JPS58203969A - イソホモカルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイソホモカルボスチリル銹導体に関する
。

本発明のイソホモカルボスチリル銹導体は、文献未載の
新規化合物であって、下記一般式（１）で表わさ、９る
、 ［人中ＲＦｉ水素原子、低級アル＋ル基、低級アルコ＋
シ基又はハ０ゲシ原子を示す。Ａは低級Ｐル＋レジ基を
示す。ｎは０又は１〜３の整数を示す。〕 本発明の化合物は、中枢神経抑制作用及び抗しスタ三シ
作用を有し、中枢神経抑制剤及び抗しスタ三シ剤として
有用である。

本発明の化合物は、中枢神経抑制作用として例えば長期
単独隔離マウス闘争行動抑制作用、マウス闘争行動抑制
作用、各種麻酔及び睡眠薬専の麻酔及び睡眠増強作用、
筋弛緩作用、眼瞼下座作用、体温降下作用、自発運動抑
制作用、嗅球摘出ラット（ＯＢプラット情動過多抑制作
用、抗メタシフ工タ三シ作用、メタシフエタ三シｉｆ−
毒性低下作用、鎮痛作用、抗工じネフリシ作用等を有し
、従って本発明の化合物を有効成分とする中枢神経抑制
剤は、例えば中枢性筋弛緩薬、睡眠導入薬、手術１楽、
抗分裂調薬、鎮静及び静穏薬、抗不安薬、抗繰うつ調薬
、解熱鎮痛薬、降圧薬等として有用である。

また本発明の化合物は、抗しスタ三シ剤として次の特徴
を有している。即ち抗しスタミシ剤は、クッドマシ、千
ルマシ　薬理畳〔上〕　薬物治療の基礎と臨床、第７８
１〜８３５頁、廣用書店発付（１９７４年）、新応用薬
理学　羽野壽著、第３０７〜３１９頁、水弁書店高９７
０）、新薬と臨床、第２０巻、第１Ｉ号、第１２９〜＋
３３頁（１９７１）及び基礎と臨床、第１０巻、第１０
号、第１７〜２７頁（１９７６）にもし載されている通
り、アレルｆ−の抗原抗体反応による結合型しスタニル
の遊離を抑制するのではなく、遊離し、だ粘性型しスタ
ニルとしスタニル受容体との結合を阻止（競合的拮抗）
して抗しスタミシ作用を発現する。それ放水発明の抗し
スタミシ剤はしスタニルとしスタニル受容体との結合に
起因する櫨々の疾病、例えばくしやみ、鼻汁、目と鼻と
喉のかゆみなどの呼吸気道のアレル千−症状、枯献熱、
花粉症、急性ジシマシシ（かゆみ、浮腫。

究赤郷）、血管浮腫、享痒症、アトじ一性皮膚炎、昆虫
の刺傷、ウル・シかぶれなどの接触性皮膚炎、血清病の
際のジシマシシや浮腫性障害、アレルイー性鼻炎、アし
んｆ−性結膜炎や角膜炎等のアレＬ−ｆ−性疾患の治療
薬または予防薬として有効である１、また本発明の抗し
スタミシ剤はしスタニル以外のオータコイド類が重要な
役割を果たしていると思われる全身アナフイラ士シーを
治療する際に袖助桑として用いられる。さらに本発明の
抗しスタ三シ剤は胃の酸分泌能を測定するだめの診断楽
としても使用される。

／ ／ ／ 上ｔｒｙ−＊式（１）においてＲ及びＡで示される各基
１ま、よ１り具体的には夫々次の通シである。低級アル
＋ル基としては、駅素数１〜６の直鎖もしくは分校状の
アル＋Ｌ基、例えばメチル、エチル、プＤじル、イソづ
０ピル、ブチル、イソブチル、ペシチル、へ＋シＬ基尋
を例示出来る。低級アルコ十シ基としては、次素数１〜
６の直鎖もしくは分校状のアルコ＋シ基、例えばメト＋
シ、エト＋シ、プ０ボ十シ、イソプ０ボ千シ、ブト＋シ
、ｔｔｒｔ−フト＋シ、ペシチルオ＋シ、へ＋シルオ＋
シ基尋を例示できる。ハ０ゲシ原子としては、弗累、塩
素、臭素、沃３Ｉｉ原子等を例示できる。低級アル＋レ
ン基としては、厨素数１〜６の直鎖もしくは分校状のア
ル＋レン基、例えにメチレジ、エチレシ、トリメチレジ
、２−メチルトリメチレジ、２．２−ジメチルトリメチ
レジ、ｌ−メチルトリメチレジ、メチルメチレジ、エチ
ルメチレジ、テトラメチレジ、ベシタメチレシ、へ十サ
メチレシ基等を例示できる。

本発明化合物は梓々の方法で製造できる。鋏体的には例
えば下記反応行程式−１に示す如くして製造できる。

〔反応行程式−１〕 （２）　　　　　　　　　（３） （１）山 〔式中ｘＦｉハロゲン原子を示す、Ｒ，Ａ及びｎは前記
に同じ。〕 反応行程式−１に示すように、一般式（１）で表わされ
るイソカルボスチリル誘導体は一般式（２）で表わされ
るハ０ゲノアＬ］千シイソホｔカルボスチリル騎！Ｉｌ
１体と一般式（３）で表わされるじベラジシ銹導体とを
＆、　ｋ＞させることによシ製造される。一般式（３）
で表わされるじペラ、；シ銹導体は公知の方法又は公知
の方法に準じて容易に製造される。

上記において一般式（２）で表わされる化合物と一般式
（３）で表わされる化合物との反には、無溶媒又１よ不
話性溶媒中、室温〜２００°Ｃ２好ましくは６０−１２
０°ＣＯＩＭｓ　＆条件下、数時間−２４ｉｅｆｌｊｌ
で兜結する　不活性溶媒としては、例えばジオ十寸シ、
テトラしドロフラジ、エチレシジリコール、ジメチルエ
ーテル等のエーテル類、ベシゼシ、トル１ル、士シレシ
等の芳香族択化水素類、メタノール、エタノール、イソ
′５０パノール等の低級ア　　　“ルコール類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルス１１、ホ＋シト等の極性溶
剤を使用できる。上記反応Ｃまより有利には塩Ｉ：性化
合物を脱ハ０ゲシ化水素剤として用いて行なわれる。上
記反応に用いられる塩基性化合物としては、例えば次酸
カルシウム、次酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、択酸
水系゛１トリウム、ナトリウムアミド、水％化ナトリウ
ム、トリエチルア三シ、トリづ０じルア三シ、じリジル
、士ノリシ醇の第三級アミシ類醇の広範囲にわたる公知
の塩基性化合物から選択し得る。また上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行ない得る。

上記反応における一般式（２）で表わされる化合物と一
般式（３）で表わされる化合物との使用割合としては特
に限定がなく、広い範囲内で適宜選択し得るが、通常前
者に対し後者を尋七ル〜過剰量、好ましくＶｉ尋七ル〜
５倍ｔＬ、より好ましくＦｉ尋ｔル〜１．２倍七ルとす
ればよい。かくして本発明の一般式（１）で表わきれる
本発明化合物を製造できる。

一般式（２）で表わされるへ〇ゲノアルコ＋シイツカＬ
車スチリル銹導体は新規の化合物であり、例えば反゛応
行程式−２の方法により製造される。

〔反応行程式−２〕 （４）　　　　　　　　　　　　　　　（２）Ｅ式中Ａ
及びＸ　Ｆｉｕ１１紀に同じ。Ｘｌ　　はハロゲシ原子
を示す。〕 公知の一１般式（４）のイソホをカルボスチリル銹導体
と公知の一般式（５）で表わされる化合物との反応は、
好筐しくは塩基性化合物を脱へ０ゲシ化水素剤とし、適
当な＃縄中家ｍ〜２００°Ｃ好ましくは室温〜１５０°
Ｃで数時間〜１５時間に行なわれる。適当な溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、アセトシ、メチルエチルケトシ
醇のケトシ類、ジオ十すシ、ジエチレシクリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、トルニジ、＋シレシ尋の
芳査旅次化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルホ
ルホ＋シト、へ＋寸メチルリシ酸トリアミド時を例示で
きる。また脱ハ０ゲシ化水素剤として使用できる塩基性
化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、脚酸ナトリウム、病酸カリウム、ナトリウムメト
＋サイド、ナトリウムエト十サイド、カリウムエト＋サ
イド、水素化ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムア
ミド、じリジル、＋ノリシ、トリエチルアミシ、トリク
Ｕじルア三シ等の第三級アミシ類等を挙けることができ
る。上記反応においてＦｉまた反応促進剤として沃化カ
リウム、沃化すトリウム略の沃化アルカリ金属化合物を
使用することもできる。一般式（４）で表わされるイソ
ホ七カルボスチリル銹導体と一般式（５）で表わされる
化合物との使用割合は特に制＠社ないが、前者ｉｖニル
当カル後者ｉｒニル以上通常は１〜５ｔル好ましくは１
〜１．５ｔル用いるのがよい。かくして本発明において
出発原料として用いられる一般式（２）で表わされる化
合物が収得される。

本発明の化合物はまた下記反応行程式−３に示すｈ法に
よっても製造することが出来る。

（反応ｈ８！式−３１ （１） 〔式中Ｒ，Ａ及びｎは前記に同じ。ｘ２はハ０ゲシ原子
をボす。〕 反応り程式−３において、一般式（１）で表わされる本
発明の化合物は一般式（４）で表わされるイソホ七カル
ボスチリル銹導体と一般式（６）で表わきれるじペラジ
ン銹導体とを反応させることにより製造される。一般式
（６）で表わされるじペラジン銹導体は公ボスチリル誘
導体と一般式（６）で表わされるじべ）ジシ銹導体との
反応は前記反応行程式−２の　般式（４）で表わされる
イソカルボスチリル誘導体と−・般式（５）で表わされ
る化合物との反応における反応条件を適用しうる。

本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体は、医薬的にｖｆＦ容される酸を作用略せることによ
シ容易に酸付加塩とすることができる３、核酸としては
例えば、塩酸、硫酸、リシ酸、臭化水＊酸等の無機酸、
シュウ酸、マレイシ酸、フマール酸、リシｊ酸、酒石酸
、クエシ酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができる
。かくして得られる各々の行程での目的化合物は、通常
の分離生膜例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結胚性、カラ
ムク０マドシラフイー、プレバラテイプ＃層り０マドタ
ラフイー卿により容易に単離精製することができる。

本発明り光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物及びその酸付加塩は、之を抗しス
タ三シ剤及び中枢神経抑制剤として用いるに当り、６常
製剤的担体と共に製剤Ｍ敗物の形態とさｉする　担体と
しては使用形態に応じた薬剤を制弧するのに通常使用さ
れる充填剤、増蓋剤、結合納、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、潅沢剤等の希釈剤わるいＦｉ賦形剤を例示できる
。

わＬしスタ三シ剤及び中枢神経抑制剤の投与単位杉１と
しては各種の形態を治療目的に応じて選択でき、イの代
表的なものとして錠剤、大薊、散剤、猷削、懸濁剤、乳
剤、１粒剤、力づセル剤、坐剤、ｔト射剤（衣剤及び懸
濁剤）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態に成形する
に際しては、引（怖と１７てこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖欲、尿素、デシプシ、戻酸カルシウム、力オリ
シ、結晶ｔｔｏ−ス、ケイ酸尋の賦形剤、水、エタノル
、）Ｄパノール、単ジロー）プ、ブドウ糖、デシプン液
、ぜラチシ溶液、カルボ士ジメチルセルロース、ｔラッ
ク、メチルセル０−ス、リンｔＩ１．カルシウム、ポリ
ビニルじ０リドン専の結合剤、乾燥デ：、−ｊシ、アル
平ン酸すトリウム、カシデシ末、う三すリア末、病酸水
索ナトリウム、択酸カルシウム、ツウイシ、ラウリルｉ
ｌ［ナトリウム、スデアリシ酸ｔノクリセリド、デシラ
シ、乳糖専の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ）Ｓタ
ー、水素雇加油等の崩壊抑制剤、第四級アシをニウム塩
基、ラウリル硫１１１ｉトリウム尋の吸収促進剤、グリ
セリル、ヂシブシ等の保湿剤、デシプシ、乳糖、カオリ
シ、ベシトナイト、コロイド状ケイ酸皓の駁亀剤、精製
タルク、ステアリシ酸旭、ホウ酸末、マクロｊ−ル、固
体車すエチレシタリコール等の消沢剤等を例示できる。

。 火剤のＪＬＤに成形するに際し２ては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば°ブドウ
糖、乳糖、デシプシ、カカオ脂、硬化植物油、カオリシ
、タルク尋の賦形剤、アラビアづｔ、ネ、トラガシト末
、ｔラチシ、エタノール等の結合剤、ラミすリア、カシ
アシ等の崩壊剤等を例小できる。更に錠剤は必歓に応じ
通常の剤皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ｔ！ラチシ破包
錠、腸溶破綻、フイルムコーテイシジ錠あるいは二１錠
、多層錠とすることができる。

坐剤の形態に形成するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばポリエチ　　　゛１シグ
リ］−ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、セラアシ、半合成グリ七うイド尋を挙け
ることができる。

注射剤として詞糾される場合には液剤及び詰〜剤は殺菌
され且つ血液と噂張であるのが打着しい。

注射剤の形態に成形するのに際しては、拒悸としてこの
分野に於いて慣用逼れているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、ｊ口じレジクリコール、エ
ト千シ化イソステアリルアルコール、ポリオ＋シ化イソ
ステアリルアＬ：］−ル、ポリオ士シエチしシソルじッ
ト、ソルビタシエステル等を挙けることができる。この
場合等価性の浴液を調製するに充分な藍の食塩、ブドウ
Ｉ！！あるいはグリセリルを治療剤中に含有せしめても
よい更に着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘ＫＡ（１％
や他の医薬品が必要に応じて該治療剤に添加されるのと
同じように、通常の溶解補助剤、＃ｌ！東剤、無痛化剤
、保存剤等が該治療剤に添加され得る。

ペースト及びクリームの形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えば白色ワｔリシ、バラフィシ、グリセリル、セル０
−ス訪導体、ポリエチレシジリコール、シリコシ、ベシ
トナイト等を例示できる。

抗しスタミ−，Ｍ及び中枢神経抑制剤中に含有させるべ
き一般式（１）の化合物又はその酸付加塩の量は特に限
定されず広範囲に適宜選択されるが、通瓦全組成物中１
〜７０重量％とするのが好ましい。

また上記抗しスタミシ剤及び中枢神経抑制剤は、その使
用に際し特に制限はなく各種形態に応じた方法で投与さ
れる。例えば錠剤、火剤、液剤、懸編剤、乳剤、顆粒剤
及び力づｔん剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖浴液、アミノ酸＃１液等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応
じて注射剤は単独で筋肉内、皮肉、皮下若しくｔｉ腹腔
内投与される。坐剤の場合には直腸内投与でれ、また軟
肯剤の場合にｔ−Ｊ塗布される。

本発明の抗しスタ三ン剤及び中枢神経抑制剤としての投
与量は使用目的、症状等により適宜選択され、通常一般
式（１）の化合物又はその酸付加塩を１日当り４０μｑ
　−，２岬／ｋｑ−ｄａＶ　程度含有する製削組す文物
を３〜４回に分けて投与すればよい。

製剤伊１１ ジしド０イ・ノホ七カルポスチリル コーシスターチ　　　　　　　　　　　１３２■マグネ
シウムステアレート　　　　　　　１８ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　　　４５■計　　　　　　
　　　　　　２００〜 製剤ｆｌｌ’　　２ コーシスターチ　　　　　　　　　　　１３０Ｍｇマタ
ネシウムステアレート　　　　　　　１８■ラクトース
　　　　　　　　　　　　　　４２ｑ計　　　　　　　
　　　　　２００号 通常の方法に従い、上記組成の錠４」を製造する、以下
に参考例と寅施例について述べる、参　　考　　例 ６−しドロ千シー３，４−ジしドロイソ力１しボスチリ
ル０．５４　ｆをジメチルホルムア三ドＩＯｇノに溶解
し、戻酸カリウム０．７　ＦＩを加え１時間室温にて攪
拌する。その後１，３−づロムクロロづロノ＼ル０．７
１を加え１２時間室温にて反応する。反応終了後、反応
混合物を水に注さ析呂晶を併収し、４く洗し、０．４１
　ｆの６−（３−り０口づロヒル）−３，４−ジしドＯ
イソホ七カルボスチリルを得る実施例　１ ６−（３−りＯロプロボ千シ）−３，４−ジしドロイソ
カルボスチリル５．１１及び沃化ナトリウム　　　３．
５ｙをイソづ０パノ一ル５０ｍ１に混合し、３時間加熱
還流する一次にイソづロバノール４０ｔｇｌを加え、き
らに４−（３−クロ０フエニル）じペラジ：Ｊ４．４１
及びトリエチルア三：Ｊ３．Ｏｆを加え攪拌下７０〜８
０°Ｃで７時間反応する。反応液を２％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液８０篇ｔに投入し、有機層をりｏｏホルム抽
出する。り０ロホルム層を水洗、脱水してり０ロホルム
を留去する。エタノール−水より再結晶してｍ／’１２
３〜１２５°Ｃの無色プリズム状晶の６−１３〜Ｃ４−
＜３−り〇〇フェニル）−１−じペラジニル〕プ０ボ＋
シ１−３，４−ジしド０イソホ七カルボスチリル２．８
ｙを得る。

実施例　２ ６−しドロ千シー３，４−ジしドロイソカルポスｆ　！
Ｊ　Ｌ　１．７　ｆ及Ｕ５０％油性”／／　　０．４８
　ｆ　ヲシｉチルホルムアミド３０１と混合し攪拌する
。次にその中に１−りｏｏ−３−（４−（３−り００フ
エニル）ごペラジニル〕プ０パシ４．６ｆを加え、５０
〜６０°Ｃで２．５時間加温する。反応液を減圧留去し
、残留物をクロロホルム抽出する。りＯＵホルムを留去
後、得られる残渣をエタノール−水より再結晶してＦ”
、１）１２３〜１２５°Ｃの無色プリズム状晶の６−　
＋　３−（４−（３−９０１１フ工ニ実施例１及び２と
同様にして適当な出発原料を用いて以下の化合物を得る
。

手続補正書（鯖） １旨゛ＩＪ）長官殿 ｌ　φ件の表示 昭和５７年　智　許　願第８６８５５　　号３、　　？
ｔｌｊ正をする者 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−０９４１　ｆ代）自発 ６　補ｉＥにより増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 １　明細書第８頁第１行、第１３１第８行、第２０貴下
から第１４〜１３行、同貴下か、らｉｓ４行及び第２１
頁第１２〜１３行「イソカルボスチリル」とあるをそれ
ぞれ「イソ本ｔガルボスチリル」と訂正する。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒは水素原子、低級アル＋ル基、低級アルコ＋シ
   基又はハロゲシ原子を示す。ＡＦｉ低級低級アルクレジ
   基す。譚はＯ又は１〜３の整数を示す。〕で表わされる
   イソホをカルボスチリル銹導体又はその塩。