JPS58172351A - 塩化アセチルコリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高純度の塩化アセチルコリンを簡便に高収率
で製造する方法に関する。

従来、塩化アセチルコリンの製造法としては塩化コリン
をアセチル化する方法が知られている。

具体的には、ｌ）大豆、卵黄などから塩化コリンを塩化
第二水銀塩として抽出し、無水酢酸でアセチル化した後
塩化第二水銀を硫化水素ではずし製造する。２）塩化コ
リンを氷酢酸または無水酢酸でアセチル化する。３）塩
化コ１７７を過剰のアセチルクロライドでアセチル化す
る、方法がある。

しかし、ｌ）の方法は反応が複雑である。２）の方法は
精製が厄介で収率も高くない。未反応の塩化プリンと目
的物の塩化アセチルコリンがいずれも固体粉末で分離が
困難である。無水酢酸および酢酸が塩化アセチルコリン
の良溶媒であるため分離困難で酢酸臭が残る。３）の方
法は塩素の二重使用となり原単位的に製品の減量となる
。副生塩酸の回収、完全除去が困難である、などの欠点
を有する。

本発明者らは、塩化アセチルコリンの製造法として酢酸
２−クロルエチルとトリメチルアミンの反応について検
討を行なった。

この反応はこれまで知られていないが、類似の反応とし
てトリメチルアミンとカルボン酸２−クロルエチルＣＩ
ＣＨＣＨ０ＣＯＲ（Ｒ＝　Ｃ〜Ｃ）から雪　　２　　　
　　　　　　　　　　１　　　１魯表面活性塩化アシル
コリンを合成する方法が知られている（ソビエト特許第
４８８８０７　号明細書）。

具体的には、塩化アシルコリンの収率を高くする目的で
ジメチルホルムアミドやアセトニトリルのような非プロ
トン溶媒中で過剰のトリメチルアミンの存在下にカルボ
ン酸２−クロルエチルを７０〜８０℃で加〜ｎ時間反応
させると収率８０〜９０　％で高分子の塩化アシルコリ
ンのカチオン界面活性剤が得られることが記載されてい
る。

本発明者らは鋭意研究の結果、過剰の酢ｅ２−クロルエ
チル中ヘトリメチルアミンを加えて反応させることによ
って、従来法に比べて簡単な操作で高純度（９８−以上
）の塩化アセチルコリンが高収率（９０チ以上）で得ら
れることを見出し、かかる知見に基づいて本発明を達成
した。すなわち本発明は、酢酸２−クロルエチルとトリ
メチルアミンをモル比２〜２０．温度５０〜１６０℃で
反応させることを特徴とする塩化アセチルコリンの製造
法である。

本発明においては反応溶媒の使用は不要であり、酢酸２
−クロルエチルが塩化アセチルコリンの貧溶媒のため、
反応終了後生−□物は粉末へラリ−状で得られる。この
粉末を乾燥、または塩化アセチルコリンを溶解しない有
機溶媒で洗浄後乾燥することにより、再結晶化プロセス
を実施しなくても日本薬局方、ＪＩＳに合格する製品が
得られる。なお、トリメチルアミンは完全に反応させる
ことが望ましいが、万−反応粗液中に残存した場合でも
低沸点（ｂｐ　３．２〜３．８　’ｃ／　７４７ｍｍＨ
ｇ　）であり、製品中に残存することはない。また、酢
＃２−クロルエチルもｂｐ　１４５℃／　７６０ｍｍＨ
ｇであり、洗浄または乾燥工程で分離可能である。粉末
生成物を回収した残液は再度反応に使用できる。

このように本発明によれば、原料として工業的に入手し
ｆ→る高純度品を用いれば、はぼ１０〇−純分の製品粉
体が得られ、固体不純物は生成しないところから再結晶
化精製は必要でない。装置材質は、一般に広く用いられ
ているステンレス族で充分である。

以下に本発明を詳述する。

反応原料である酢酸２−クロルエチルは、アセチルクロ
ライドと酸化エチレンとの反応、エチレンクロルヒドリ
ンの無水酢酸によるアセチル化、エチレンクロルヒドリ
ンと酢屡を酸触媒を用いて反応させる方法等によって製
造できる。

エチレンクロルヒドリンと無水酢酸の反応は、無触媒で
充分反応が進行し、反応生成物を蒸留精製（ｂｐ　１４
５℃／　７６０ｍｍＨｇ　）、または希アルカリ水洗浄
（重炭酸ソーダ水溶液等）により、副生酢酸を除去し、
高純度、高収率で酢酸２−クロルエチルを得ることがで
きる。アルコール類の無水酢酸によるアセチル化時に一
般に用いられる塩基触媒（ピリジン等）の使用は有機塩
素と反応することから望ましくない。

酢酸２−クロルエチルのトリメチルアミンに対する使用
モル比は２〜２０倍、好ましくは５〜ｌＯ倍が適当であ
り、モル比が小さ過ぎると反応後全体が固化塊状となっ
て取り出しが雛しくなり、またモル比が加倍を越えて大
きくなると１バッチ当りの生産量が低下し経済上好まし
くない。

反応器への仕込順序は酢酸２−クロルエチルとトリメチ
ルアミンを同時に仕込んで本、どちらを先に仕込んでも
本発明の主旨に反しない。反応圧力を一定にする目的で
、トリメチルアミンを徐々に酢酸２−クロルエチル中へ
分割仕込む方法が好ましい。反応温度は５０〜１６０℃
で充分であるが、好ましくは７０〜１５０℃であり、温
度が低過ぎると反応が遅く反応完結に長時間を要し、ま
た１６０℃を越えて高くなると製品が分解して着色し、
アミン臭が生じ好ましくない。

反応時間は１〜３０時間、好ましくは２〜８時間である
。反応時間が短か過ぎると、反応が充分進まず収率の低
下の原因となる。長過ぎる反応時間は経済上好ましくな
く、また製品々質の劣化にもつながる。

適当な反応圧力はＯ〜１０　Ｋｙ’ｃｍ　Ｇ　、好まし
くはＯ〜４ψ’ｔｍ’Ｇである。反応の進行に従ってト
リメチルアミンが消費され、反応圧力が低下してくる。

トリメチルアミンの最終仕込後充分熟成を行なって（１
〜８時間）反応圧力がもはや低下しなくなった時点を反
応の終了時点とする。

室温近くまで冷却後、内容物をとり出し、吸湿を避けな
がら固形粉体を１過、または遠心分離ｆ過し、加熱乾燥
して高収率で高純度の製品を得る。

ｒ液は酢酸２−クロルエチルが主体であり、次回の反応
に使用する。

適当な粉体の加熱乾燥温度は５０〜１４０℃、好ましく
は８０−１２０℃であり、減圧下または常圧下熱風乾燥
してもよい。１５０℃以上の加熱乾燥は、製品の融点（
ｍｐ　１４９〜１５２．５℃）近くとなるため融解し好
ましくない。乾燥工程に入る前に、濾過直後の粉体を比
較的低沸点を有し製品を溶解させず、酢酸２−クロルエ
チルを溶解させる有機溶媒で洗浄後乾燥してもよい。こ
の目的は、低沸点有機溶媒で酢ＷＲ２−クロルエチルを
洗い出し、乾燥時間を短縮することにある。この目的に
甲いる有機溶媒トして、ジエチルエーテル、ヘキサン、
ヘプタン、クロロホルム、四塩化炭素等の製品を溶かさ
ない低沸点物質が使用可能である。

以上の操作により９０％以上の高収率で９８％以上の高
純度塩化アセチルコリンを再結晶精製なくして製造可能
である。勿論、用途によってはこの本のを更に再結晶精
製してより高純度なものに導くことも可能であり、再結
晶精製の歩留り、純度は再結晶化前の製品の純度が高い
ことから、きわめて高い歩留り、純度が得られ優ｔした
プロセスである。

次に実施例によって本発明を史に具体的に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に制約さ
れるものではない。

参考例　酢酸２−クロルエチルの製造法（無触媒法） エチレンクロルヒドリン３２０　ｔ　（４モル）ト無水
酢酸４４９　Ｆ　（４，４モル）を無触媒で混合すると
発熱し反応が進み内温が上昇した。

熟成後酢酸２−クロルエチル分の分析を行なったところ
６２．６１　（理論値６３．７’４　’）であり、収率
９８．３％でエステルが得られていることがわかった。

この粗液を４００−の水で２回洗浄することにより２１
９Ｆの酢酸を回収率７６チで水層へ溶出させた。

有機層を常圧下精留して、酢酸２−クロルエチル８３．
５％　、酢酸１４．０％の主部分を得た。このものに電
炭酸ソーダ水を発泡が生じなくなるまで（ｐＨ６〜７）
添加して酢酸を除去し、酢酸２−クロルエチル９７チ（
純度）、酢酸０．０チの有機層を収率８７チ（エチレン
クロルヒドリンより）で得九。精留後の初留分、蒸留ボ
トム中にも酢＃Ｉ／２−クロルエチルが含まれており、
回収使用が可能である。

実施例１ 酢酸２−クロルエチル２６６　ｆ　（２，１８モル）を
ステンレス製ｌｔ容オートクレーブに仕込み窒素置換を
行なった後、徐々に昇温しながらトリメチルアミン５４
１（０，９１５モル）を（資）分かけて徐々に導入した
。トリメチルアミンを導入後１時間かけて８５℃に昇温
したところ、反応圧力低下が始まり（２，５Ｋ４／ｃｗ
ｒ”Ｇ　−＋　２．４　’ｌｌ’ｔｙｇ”Ｇ　）、トリ
メチルアミンが消費され始めたことがわかった。目的製
品が生成してきて４１８０℃以上であれけ均一な攪拌が
可能であった。更にＩ分かけて１０８℃に昇温したとこ
る急速に反応が進行した。続いて１２０分間１２７〜１
３１℃で反応させ熟成したところほとんど完全に反応し
、圧力がＯＫｓ／／Ｇ〜−４Ｑｃｙｄ（ｇ　　にまで低
下した。

冷却後白色固体を取り出し減圧加熱乾燥し、収率９３．
４９Ｇ　（使用トリメチルアミンより）　、ＣＨ，Ｃ０
４２３，７％　（理論２３．７＊　ＪＩＳＫ８１１３−
１９６１　＞、Ｃ１，ＣＯ基より求めた塩化アセチルコ
リンの純度１００チ、塩素含有量１９．５チ（理論１９
．５１％）、融点１５２．０℃（注射用局方規格１４９
．５〜１５２．５℃、ＪＩＳ　１４９〜１５２℃）であ
った。本白色固体は酢酸臭、トリメチルアミン臭が全く
ないものであった。

実施例２ 酢酸２−クロルエチル３００　ｔ　（２，４６モル）を
ステンレス製１を容オートクレーブに仕込み窒素置換後
、加分で９１℃に昇温しながらトリメチルアミン２６　
ｆ　（０，４４モル）を徐々に導入した。反応が進行し
、圧力低下が見られた。内部は固化しておらず均一な攪
拌が可能であった。トリメチルアミンを導入後加分で１
０７℃に昇温し続いて１２０分間１０７℃〜１１７℃で
反応熟成したところ反応圧力変化Ｆｉ０．７　Ｋｇ／＋
／　Ｇより−ｍｍ１ｇまで低下した。冷却後白色粉末ス
ラリーを取り出し、吸湿を避けなから濾過し、固体粉末
をエチルエーテル１００ｔを用いて１回洗浄後減圧加熱
乾燥し分析した。収率９５チ（使用トリメチルアミンよ
り）、ｃＨ１ｃｏ％２３．６％、ｃＨ，ｃｏ基より求め
た塩化アセチルコリンの純度９９−１塩素含有量１９．
５％であった。封管中で測定した融点は１５２℃であっ
た。水晶ｉＦを蒸留水１０−に溶解して−を測定したと
ころｐｌ　４．５　（注射用局方規格ｐＨ４，０〜５．
７）であった。本固体粉末は酢酸臭、トリメチルアミン
臭が全く感じられないものであった。

比較例１ ジエチレングリコールジメチルエーテルを１８１２と酢
酸２−クロルエチル６３．９Ｆ　（０，５２２モル）を
オートクレーブに仕込み、トリメチルアミン（９）ｆ　
（０，５０８モル）を仕込み７０〜９５℃にてに時間、
反応圧力１−８　Ｋ＠／ｃｔｗ”Ｇ以下で反応させた。

反応終了後固形物をとり出し減圧加熱乾燥して収率４２
％（使用トリメチルアミンより）でＣｌ、Ｃｏ　ＩＩＧ
　２１．８チ、塩素含有量１９．９４−の製品をえた。

ＣＨ３ＣＯ基より：１１ 求めた純度は９２９６であった。

比較例２ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアマイドを２５８ｔと酢酸２−
クロルエチル１２７　ｔ　（１，０４モル）をオートク
レーブに仕込み、トリメチルアミン８８　Ｆ　（１，４
９モル）を加熱反応させながら徐々に仕込み反応させる
。

反応温度７０〜１１０℃、反応圧力２鰺ら３Ｇ以下で５
時間反応後生成物固体を分離し、エチルエーテルにて洗
浄後乾燥して収率６１％　（使用酢酸２−クロルエチル
より）、ＣＨ，Ｃ０％２３．Ｏｌ　、塩素含有量１９．
９−の製品を得た。ＣＨ，Ｃｏ基より求めた純度は９７
％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 酢酸２−クロルエチルとトリメチルアミンをモル比２〜
   ２０、温度５０〜１６０℃で反応させる仁とを特徴とす
   る塩化アセチルコリンの製造法。