JPS5824570A - ２，４−ジヒドロキシ−ピリミジンの製造法 - Google Patents
２，４−ジヒドロキシ−ピリミジンの製造法Info
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- JPS5824570A JPS5824570A JP57125225A JP12522582A JPS5824570A JP S5824570 A JPS5824570 A JP S5824570A JP 57125225 A JP57125225 A JP 57125225A JP 12522582 A JP12522582 A JP 12522582A JP S5824570 A JPS5824570 A JP S5824570A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の反応式により中間生成物な単離すること
なしに４工稈の合成法！アルカリ金属ホルミル酢酸エス
テルから２．４−ジヒドロキシ−ピリ２ジン（ウラシル
）を製造することに関する： ウラシルは、生物医薬においてか又は貴薬として工業用
化学薬品よりも広範な使用範囲を有する生成物マある（
＠工ｎｄ、Ｏｈｅｍ、Ｐｒｏｄ、Ｒｅａ、Ｄｅｖ、”、
第１７巻、Ｎ００４．１９７８年）。２−カル−キシメ
チルチオ−４−ヒドロキシ−ピリミジンは、化学的中間
生成物ｆあり、この化学的中間生成物は、ウラシルに変
換することが１きるか又は原料物質として種々の製薬学
的に有効なピリミジン誘導体に使用することが〒きる０
ウラシルは、種々の方法１製造すること−６１”ｌ’き
る。リンノ酸と尿素とを油ｔＸＳ嗟の存在下〒反応サセ
ルコとによって（＠Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、ＳｏＣ。
なしに４工稈の合成法！アルカリ金属ホルミル酢酸エス
テルから２．４−ジヒドロキシ−ピリ２ジン（ウラシル
）を製造することに関する： ウラシルは、生物医薬においてか又は貴薬として工業用
化学薬品よりも広範な使用範囲を有する生成物マある（
＠工ｎｄ、Ｏｈｅｍ、Ｐｒｏｄ、Ｒｅａ、Ｄｅｖ、”、
第１７巻、Ｎ００４．１９７８年）。２−カル−キシメ
チルチオ−４−ヒドロキシ−ピリミジンは、化学的中間
生成物ｆあり、この化学的中間生成物は、ウラシルに変
換することが１きるか又は原料物質として種々の製薬学
的に有効なピリミジン誘導体に使用することが〒きる０
ウラシルは、種々の方法１製造すること−６１”ｌ’き
る。リンノ酸と尿素とを油ｔＸＳ嗟の存在下〒反応サセ
ルコとによって（＠Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、ＳｏＣ。
論、第４８巻、１９２６年、第２３７９頁）、僅かな収
率（〜５５チ）は得られる。大量の希硫酸が生じ、この
ことは不利なことｆある０２−カルジキシメチルチオ−
４−ヒドロキシピリミジンを水と一緒に加熱すること、
全く四嘩に２−メにカプト−４−ヒドロキシ２リミジン
とクロル酢酸とを反応させること（”Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
率（〜５５チ）は得られる。大量の希硫酸が生じ、この
ことは不利なことｆある０２−カルジキシメチルチオ−
４−ヒドロキシピリミジンを水と一緒に加熱すること、
全く四嘩に２−メにカプト−４−ヒドロキシ２リミジン
とクロル酢酸とを反応させること（”Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｊ、パ、耐４０巻、１９０８年、第５４７頁）（−よる
ウラシルの製出は、既述されている。
ウラシルの製出は、既述されている。
２−゛カルぎキシメチルチオ−４−ヒドロキシ２り之ジ
ンは、２−メルカプト−４−ヒドロキシピリミジンを水
性アルカル性媒体中１クロル酢酸と反応させ、引続き酸
性にす、ること（二よって７０％の収率１得ることが１
きる（＠０．Ａ、′″、第５２巻、１９５８年、第１８
７０２ｈ頁）。
ンは、２−メルカプト−４−ヒドロキシピリミジンを水
性アルカル性媒体中１クロル酢酸と反応させ、引続き酸
性にす、ること（二よって７０％の収率１得ることが１
きる（＠０．Ａ、′″、第５２巻、１９５８年、第１８
７０２ｈ頁）。
ウラシルとカルゼキシメチルチオピリミ＼ジンとの合成
は、純粋な２−メルカプト−４−ヒＰロキシーピリミジ
ンから出発することが記載されているにす−【−ない。
は、純粋な２−メルカプト−４−ヒＰロキシーピリミジ
ンから出発することが記載されているにす−【−ない。
従って、アルカリ金属ホルミル酢酸アルキルエステルか
ら出発し、中間体を単離することなしに直接に最終生成
物を導く（このことは、加工技術的に著しく有利である
）、ウラシル及び２−カル−キシメチルチオピリ定ジン
を製造する簡単な方法を見い出すという課題が設定され
た０ 設定された課題は、簡単かつ有効に驚異的に高い収率受
方法に応じて解決しうることが判明した。意外なことに
、副住成物は反応な開害せず、中間体の単離は必要↑な
い。
ら出発し、中間体を単離することなしに直接に最終生成
物を導く（このことは、加工技術的に著しく有利である
）、ウラシル及び２−カル−キシメチルチオピリ定ジン
を製造する簡単な方法を見い出すという課題が設定され
た０ 設定された課題は、簡単かつ有効に驚異的に高い収率受
方法に応じて解決しうることが判明した。意外なことに
、副住成物は反応な開害せず、中間体の単離は必要↑な
い。
そわに応じて、アルカリ金属ホルミル酢酸アルキルエス
テルとチオ尿素は、まず、例えば米国特許第３７１８６
４９号明細書の記載により４−メルカプト−４−ヒ１口
キ７ビリミジンのアルカリ金属塩に変換され、このアル
カリ金属塩は、直接にクロル酢演とさらに反応される。
テルとチオ尿素は、まず、例えば米国特許第３７１８６
４９号明細書の記載により４−メルカプト−４−ヒ１口
キ７ビリミジンのアルカリ金属塩に変換され、このアル
カリ金属塩は、直接にクロル酢演とさらに反応される。
このためには、例えばアルカリ金属水酸化物とチオ尿素
とからなる水溶液にアルカリ金属ホルミル酢酸アルキル
エステルを固体又は有利に水中に溶解した含水極性溶剤
として約ｌＯ〜２５℃の温度雫配量しＳ２０〜１８０℃
の温度範囲内で約１〜２時間反応させることが〒きる。
とからなる水溶液にアルカリ金属ホルミル酢酸アルキル
エステルを固体又は有利に水中に溶解した含水極性溶剤
として約ｌＯ〜２５℃の温度雫配量しＳ２０〜１８０℃
の温度範囲内で約１〜２時間反応させることが〒きる。
アルカリ金属水酸化物の量は、チオ成木１モル当り１〜
８モル、有利に２〜５モルでなければならない。チオ尿
素に関連した反応溶液の濃度は、０．２〜６モル／ｅ、
有利に０．５〜４モル／ｌでなければならない。チオ尿
素とアルカリ金属ホルミル酢酸エステルとのモル比は、
約ｌ対Ｉ−ｔ％なければならない。
８モル、有利に２〜５モルでなければならない。チオ尿
素に関連した反応溶液の濃度は、０．２〜６モル／ｅ、
有利に０．５〜４モル／ｌでなければならない。チオ尿
素とアルカリ金属ホルミル酢酸エステルとのモル比は、
約ｌ対Ｉ−ｔ％なければならない。
アルカリ金属ホルミル酢酸エステルにおいて、Ｍｅは、
アルカリ金属、著しく有利にナトリウム又は僅かに￥１
−利にカリウムであることが１き、アルキ゛ルは、１〜
８個の〇一原子を有する有利に飽和したアルキル基、著
【７〈有利仁メチル又はエチル〒あることが〒きる。
アルカリ金属、著しく有利にナトリウム又は僅かに￥１
−利にカリウムであることが１き、アルキ゛ルは、１〜
８個の〇一原子を有する有利に飽和したアルキル基、著
【７〈有利仁メチル又はエチル〒あることが〒きる。
反応生成物としては、良好に水溶性〒ある、４−ヒドロ
キシ−２−メルカゾトビリミジンのアルカル金属塩が生
じる。このアルカリ金属塩は、１接に冷却下で約２０〜
３０℃でクロル酢酸と、前記に既述したように反応され
る０もう１つのアルカリ金属の添加又は水の添加は、必
要でない。クロル酢酸と使用したチオ尿素とのモル比は
、２対１〜０．５対１１有利に１．５対ｌ〜Ｏ，？ ５
対１１なければならないかないしは４−ヒドロキシ−２
−メルカプトピリミジン−アルカリ金属塩１モル当り３
〜１モル、有利にｌ。
キシ−２−メルカゾトビリミジンのアルカル金属塩が生
じる。このアルカリ金属塩は、１接に冷却下で約２０〜
３０℃でクロル酢酸と、前記に既述したように反応され
る０もう１つのアルカリ金属の添加又は水の添加は、必
要でない。クロル酢酸と使用したチオ尿素とのモル比は
、２対１〜０．５対１１有利に１．５対ｌ〜Ｏ，？ ５
対１１なければならないかないしは４−ヒドロキシ−２
−メルカプトピリミジン−アルカリ金属塩１モル当り３
〜１モル、有利にｌ。
Ｓ〜１モル！なければならない。
２−カルＩキシメチルチオー４−ヒドロキシピリンジン
は、塩として生成され、その溶液から硫酸又は塩酸のよ
うな鉱酸又はクロル酢酸ｆ酸性にし、≦７のｐＴ１価、
場合によっては３よりも低いｐＨ価に調節することによ
って遊離化合物は沈殿される０ ２−カルＩキシメチルチオー４−ヒｒロキシビリミジン
は、水の存在下で、例えば沈殿水中の沈殿物又は場合に
よってはなお湿潤物質としてさらにウラシルに変換され
る。この物質は、沈殿後に純粋に単離し、乾燥すること
もできる。
は、塩として生成され、その溶液から硫酸又は塩酸のよ
うな鉱酸又はクロル酢酸ｆ酸性にし、≦７のｐＴ１価、
場合によっては３よりも低いｐＨ価に調節することによ
って遊離化合物は沈殿される０ ２−カルＩキシメチルチオー４−ヒｒロキシビリミジン
は、水の存在下で、例えば沈殿水中の沈殿物又は場合に
よってはなお湿潤物質としてさらにウラシルに変換され
る。この物質は、沈殿後に純粋に単離し、乾燥すること
もできる。
ウラシルは、２−カルぎキシメチルチオ−４−ヒドロキ
シピリミジンのアルカリ金属塩の溶１液を酸、殊に硫酸
又は塩酸のような鉱酸又はクロル酢酸で≦７、有利に〈
３のｐＨｆ！！Ｊに調節し、引続き５０〜２００℃、有
利に１００℃に加熱することによって得られる。好まし
くは、１〜３０当量、著しく有利に１〜１０当量の酸が
使用される。
シピリミジンのアルカリ金属塩の溶１液を酸、殊に硫酸
又は塩酸のような鉱酸又はクロル酢酸で≦７、有利に〈
３のｐＨｆ！！Ｊに調節し、引続き５０〜２００℃、有
利に１００℃に加熱することによって得られる。好まし
くは、１〜３０当量、著しく有利に１〜１０当量の酸が
使用される。
反応時間は、ｌ−最高５時間〒ある。ウラシルは、水不
溶性の生成物として生じ、それは濾別され、水で洗浄さ
れ、かつ乾燥される。形成したメルカプト酢酸は、母液
を抽出することによって得ることが１きる。
溶性の生成物として生じ、それは濾別され、水で洗浄さ
れ、かつ乾燥される。形成したメルカプト酢酸は、母液
を抽出することによって得ることが１きる。
例１
水酸化ナトリウム１２．Ｏｆ （０，３モル）を水８０
−中に装入し、この溶液にチオ尿＄１５．２ｆ （０，
２モル）及び分配法１ナトリウムホルミ希酢酸エチルエ
ステル（含有率８５ ％ ’） ３２．５Ｆ （０，２
モル）を２０℃で配量する。この溶液を２０〜２５℃１
２時間攪拌する。引続き、この溶液に冷却下″ｒ！２０
℃で水３０−中に溶解し。
−中に装入し、この溶液にチオ尿＄１５．２ｆ （０，
２モル）及び分配法１ナトリウムホルミ希酢酸エチルエ
ステル（含有率８５ ％ ’） ３２．５Ｆ （０，２
モル）を２０℃で配量する。この溶液を２０〜２５℃１
２時間攪拌する。引続き、この溶液に冷却下″ｒ！２０
℃で水３０−中に溶解し。
たクロル酢酸１８．９ ｆ （０，２モル）を配量し、
この混合物を還流下で１時間加熱する。冷却後、この混
合物を１０慢の硫酸でｐＨ価２ま〒の酸性にし、沈殿し
た固体を一別し、水！洗浄し、かつ５０″Ｏｆ真空中で
乾燥する。収量＝２−力ルーキシメチルチオ−４−ヒｒ
ロキシーピリさジン３１．５ ｆ （理論値のｇ４．７
％）ｏ融点：１６５〜１６８℃。
この混合物を還流下で１時間加熱する。冷却後、この混
合物を１０慢の硫酸でｐＨ価２ま〒の酸性にし、沈殿し
た固体を一別し、水！洗浄し、かつ５０″Ｏｆ真空中で
乾燥する。収量＝２−力ルーキシメチルチオ−４−ヒｒ
ロキシーピリさジン３１．５ ｆ （理論値のｇ４．７
％）ｏ融点：１６５〜１６８℃。
２
水酸化す） Ｑラム３０ ｆ （０，７５モル）を水２
００ｍ中に装入し、この溶液にチオ尿素３８０ Ｆ （
０，５モル）及び分配法でナトリウムホルミル酢酸エチ
ルエステル（含有率８５％）８１゜３ Ｆ （０，５モ
ル）を２０℃〒配量する。この混合物を２０〜２５℃で
２時間攪拌する。引続き、冷却下で２０℃で水？５ｍ／
中のクロル酢酸４７．３ Ｆ （０，５モル）をこの混
合物中に配量し、これを還流下″ｒ！１時間加熱する○
冷却稜、この混合物を濃塩酸でｐＨ価２までの酸性シー
シ、還流下で３時間加熱する０固体を沖別し、水で洗浄
し、かつ１２０℃で真空中１乾燥する。収ｌＬ：２．４
−ジヒドロキシ−ピリミジン（ウラシル） ４７．７
Ｆ （理論値の８５．２ ％ ）。融点：３３８〜３４
０ ℃
００ｍ中に装入し、この溶液にチオ尿素３８０ Ｆ （
０，５モル）及び分配法でナトリウムホルミル酢酸エチ
ルエステル（含有率８５％）８１゜３ Ｆ （０，５モ
ル）を２０℃〒配量する。この混合物を２０〜２５℃で
２時間攪拌する。引続き、冷却下で２０℃で水？５ｍ／
中のクロル酢酸４７．３ Ｆ （０，５モル）をこの混
合物中に配量し、これを還流下″ｒ！１時間加熱する○
冷却稜、この混合物を濃塩酸でｐＨ価２までの酸性シー
シ、還流下で３時間加熱する０固体を沖別し、水で洗浄
し、かつ１２０℃で真空中１乾燥する。収ｌＬ：２．４
−ジヒドロキシ−ピリミジン（ウラシル） ４７．７
Ｆ （理論値の８５．２ ％ ）。融点：３３８〜３４
０ ℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 Ｌ 式（１）： ！示される２、４−ジヒドロキシ−ピリミジン（ウラシ
ル）の製造法において、式（２）二ＭｅＯ−ＯＨ＝ Ｏ
Ｒ−００ＯＲ（２−）１式中、Ｍ・はアルカリ金属、有
利にナトリウム又はカリウムを表わし、Ｒはアルキル基
、有利にメチル−又はエチル基を表わす〕ｆ示されるア
ルカリ金属ホＡ−ミル酢酸エステルをチオ尿素と反応さ
せ、式（３）： 〔式中、Ｍｅは前記のものを表わす〕で示される２−メ
ルカプト−４−ヒドロキシピリｔジンのアルカリ金属塩
に変え、その製造直後にこのアルカリ金属塩なりロル酢
酸と反応させ、式（４）： で示される２−カルゼキシメチルテオー４−ヒドロキシ
−ピリミジンないしはそのアルカリ金属塩に費え、その
製造直後にこのアルカリ金属塩を水の存在下〒≦７のｐ
Ｈ価ｆさらに反応させ、ウラシルに変えることを特徴と
する、式（１）の２．４−ジヒドロキシ−ピリミジンの
製造法。 ２ 反応は極性の含水溶剤中、有利に水中１行なわれる
、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ＆ ２−カル−キシメチルチオ−４−ヒｒｃＩキシぜリ
ミジンを形成するために１〜８当量の塩基を特徴する特
許請求の範囲第１項又は第２環に記載の方法。 表 ４−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジ） ンーアルカリ金属塩１モル当ハクロル酢！１〜３モル、
有利に１〜５モルを特徴する特許請求の顯囲第３項記載
の方法。 翫 反応温間は２０〜１８０℃である、特許請求の範囲
等３項又は第４項に記載の方法０＆ ２−カルジキシメ
チルチオヒドロキシピリ之ジンないしはそのアルカリ金
属塩を遊離化合物への紫換後に≦７のｐＨ価１反応させ
てクラシルに！える、特許請求の範囲第１項又は第２項
に記載の方法。 ７、 ウラシルへの変換は特に酸、有利に塩酸又は硫酸
のような鉱酸、又はクロル酢酸の存在下１行なわれる、
特許請求の範囲第６項記載の方法。 ＆ １〜３０当量、有利に１−ＩＱ当量の酸を特徴する
特許請求の範囲第６項又は第７項に記載の方法。 ハ 反応温間は５０〜２００″０″１％ある、特許請求
の範囲第６項〜第８項のいずれか１項Ｈ記載の方法。 １０、式（４）： １示される２−カルゼキシメチルテオー４−ヒｒロキシ
ビリミジンの製造法において、２−カルゼキシメチルチ
オー４−ヒドロキシピリミジンのアルカリ金属塩を≦７
のｐＨ価の酸性すすることによって遊離化合物に変換す
ることを特徴とする、式（４）の２−カル−キシメチル
チオ−４−ヒドロキシピリミジンの製造法。 １１．２−カル−キシメチルチオ−４−ヒドロキシピリ
ミジンを沈殿稜に単離し、場合によっては乾燥する、特
許請求の範囲第１θ項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE31304559 | 1981-07-23 | ||
| DE19813130455 DE3130455A1 (de) | 1981-07-23 | 1981-07-23 | Verfahren zur herstellung von 2,4-dihydroxypyrimidin (uracil) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5824570A true JPS5824570A (ja) | 1983-02-14 |
Family
ID=6138323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57125225A Pending JPS5824570A (ja) | 1981-07-23 | 1982-07-20 | ２，４−ジヒドロキシ−ピリミジンの製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476306A (ja) |
| EP (1) | EP0071018B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5824570A (ja) |
| AT (1) | ATE17348T1 (ja) |
| DE (2) | DE3130455A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60132966A (ja) * | 1983-11-24 | 1985-07-16 | デイナミート・ノーベル・アクチエンゲゼルシヤフト | ウラシルの製造法 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112979560B (zh) * | 2021-03-12 | 2023-03-24 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种制备尿嘧啶的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2417318A (en) * | 1945-07-09 | 1947-03-11 | American Cyanamid Co | Method of producing 4-hydroxy pyrimidines |
| US3718649A (en) * | 1970-10-05 | 1973-02-27 | Polaroid Corp | Process for thiouracil production |
-
1981
- 1981-07-23 DE DE19813130455 patent/DE3130455A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-06-24 AT AT82105566T patent/ATE17348T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-24 DE DE8282105566T patent/DE3268384D1/de not_active Expired
- 1982-06-24 EP EP82105566A patent/EP0071018B1/de not_active Expired
- 1982-07-20 JP JP57125225A patent/JPS5824570A/ja active Pending
- 1982-07-23 US US06/401,294 patent/US4476306A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60132966A (ja) * | 1983-11-24 | 1985-07-16 | デイナミート・ノーベル・アクチエンゲゼルシヤフト | ウラシルの製造法 |
| JPH0524903B2 (ja) * | 1983-11-24 | 1993-04-09 | Dynamit Nobel Ag |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0071018B1 (de) | 1986-01-08 |
| US4476306A (en) | 1984-10-09 |
| DE3268384D1 (en) | 1986-02-20 |
| ATE17348T1 (de) | 1986-01-15 |
| DE3130455A1 (de) | 1983-02-10 |
| EP0071018A1 (de) | 1983-02-09 |
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