP S5824570 A JPS5824570 A JP S5824570A JP 57125225 A JP57125225 A JP 57125225A JP 12522582 A JP12522582 A JP 12522582A JP S5824570 A JPS5824570 A JP S5824570A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
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- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の反応式により中間生成物な単離すること
なしに4工稈の合成法!アルカリ金属ホルミル酢酸エス
テルから2.4−ジヒドロキシ−ピリ2ジン(ウラシル
)を製造することに関する: ウラシルは、生物医薬においてか又は貴薬として工業用
化学薬品よりも広範な使用範囲を有する生成物マある(
@工nd、Ohem、Prod、Rea、Dev、”、
第17巻、N004.1978年)。2−カル−キシメ
チルチオ−4−ヒドロキシ−ピリミジンは、化学的中間
生成物fあり、この化学的中間生成物は、ウラシルに変
換することが1きるか又は原料物質として種々の製薬学
的に有効なピリミジン誘導体に使用することが〒きる0
ウラシルは、種々の方法1製造すること−61”l’き
る。リンノ酸と尿素とを油tXS嗟の存在下〒反応サセ
ルコとによって(@J、Amer、Ohem、SoC。
なしに4工稈の合成法!アルカリ金属ホルミル酢酸エス
テルから2.4−ジヒドロキシ−ピリ2ジン(ウラシル
)を製造することに関する: ウラシルは、生物医薬においてか又は貴薬として工業用
化学薬品よりも広範な使用範囲を有する生成物マある(
@工nd、Ohem、Prod、Rea、Dev、”、
第17巻、N004.1978年)。2−カル−キシメ
チルチオ−4−ヒドロキシ−ピリミジンは、化学的中間
生成物fあり、この化学的中間生成物は、ウラシルに変
換することが1きるか又は原料物質として種々の製薬学
的に有効なピリミジン誘導体に使用することが〒きる0
ウラシルは、種々の方法1製造すること−61”l’き
る。リンノ酸と尿素とを油tXS嗟の存在下〒反応サセ
ルコとによって(@J、Amer、Ohem、SoC。
論、第48巻、1926年、第2379頁)、僅かな収
率(〜55チ)は得られる。大量の希硫酸が生じ、この
ことは不利なことfある02−カルジキシメチルチオ−
4−ヒドロキシピリミジンを水と一緒に加熱すること、
全く四嘩に2−メにカプト−4−ヒドロキシ2リミジン
とクロル酢酸とを反応させること(”Am、Chem。
率(〜55チ)は得られる。大量の希硫酸が生じ、この
ことは不利なことfある02−カルジキシメチルチオ−
4−ヒドロキシピリミジンを水と一緒に加熱すること、
全く四嘩に2−メにカプト−4−ヒドロキシ2リミジン
とクロル酢酸とを反応させること(”Am、Chem。
J、パ、耐40巻、1908年、第547頁)(−よる
ウラシルの製出は、既述されている。
ウラシルの製出は、既述されている。
2−゛カルぎキシメチルチオ−4−ヒドロキシ2り之ジ
ンは、2−メルカプト−4−ヒドロキシピリミジンを水
性アルカル性媒体中1クロル酢酸と反応させ、引続き酸
性にす、ること(二よって70%の収率1得ることが1
きる(@0.A、′″、第52巻、1958年、第18
702h頁)。
ンは、2−メルカプト−4−ヒドロキシピリミジンを水
性アルカル性媒体中1クロル酢酸と反応させ、引続き酸
性にす、ること(二よって70%の収率1得ることが1
きる(@0.A、′″、第52巻、1958年、第18
702h頁)。
ウラシルとカルゼキシメチルチオピリミ\ジンとの合成
は、純粋な2−メルカプト−4−ヒPロキシーピリミジ
ンから出発することが記載されているにす−【−ない。
は、純粋な2−メルカプト−4−ヒPロキシーピリミジ
ンから出発することが記載されているにす−【−ない。
従って、アルカリ金属ホルミル酢酸アルキルエステルか
ら出発し、中間体を単離することなしに直接に最終生成
物を導く(このことは、加工技術的に著しく有利である
)、ウラシル及び2−カル−キシメチルチオピリ定ジン
を製造する簡単な方法を見い出すという課題が設定され
た0 設定された課題は、簡単かつ有効に驚異的に高い収率受
方法に応じて解決しうることが判明した。意外なことに
、副住成物は反応な開害せず、中間体の単離は必要↑な
い。
ら出発し、中間体を単離することなしに直接に最終生成
物を導く(このことは、加工技術的に著しく有利である
)、ウラシル及び2−カル−キシメチルチオピリ定ジン
を製造する簡単な方法を見い出すという課題が設定され
た0 設定された課題は、簡単かつ有効に驚異的に高い収率受
方法に応じて解決しうることが判明した。意外なことに
、副住成物は反応な開害せず、中間体の単離は必要↑な
い。
そわに応じて、アルカリ金属ホルミル酢酸アルキルエス
テルとチオ尿素は、まず、例えば米国特許第37186
49号明細書の記載により4−メルカプト−4−ヒ1口
キ7ビリミジンのアルカリ金属塩に変換され、このアル
カリ金属塩は、直接にクロル酢演とさらに反応される。
テルとチオ尿素は、まず、例えば米国特許第37186
49号明細書の記載により4−メルカプト−4−ヒ1口
キ7ビリミジンのアルカリ金属塩に変換され、このアル
カリ金属塩は、直接にクロル酢演とさらに反応される。
このためには、例えばアルカリ金属水酸化物とチオ尿素
とからなる水溶液にアルカリ金属ホルミル酢酸アルキル
エステルを固体又は有利に水中に溶解した含水極性溶剤
として約lO〜25℃の温度雫配量しS20〜180℃
の温度範囲内で約1〜2時間反応させることが〒きる。
とからなる水溶液にアルカリ金属ホルミル酢酸アルキル
エステルを固体又は有利に水中に溶解した含水極性溶剤
として約lO〜25℃の温度雫配量しS20〜180℃
の温度範囲内で約1〜2時間反応させることが〒きる。
アルカリ金属水酸化物の量は、チオ成木1モル当り1〜
8モル、有利に2〜5モルでなければならない。チオ尿
素に関連した反応溶液の濃度は、0.2〜6モル/e、
有利に0.5〜4モル/lでなければならない。チオ尿
素とアルカリ金属ホルミル酢酸エステルとのモル比は、
約l対I−t%なければならない。
8モル、有利に2〜5モルでなければならない。チオ尿
素に関連した反応溶液の濃度は、0.2〜6モル/e、
有利に0.5〜4モル/lでなければならない。チオ尿
素とアルカリ金属ホルミル酢酸エステルとのモル比は、
約l対I−t%なければならない。
アルカリ金属ホルミル酢酸エステルにおいて、Meは、
アルカリ金属、著しく有利にナトリウム又は僅かに¥1
−利にカリウムであることが1き、アルキ゛ルは、1〜
8個の〇一原子を有する有利に飽和したアルキル基、著
【7〈有利仁メチル又はエチル〒あることが〒きる。
アルカリ金属、著しく有利にナトリウム又は僅かに¥1
−利にカリウムであることが1き、アルキ゛ルは、1〜
8個の〇一原子を有する有利に飽和したアルキル基、著
【7〈有利仁メチル又はエチル〒あることが〒きる。
反応生成物としては、良好に水溶性〒ある、4−ヒドロ
キシ−2−メルカゾトビリミジンのアルカル金属塩が生
じる。このアルカリ金属塩は、1接に冷却下で約20〜
30℃でクロル酢酸と、前記に既述したように反応され
る0もう1つのアルカリ金属の添加又は水の添加は、必
要でない。クロル酢酸と使用したチオ尿素とのモル比は
、2対1〜0.5対11有利に1.5対l〜O,? 5
対11なければならないかないしは4−ヒドロキシ−2
−メルカプトピリミジン−アルカリ金属塩1モル当り3
〜1モル、有利にl。
キシ−2−メルカゾトビリミジンのアルカル金属塩が生
じる。このアルカリ金属塩は、1接に冷却下で約20〜
30℃でクロル酢酸と、前記に既述したように反応され
る0もう1つのアルカリ金属の添加又は水の添加は、必
要でない。クロル酢酸と使用したチオ尿素とのモル比は
、2対1〜0.5対11有利に1.5対l〜O,? 5
対11なければならないかないしは4−ヒドロキシ−2
−メルカプトピリミジン−アルカリ金属塩1モル当り3
〜1モル、有利にl。
S〜1モル!なければならない。
2−カルIキシメチルチオー4−ヒドロキシピリンジン
は、塩として生成され、その溶液から硫酸又は塩酸のよ
うな鉱酸又はクロル酢酸f酸性にし、≦7のpT1価、
場合によっては3よりも低いpH価に調節することによ
って遊離化合物は沈殿される0 2−カルIキシメチルチオー4−ヒrロキシビリミジン
は、水の存在下で、例えば沈殿水中の沈殿物又は場合に
よってはなお湿潤物質としてさらにウラシルに変換され
る。この物質は、沈殿後に純粋に単離し、乾燥すること
もできる。
は、塩として生成され、その溶液から硫酸又は塩酸のよ
うな鉱酸又はクロル酢酸f酸性にし、≦7のpT1価、
場合によっては3よりも低いpH価に調節することによ
って遊離化合物は沈殿される0 2−カルIキシメチルチオー4−ヒrロキシビリミジン
は、水の存在下で、例えば沈殿水中の沈殿物又は場合に
よってはなお湿潤物質としてさらにウラシルに変換され
る。この物質は、沈殿後に純粋に単離し、乾燥すること
もできる。
ウラシルは、2−カルぎキシメチルチオ−4−ヒドロキ
シピリミジンのアルカリ金属塩の溶1液を酸、殊に硫酸
又は塩酸のような鉱酸又はクロル酢酸で≦7、有利に〈
3のpHf!!Jに調節し、引続き50〜200℃、有
利に100℃に加熱することによって得られる。好まし
くは、1〜30当量、著しく有利に1〜10当量の酸が
使用される。
シピリミジンのアルカリ金属塩の溶1液を酸、殊に硫酸
又は塩酸のような鉱酸又はクロル酢酸で≦7、有利に〈
3のpHf!!Jに調節し、引続き50〜200℃、有
利に100℃に加熱することによって得られる。好まし
くは、1〜30当量、著しく有利に1〜10当量の酸が
使用される。
反応時間は、l−最高5時間〒ある。ウラシルは、水不
溶性の生成物として生じ、それは濾別され、水で洗浄さ
れ、かつ乾燥される。形成したメルカプト酢酸は、母液
を抽出することによって得ることが1きる。
溶性の生成物として生じ、それは濾別され、水で洗浄さ
れ、かつ乾燥される。形成したメルカプト酢酸は、母液
を抽出することによって得ることが1きる。
例1
水酸化ナトリウム12.Of (0,3モル)を水80
−中に装入し、この溶液にチオ尿$15.2f (0,
2モル)及び分配法1ナトリウムホルミ希酢酸エチルエ
ステル(含有率85 % ’) 32.5F (0,2
モル)を20℃で配量する。この溶液を20〜25℃1
2時間攪拌する。引続き、この溶液に冷却下″r!20
℃で水30−中に溶解し。
−中に装入し、この溶液にチオ尿$15.2f (0,
2モル)及び分配法1ナトリウムホルミ希酢酸エチルエ
ステル(含有率85 % ’) 32.5F (0,2
モル)を20℃で配量する。この溶液を20〜25℃1
2時間攪拌する。引続き、この溶液に冷却下″r!20
℃で水30−中に溶解し。
たクロル酢酸18.9 f (0,2モル)を配量し、
この混合物を還流下で1時間加熱する。冷却後、この混
合物を10慢の硫酸でpH価2ま〒の酸性にし、沈殿し
た固体を一別し、水!洗浄し、かつ50″Of真空中で
乾燥する。収量=2−力ルーキシメチルチオ−4−ヒr
ロキシーピリさジン31.5 f (理論値のg4.7
%)o融点:165〜168℃。
この混合物を還流下で1時間加熱する。冷却後、この混
合物を10慢の硫酸でpH価2ま〒の酸性にし、沈殿し
た固体を一別し、水!洗浄し、かつ50″Of真空中で
乾燥する。収量=2−力ルーキシメチルチオ−4−ヒr
ロキシーピリさジン31.5 f (理論値のg4.7
%)o融点:165〜168℃。
2
水酸化す) Qラム30 f (0,75モル)を水2
00m中に装入し、この溶液にチオ尿素380 F (
0,5モル)及び分配法でナトリウムホルミル酢酸エチ
ルエステル(含有率85%)81゜3 F (0,5モ
ル)を20℃〒配量する。この混合物を20〜25℃で
2時間攪拌する。引続き、冷却下で20℃で水?5m/
中のクロル酢酸47.3 F (0,5モル)をこの混
合物中に配量し、これを還流下″r!1時間加熱する○
冷却稜、この混合物を濃塩酸でpH価2までの酸性シー
シ、還流下で3時間加熱する0固体を沖別し、水で洗浄
し、かつ120℃で真空中1乾燥する。収lL:2.4
−ジヒドロキシ−ピリミジン(ウラシル) 47.7
F (理論値の85.2 % )。融点:338〜34
0 ℃
00m中に装入し、この溶液にチオ尿素380 F (
0,5モル)及び分配法でナトリウムホルミル酢酸エチ
ルエステル(含有率85%)81゜3 F (0,5モ
ル)を20℃〒配量する。この混合物を20〜25℃で
2時間攪拌する。引続き、冷却下で20℃で水?5m/
中のクロル酢酸47.3 F (0,5モル)をこの混
合物中に配量し、これを還流下″r!1時間加熱する○
冷却稜、この混合物を濃塩酸でpH価2までの酸性シー
シ、還流下で3時間加熱する0固体を沖別し、水で洗浄
し、かつ120℃で真空中1乾燥する。収lL:2.4
−ジヒドロキシ−ピリミジン(ウラシル) 47.7
F (理論値の85.2 % )。融点:338〜34
0 ℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 L 式(1): !示される2、4−ジヒドロキシ−ピリミジン(ウラシ
ル)の製造法において、式(2)二MeO−OH= O
R−00OR(2−)1式中、M・はアルカリ金属、有
利にナトリウム又はカリウムを表わし、Rはアルキル基
、有利にメチル−又はエチル基を表わす〕f示されるア
ルカリ金属ホA−ミル酢酸エステルをチオ尿素と反応さ
せ、式(3): 〔式中、Meは前記のものを表わす〕で示される2−メ
ルカプト−4−ヒドロキシピリtジンのアルカリ金属塩
に変え、その製造直後にこのアルカリ金属塩なりロル酢
酸と反応させ、式(4): で示される2−カルゼキシメチルテオー4−ヒドロキシ
−ピリミジンないしはそのアルカリ金属塩に費え、その
製造直後にこのアルカリ金属塩を水の存在下〒≦7のp
H価fさらに反応させ、ウラシルに変えることを特徴と
する、式(1)の2.4−ジヒドロキシ−ピリミジンの
製造法。 2 反応は極性の含水溶剤中、有利に水中1行なわれる
、特許請求の範囲第1項記載の方法。 & 2−カル−キシメチルチオ−4−ヒrcIキシぜリ
ミジンを形成するために1〜8当量の塩基を特徴する特
許請求の範囲第1項又は第2環に記載の方法。 表 4−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジ) ンーアルカリ金属塩1モル当ハクロル酢!1〜3モル、
有利に1〜5モルを特徴する特許請求の顯囲第3項記載
の方法。 翫 反応温間は20〜180℃である、特許請求の範囲
等3項又は第4項に記載の方法0& 2−カルジキシメ
チルチオヒドロキシピリ之ジンないしはそのアルカリ金
属塩を遊離化合物への紫換後に≦7のpH価1反応させ
てクラシルに!える、特許請求の範囲第1項又は第2項
に記載の方法。 7、 ウラシルへの変換は特に酸、有利に塩酸又は硫酸
のような鉱酸、又はクロル酢酸の存在下1行なわれる、
特許請求の範囲第6項記載の方法。 & 1〜30当量、有利に1−IQ当量の酸を特徴する
特許請求の範囲第6項又は第7項に記載の方法。 ハ 反応温間は50〜200″0″1%ある、特許請求
の範囲第6項〜第8項のいずれか1項H記載の方法。 10、式(4): 1示される2−カルゼキシメチルテオー4−ヒrロキシ
ビリミジンの製造法において、2−カルゼキシメチルチ
オー4−ヒドロキシピリミジンのアルカリ金属塩を≦7
のpH価の酸性すすることによって遊離化合物に変換す
ることを特徴とする、式(4)の2−カル−キシメチル
チオ−4−ヒドロキシピリミジンの製造法。 11.2−カル−キシメチルチオ−4−ヒドロキシピリ
ミジンを沈殿稜に単離し、場合によっては乾燥する、特
許請求の範囲第1θ項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE31304559 | 1981-07-23 | ||
DE19813130455 DE3130455A1 (de) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | Verfahren zur herstellung von 2,4-dihydroxypyrimidin (uracil) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5824570A true JPS5824570A (ja) | 1983-02-14 |
Family
ID=6138323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57125225A Pending JPS5824570A (ja) | 1981-07-23 | 1982-07-20 | 2,4−ジヒドロキシ−ピリミジンの製造法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4476306A (ja) |
EP (1) | EP0071018B1 (ja) |
JP (1) | JPS5824570A (ja) |
AT (1) | ATE17348T1 (ja) |
DE (2) | DE3130455A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60132966A (ja) * | 1983-11-24 | 1985-07-16 | デイナミート・ノーベル・アクチエンゲゼルシヤフト | ウラシルの製造法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112979560B (zh) * | 2021-03-12 | 2023-03-24 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种制备尿嘧啶的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2417318A (en) * | 1945-07-09 | 1947-03-11 | American Cyanamid Co | Method of producing 4-hydroxy pyrimidines |
US3718649A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Polaroid Corp | Process for thiouracil production |
-
1981
- 1981-07-23 DE DE19813130455 patent/DE3130455A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-24 DE DE8282105566T patent/DE3268384D1/de not_active Expired
- 1982-06-24 EP EP82105566A patent/EP0071018B1/de not_active Expired
- 1982-06-24 AT AT82105566T patent/ATE17348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 JP JP57125225A patent/JPS5824570A/ja active Pending
- 1982-07-23 US US06/401,294 patent/US4476306A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60132966A (ja) * | 1983-11-24 | 1985-07-16 | デイナミート・ノーベル・アクチエンゲゼルシヤフト | ウラシルの製造法 |
JPH0524903B2 (ja) * | 1983-11-24 | 1993-04-09 | Dynamit Nobel Ag |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3268384D1 (en) | 1986-02-20 |
EP0071018A1 (de) | 1983-02-09 |
DE3130455A1 (de) | 1983-02-10 |
ATE17348T1 (de) | 1986-01-15 |
US4476306A (en) | 1984-10-09 |
EP0071018B1 (de) | 1986-01-08 |
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