CN117164493A - 维生素d3结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维生素D3结晶的制备方法。所述制备方法包括：将维生素D3粗油和正丁酰氯在丙酮、缚酸剂中于‑20℃至20℃进行酯化反应，将反应得到的第一反应物进行提纯，得到维生素D3正丁酸酯结晶，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾；在甲醇与正己烷的混合溶剂中，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应，将反应得到的第二反应物进行提纯，得到维生素D3结晶。本发明所述制备方法可以使维生素D3粗油中的维生素预D3得到有效利用，显著提高维生素D3结晶的收率，同时还能提高维生素D3结晶的品质。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，特别是涉及一种维生素D3结晶的制备方法。
背景技术
维生素D3，又称胆钙化醇，是一种重要的维生素品种。最主要的合成方法是以胆固醇为原料经酯化、氧化、腙化、脱腙、水解得到7-去氢胆固醇；7-去氢胆固醇经紫外线照射发生开环反应得到维生素预D3(P3)；维生素预D3经热异构化转化为维生素D3。此时合成的维生素D3为效价2800万iu/g至3200万iu/g的维生素D3粗油，并不能在医药行业使用。并且，产物中还含有7-去氢胆固醇、速甾醇、光甾醇、维生素预D3及其它一些结构类似的副产物，而这些副产物结构相似，性质相近，需要进一步结合柱层析法、超临界CO2柱分离法或者化学法，才能够得到效价约4000万iu/g的维生素D3结晶。
化学法通常是将维生素D3粗油与芳基酰氯进行酯化反应得到维生素D3酯；维生素D3酯经重结晶得到纯净的维生素D3酯结晶；维生素D3酯结晶经水解反应及重结晶得到效价约4000万iu/g的维生素D3结晶。但是，现有化学法制备维生素D3结晶存在维生素D3粗油中的维生素预D3(P3)没有得到有效利用，导致维生素D3结晶收率低等问题。
发明内容
基于此，有必要针对上述问题，提供一种维生素D3结晶的制备方法；所述制备方法可以使维生素D3粗油中的维生素预D3得到有效利用，显著提高维生素D3结晶的收率，同时还能提高维生素D3结晶的品质。
一种维生素D3结晶的制备方法，包括如下步骤：
将维生素D3粗油和正丁酰氯在丙酮、缚酸剂中于-20℃至20℃进行酯化反应，将反应得到的第一反应物进行提纯，得到维生素D3正丁酸酯结晶，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾；
在甲醇与正己烷的混合溶剂中，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应，将反应得到的第二反应物进行提纯，得到维生素D3结晶。
在其中一个实施例中，所述维生素D3粗油与所述正丁酰氯的摩尔比为1:1.1至1:1.5；
及/或，所述维生素D3粗油与所述缚酸剂的质量比例为1:0.2至1:0.5；
及/或，所述维生素D3粗油在丙酮中的浓度为0.125g/mL至0.33g/mL。
在其中一个实施例中，将反应得到的第一反应物进行提纯的步骤包括：
将所述第一反应物进行过滤，得到第一滤液和第一滤饼；
将第一滤饼与丙酮混合并加热溶解，得到第一混合物；
将所述第一混合物进行过滤得到第二滤液，并将所述第二滤液进行结晶，得到维生素D3正丁酸酯结晶。
在其中一个实施例中，将第一滤饼与丙酮混合并加热溶解的步骤中，所述丙酮由所述第一滤液经回收得到。
在其中一个实施例中，将第一滤饼与丙酮混合并加热溶解的步骤中，温度为30℃至40℃；
及/或，将所述第二滤液进行结晶的步骤中，温度为-20℃至10℃。
在其中一个实施例中，所述甲醇与所述正己烷的质量比为1:0.5至1:5。
在其中一个实施例中，所述维生素D3粗油与所述混合溶剂的质量比为1:2至1:8。
在其中一个实施例中，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应的步骤中，温度为20℃至40℃，时间为1h至2h。
在其中一个实施例中，将反应得到的第二反应物进行提纯的步骤中，直接将所述第二反应物与水混合洗涤，然后经分层、浓缩、结晶得到维生素D3结晶。
在其中一个实施例中，所述酯化反应和所述水解反应均在保护气体氛围中进行。
本发明所述的制备方法，采用丙酮作为溶剂，碳酸钠和/或碳酸钾为缚酸剂，并严格控制维生素D3粗油和正丁酰氯的酯化反应温度为-20℃至20℃，一方面，由于维生素D3正丁酸酯结晶在丙酮中溶解度低，随着酯化反应的进行，反应液中会不断析出维生素D3正丁酸酯结晶，随着酯化产物的析出，降低了反应液中酯化产物的浓度，有利于促进维生素D3与正丁酰氯的酯化反应向形成酯化产物的方向移动，从而提高维生素D3结晶的收率；另一方面，当采用丙酮作为酯化反应溶剂时，在-20℃至20℃的温度条件下，维生素D3与维生素预D3的比例一般在10:1至30:1，有利于维生素D3与正丁酰氯进行酯化反应，但随着反应的进行，维生素D3浓度会降低，为了使维生素D3与维生素预D3的比例基本保持不变，维生素预D3会经热异构化转化为维生素D3，且采用中等极性的丙酮作为溶剂时，该温度条件能够促进维生素预D3向维生素D3转化，从而能够充分利用维生素D3粗油中的维生素预D3，提高维生素D3结晶的收率。
此外，采用碳酸钠和/或碳酸钾作为缚酸剂，一方面，由于碳酸钠和/或碳酸钾能够极微量的溶解在丙酮中，可以与酯化反应释放出的氯化氢反应，达到缚酸的目的，从而能够避免维生素D3和/或维生素D3的正丁酸酯发生变质副反应，有利于提高维生素D3结晶的品质，另一方面，酯化反应中释放出的氯化氢与碳酸钠或碳酸钾反应后形成水，会使丙酮的含水量升高，有利于提高碳酸钠和/或碳酸钾在丙酮中的溶解度，从而使缚酸效果更好，同时，碳酸钠或碳酸钾特有的吸水性又能够降低丙酮中的含水量，从而在两种效果的协同作用下使酯化反应更加稳定，不易受外部因素的影响。
因此，通过本发明所述的制备方法可以使维生素D3粗油中的维生素预D3得到有效利用，显著提高维生素D3结晶的收率，同时还能提高维生素D3结晶的品质。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更详细的描述。但是，应当理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式或实施例。相反地，提供这些实施方式或实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式或实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明提供一种维生素D3结晶的制备方法，包括如下步骤：
S1，将维生素D3粗油和正丁酰氯在丙酮、缚酸剂中于-20℃至20℃进行酯化反应，将反应得到的第一反应物进行提纯，得到维生素D3正丁酸酯结晶，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾；
S2，在甲醇与正己烷的混合溶剂中，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应，将反应得到的第二反应物进行提纯，得到维生素D3结晶。
步骤S1中，采用丙酮作为溶剂，碳酸钠和/或碳酸钾为缚酸剂，并严格控制维生素D3粗油和正丁酰氯的酯化反应温度为-20℃至20℃，一方面，由于维生素D3正丁酸酯结晶在丙酮中溶解度低，随着酯化反应的进行，反应液中会不断析出维生素D3正丁酸酯结晶，随着酯化产物的析出，降低了反应液中酯化产物的浓度，有利于促进维生素D3与正丁酰氯的酯化反应向形成酯化产物的方向移动，从而提高维生素D3结晶的收率；另一方面，当采用丙酮作为酯化反应溶剂时，在-20℃至20℃的温度条件下，维生素D3与维生素预D3的比例一般在10:1至30:1，有利于维生素D3与正丁酰氯进行酯化反应，但随着反应的进行，维生素D3浓度会降低，为了使维生素D3与维生素预D3的比例基本保持不变，维生素预D3会经热异构化转化为维生素D3，且采用中等极性的丙酮作为溶剂时，该温度条件能够促进维生素预D3向维生素D3转化，从而能够充分利用维生素D3粗油中的维生素预D3，提高维生素D3结晶的收率。
此外，采用碳酸钠和/或碳酸钾作为缚酸剂，一方面，由于碳酸钠和/或碳酸钾能够极微量的溶解在丙酮中，可以与酯化反应释放出的氯化氢反应，达到缚酸的目的，从而能够避免维生素D3和/或维生素D3的正丁酸酯发生变质副反应，有利于提高维生素D3结晶的品质，另一方面，酯化反应中释放出的氯化氢与碳酸钠或碳酸钾反应后形成水，会使丙酮的含水量升高，有利于提高碳酸钠和/或碳酸钾在丙酮中的溶解度，从而使缚酸效果更好，同时，碳酸钠或碳酸钾特有的吸水性又能够降低丙酮中的含水量，从而在两种效果的协同作用下使酯化反应更加稳定，不易受外部因素的影响。
作为优选，所述维生素D3粗油与所述正丁酰氯的摩尔比为1:1.1至1:1.5，进一步优选为1:1.4至1:1.5，可以保证正丁酰氯充分过量，能够将维生素D3粗油反应完全，有利于提高维生素D3结晶的收率。
进一步优选，所述正丁酰氯加入方式为分批加入，更优选为滴加。
作为优选，所述维生素D3粗油在丙酮中的浓度为0.125g/mL至0.33g/mL，进一步优选为0.2g/mL至0.25g/mL，更有利于提高维生素D3结晶的收率。
作为优选，所述维生素D3粗油与所述缚酸剂的质量比例为1:0.2至1:0.5，进一步优选为1:0.3至1:0.4，可以使酯化反应更佳，有利于进一步提高维生素D3结晶的品质。
在一实施方式中，酯化反应的温度更优选为-10℃至0℃。
在一实施方式中，将反应得到的第一反应物进行提纯的步骤包括：
S11，将所述第一反应物进行过滤，得到第一滤液和第一滤饼；
S12，将第一滤饼与丙酮混合并加热溶解，得到第一混合物；
S13，将所述第一混合物进行过滤得到第二滤液，并将所述第二滤液进行结晶，得到维生素D3正丁酸酯结晶。
步骤S11中，将所述第一反应物进行过滤，得到的第一滤饼包括维生素D3正丁酸酯、缚酸剂以及正丁酸钠/正丁酸钾，第一滤液包括维生素D3粗油中除维生素D3外的其他杂质的丙酮溶液。
作为优选，可以从第一滤液中回收丙酮，回收的丙酮能够用于酯化反应中，或者用于溶解第一滤饼，使丙酮能够被综合利用，而回收丙酮后剩余的残液进行废液处理。
进而，在步骤S12中，所述丙酮优选由所述第一滤液经回收得到的丙酮，有利于减少溶剂的品种，减少废液。
进一步优选，所述丙酮的质量为所述维生素D3粗油质量的1倍至3倍，加热溶解的温度为30℃至40℃，从而使酯化产物维生素D3正丁酸酯会溶解到丙酮中，而正丁酸钠/正丁酸钾以及缚酸剂等杂质则悬浮在丙酮中，有利于提高维生素D3正丁酸酯结晶的收率。
在一实施方式中，将第一滤饼与丙酮混合之前，优选将第一滤饼进行洗涤。
步骤S13中，将所述第二滤液进行结晶的温度优选为-20℃至10℃，更优选为-10℃至0℃。
在一实施方式中，优选将所述第二滤液与第一滤饼的洗涤液混合进行结晶。
步骤S2中，在甲醇与正己烷的混合溶剂中，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应，不仅可以提高反应速度，而且使第二反应物在提纯过程中不易产生乳化层，从而进一步提高提高维生素D3结晶的收率和品质。
作为优选，所述甲醇与所述正己烷的质量比为1:0.5至1:5，进一步优选为1:1.0至1:1.2，更有利于提高水解反应的速度以及后处理的洗涤质量。
作为优选，所述维生素D3粗油与所述混合溶剂的质量比为1:2至1:8，进一步优选为1:4至1:6。
作为优选，所述强碱包括但不限于氢氧化钾，优选为氢氧化钾。
作为优选，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应的步骤中，温度为20℃至40℃，时间为1h至2h，更有利于使维生素D3不易变质的同时，提高反应速率，进而提高收率和品质。
作为优选，将反应得到的第二反应物进行提纯的步骤中，直接将第二反应物与水混合洗涤，然后经分层、浓缩、结晶得到维生素D3结晶，相比于先回收第二反应物中的混合溶剂再洗涤的方式，直接将第二反应物与水混合洗涤虽然增加了废液量，但可以有效减少维生素D3的受热时间，进一步有效提高维生素D3结晶的收率和品质。
在一实施方式中，直接将第二反应物与水混合洗涤，分层时，将下层的甲醇和水的混合液分掉，将上层减压浓缩回收正己烷，加入浓缩液重量2倍至6倍的甲酸甲酯进行结晶，结晶完成后过滤，得到维生素D3结晶。
作为优选，所述酯化反应和所述水解反应均在保护气体氛围中进行，可以隔绝空气，其中，保护气体优选为氮气。
因此，通过本发明所述的制备方法可以使维生素D3粗油中的维生素预D3得到有效利用，显著提高维生素D3结晶的收率，同时还能提高维生素D3结晶的品质。
以下，将通过以下具体实施例对所述维生素D3结晶的制备方法做进一步的说明。
需要说明的是，收率＝[(m1/M)×(U1/4000)]/[(m2/M)×(U2/4000)]，其中，m1为制得维生素D3结晶的质量，m2为维生素D3粗油的质量，M为维生素D3的摩尔分子量(384.6)，U1为制得维生素D3结晶的效价，U2为维生素D3粗油的效价。
实施例1
向1000mL带有搅拌桨、充氮管、回流冷凝管、恒压滴加漏斗的四口烧瓶中投入150.0g(0.3124mol)的维生素D3粗油(包含维生素预D3的效价为3204万iu/g，利用液相归一法检测波长254nm得到维生素预D3的含量为5.7％)、500mL的丙酮、54.0g的碳酸钾，向恒压滴加漏斗中加入45.0g(98.6％，0.4162mol)的正丁酰氯，向四口烧瓶中通入氮气，控制氮气流量为0.5L/min，氮气从回流冷凝管排出后通过碱液吸收。四口烧瓶外壁用低温冷却槽乙二醇水溶液进行冷却，设定低温冷却槽温度为-8℃，开搅拌进行冷却。当四口烧瓶内温达到-5℃，开始缓慢匀速滴加正丁酰氯，滴加时间为1.0h，滴加过程中四口瓶内逐步析出淡黄色维生素D3正丁酸酯结晶。正丁酰氯滴加完毕，继续搅拌保温反应6h。期间不断取样检测(利用液相归一法检测波长254nm)反应液中维生素D3残留，当维生素D3残留小于1.0％时酯化反应完毕。
将反应得到的第一反应物过滤，将过滤得到的第一滤饼用150mL、5℃的冰丙酮打浆洗涤，第一滤液常压回收丙酮并综合利用。将洗涤后的第一滤饼转移到1000mL带充氮管、回流冷凝管的四口烧瓶中，加入350mL的丙酮，控制氮气流量为0.5L/min，四口烧瓶外壁用40℃热水加热溶解，溶解时间约0.5h。溶解完毕，趁热过滤，将过滤得到的第二滤饼用50mL的丙酮打浆洗涤，第二滤饼为未反应完全的缚酸剂，作废渣处理。洗涤完毕，将洗涤液和过滤得到的第二滤液转移到1000mL的三口烧瓶中，三口烧瓶外壁用低温冷却槽乙二醇水溶液进行冷却，设定低温冷却槽温度为-10℃，开搅拌进行冷却结晶。结晶时间为6h，结晶完毕，过滤晾干得到维生素D3正丁酸酯结晶，滤液回收丙酮并综合利用。
向1000mL带有搅拌桨、充氮管、回流冷凝管的四口烧瓶中投入晾干得到的维生素D3正丁酸酯结晶，甲醇：130g，正己烷：220g，氢氧化钾：25.8g(91.5％，0.4216mol)，向四口烧瓶中通入氮气，控制氮气流量为0.5L/min。将四口烧瓶放入水浴锅中，设定水浴锅水温为40℃。开搅拌，开始水解反应，水解反应时间约1.0h。
水解反应完毕，向反应瓶内加入蒸馏水200g，搅拌5min后转移到分液漏斗中。静置10min后分去下层的甲醇和水的混合液，再加入蒸馏水200g，洗涤上层的分液。将洗涤好的上层分液转移到500mL三口烧瓶中减压回收正己烷，控制回收真空度-0.085MPa，控制回收温度40℃，减压回收完毕，向四口烧瓶中加入300g的甲酸甲酯，四口烧瓶外壁用低温冷却槽乙二醇水溶液进行冷却，设定低温冷却槽温度为-10℃，开搅拌进行冷却结晶，结晶时间约8h。结晶完毕，过滤，真空干燥，得到102.3g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3995万iu/g，收率为85.0％。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于，酯化反应中设定低温冷却槽温度为-20℃，开搅拌进行冷却。当四口烧瓶内温达到-15℃，开始缓慢匀速滴加正丁酰氯，滴加时间为1.0h，保温时间为20h。最终制得105.8g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3993万iu/g，收率为87.9％。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于，酯化反应中设定低温冷却槽温度为20℃，开搅拌进行冷却。当四口烧瓶内温达到15℃，开始缓慢匀速滴加正丁酰氯，滴加时间为1.0h，保温时间为3h。最终制得96.4g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3997万iu/g，收率为80.2％。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于，向恒压滴加漏斗中加入37.5g(98.6％，0.3469mol)的正丁酰氯，滴加时间为1.0h，保温时间为10h。最终制得101.6g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3994万iu/g，收率为84.4％。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于，向恒压滴加漏斗中加入51.0g(98.6％，0.4717mol)的正丁酰氯，滴加时间为1.0h，保温时间为4.5h。最终制得103.9g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3995万iu/g，收率为86.4％。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于，向恒压滴加漏斗中加入51.0g(98.6％，0.4717mol)的正丁酰氯，酯化反应中设定低温冷却槽温度为-20℃，开搅拌进行冷却。当四口烧瓶内温达到-15℃，开始缓慢匀速滴加正丁酰氯，滴加时间为1.0h，保温时间为12h。最终制得107.5g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3993万iu/g，收率为89.3％。
实施例7
实施例7与实施例1的区别在于，水解反应完毕，减压回收混合溶剂，控制回收真空度-0.085MPa，控制回收温度40℃。回收完毕，向反应瓶内加入300mL的正己烷和200g的蒸馏水，搅拌5min后转移到分液漏斗中。静置10min后分去下层的甲醇，再加入蒸馏水200g，洗涤分水。将洗涤好的上层分液转移到1000mL三口烧瓶中减压回收正己烷，控制回收真空度-0.085MPa，控制回收温度40℃，减压回收完毕，向三口烧瓶中加入300g的甲酸甲酯，三口烧瓶外壁用低温冷却槽乙二醇水溶液进行冷却，设定低温冷却槽温度为-10℃，开搅拌进行冷却结晶，结晶时间约8h。结晶完毕，过滤，真空干燥。
最终制得97.3g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3995万iu/g，收率为80.9％。
实施例8
实施例8与实施例1的区别在于，加入150.0g(0.2741mol)的维生素D3粗油(包含维生素预D3的效价为2811万iu/g，利用液相归一法检测波长254nm得到维生素预D3的含量为5.3％)、500mL的丙酮、54g的碳酸钠；设定低温冷却槽温度为-10℃，开搅拌进行冷却。当四口烧瓶内温达到-5℃，开始缓慢匀速滴加正丁酰氯，滴加时间为1.0h。
水解加入甲醇200g，正己烷150g，氢氧化钾20.2g(91.5％，0.3301mol)，设定水浴锅水温为20℃，水解反应时间约2h。
最终制得87.4g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3996万iu/g，收率为82.8％。
实施例9
实施例9与实施例1的区别在于，酯化反应在空气中进行，加入150.0g(0.2741mol)的维生素D3粗油(包含维生素预D3的效价为2811万iu/g，利用液相归一法检测波长254nm得到维生素预D3的含量为5.3％)、500mL的丙酮、27.0g的碳酸钾、27.0g的碳酸钠；设定低温冷却槽温度为10℃，开搅拌进行冷却。当四口烧瓶内温达到5℃，开始缓慢匀速滴加正丁酰氯，滴加时间为1.0h。
第一滤饼和第二滤饼均采用甲醇洗涤。四口烧瓶外壁用35℃热水加热溶解，溶解时间约1h；设定低温冷却槽温度为5℃，开搅拌进行冷却结晶。结晶时间为12h，结晶完毕，过滤晾干得到维生素D3正丁酸酯结晶。
水解反应在空气中进行，加入甲醇200g，正己烷150g，氢氧化钾20.2g(91.5％，0.3301mol)，设定水浴锅水温为30℃，水解反应时间约1.5h。
最终制得84.9g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3998万iu/g，收率为80.5％。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，酯化反应中设定低温冷却槽温度为-30℃，开搅拌进行冷却。当四口烧瓶内温达到-25℃，开始缓慢匀速滴加正丁酰氯，滴加时间为1.0h，保温时间为24h。最终反应液中维生素D3残留16.3％且不再降低，反应失败。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于，酯化反应中加入500mL的正己烷作为溶剂进行反应。酯化反应完毕，将酯化反应液转移到分液漏斗中，加入100mL的去离子水洗涤、静置、分层、弃水，并重复洗涤两次，共洗涤三次。洗涤完毕，将正己烷溶液转移到1000mL带充氮管、回收冷凝管的四口烧瓶中，控制内温不超过40℃减压回收正己烷。正己烷回收完毕，向四口烧瓶中加入400mL的丙酮，控制氮气流量为0.5L/min，四口烧瓶外壁用40℃热水加热溶解，溶解时间约0.5h。溶解完毕，四口烧瓶外壁用低温冷却槽乙二醇水溶液进行冷却，设定低温冷却槽温度为-10℃，开搅拌进行冷却结晶，结晶时间为6h，结晶完毕，过滤，得到的维生素D3正丁酸酯结晶。滤液回收丙酮并综合利用，滤饼晾干后进行水解反应。
最终制得88.6g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3997万iu/g，收率为73.7％。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于，酯化反应中加入59.5g(0.4164mol)的苯甲酰氯。
最终制得97.3g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3759万iu/g，收率为76.1％。
对比例4
对比例4与实施例1的区别在于，水解反应中加入350g的正己烷代替130g的甲醇和220g的正己烷。
由于正己烷无法溶解氢氧化钾，导致水解反应无法进行下去，实验失败。
对比例5
对比例5与实施例1的区别在于，酯化反应中加入54.0g的碳酸氢钾代替54.0g的碳酸钾。
最终制得93.2g的维生素D3结晶，且维生素D3结晶的效价为3999万iu/g，收率为77.6％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将维生素D3粗油和正丁酰氯在丙酮、缚酸剂中于-20℃至20℃进行酯化反应，将反应得到的第一反应物进行提纯，得到维生素D3正丁酸酯结晶，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾；
在甲醇与正己烷的混合溶剂中，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应，将反应得到的第二反应物进行提纯，得到维生素D3结晶。
2.根据权利要求1所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，所述维生素D3粗油与所述正丁酰氯的摩尔比为1:1.1至1:1.5；
及/或，所述维生素D3粗油与所述缚酸剂的质量比例为1:0.2至1:0.5；
及/或，所述维生素D3粗油在丙酮中的浓度为0.125g/mL至0.33g/mL。
3.根据权利要求1或2所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，将反应得到的第一反应物进行提纯的步骤包括：
将所述第一反应物进行过滤，得到第一滤液和第一滤饼；
将第一滤饼与丙酮混合并加热溶解，得到第一混合物；
将所述第一混合物进行过滤得到第二滤液，并将所述第二滤液进行结晶，得到维生素D3正丁酸酯结晶。
4.根据权利要求3所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，将第一滤饼与丙酮混合并加热溶解的步骤中，所述丙酮由所述第一滤液经回收得到。
5.根据权利要求3所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，将第一滤饼与丙酮混合并加热溶解的步骤中，温度为30℃至40℃；
及/或，将所述第二滤液进行结晶的步骤中，温度为-20℃至10℃。
6.根据权利要求1所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，所述甲醇与所述正己烷的质量比为1:0.5至1:5。
7.根据权利要求1所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，所述维生素D3粗油与所述混合溶剂的质量比为1:2至1:8。
8.根据权利要求1所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，将维生素D3正丁酸酯结晶和强碱进行水解反应的步骤中，温度为20℃至40℃，时间为1h至2h。
9.根据权利要求1所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，将反应得到的第二反应物进行提纯的步骤中，直接将所述第二反应物与水混合洗涤，然后经分层、浓缩、结晶得到维生素D3结晶。
10.根据权利要求1所述的维生素D3结晶的制备方法，其特征在于，所述酯化反应和所述水解反应均在保护气体氛围中进行。
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